一种多取代含硒环戊(己)烯骨架衍生物及其合成方法
阅读说明：本技术 一种多取代含硒环戊(己)烯骨架衍生物及其合成方法 (Polysubstituted selenium-containing cyclopentene (hexene) skeleton derivative and synthetic method thereof ) 是由 纪顺俊 蔡忠建 王典亮 于 2021-07-06 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种多取代含硒环戊(己)烯骨架衍生物及其合成方法,以芳基乙炔类化合物、不饱和硒醚试剂作为反应原料,在自由基引发剂的作用下,一锅法制备了多取代含硒环戊(己)烯骨架衍生物。本发明合成过程简单高效、无需金属催化剂、反应条件温和,具有良好的官能团耐受性和底物普适性。此外,不同取代基团的环戊(己)烯化合物广泛存在于药物活性分子中,且含硒化合物在抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等方面也具有良好的生物活性,因此利用本发明的合成方法通过简便、高效和可持续的策略来构建C-Se键以实现由简单底物出发获得复杂的含硒环戊(己)烯骨架衍生物,具有广泛的应用前景。(The invention relates to a polysubstituted selenium-containing cyclopentyl (hexyl) ene framework derivative and a synthesis method thereof. The method has the advantages of simple and efficient synthetic process, no need of metal catalysts, mild reaction conditions, and good functional group tolerance and substrate universality. In addition, the cyclopentyl (hexylene) compounds with different substituent groups are widely present in active molecules of the medicine, and the selenium-containing compound also has good biological activity in the aspects of tumor resistance, oxidation resistance, inflammation resistance, bacteria resistance, virus resistance and the like, so that the C-Se bond is constructed by utilizing the synthetic method of the invention through a simple, efficient and sustainable strategy to obtain the complex selenium-containing cyclopentyl (hexylene) skeleton derivative from a simple substrate, and the synthetic method has wide application prospect.)
技术领域
本发明涉及有机合成
技术领域
，尤其涉及一种多取代含硒环戊(己)烯骨 架衍生物及其合成方法。背景技术
环戊(己)烯是非常重要的有机分子骨架，其中，含有不同取代基团的环 戊(己)烯化合物广泛存在于天然产物和药物活性分子当中。例如，研究表明 1,2-二芳基环戊烯化合物SC-57666和SC-58231是一类出色的高选择性环氧合 酶-2(COX-2)抑制剂；环戊烯醇Abacavir是一种已经商品化的抗爱滋病辅助药 物；镇痛麻醉药物Morphin以及维生素A都含有环己烯骨架。
此外，含硒化合物由于其潜在的生物、医药和材料特性而受到越来越多的 关注，部分含硒化合物被证明在抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等方面 具有良好的生物活性。例如，硒代半胱氨酸目前被认为是第21种标准氨基酸， 是生物体内不可或缺的元素；Ebselen作为一种新型的抗炎药，临床可用来治疗 类风湿性关节炎、骨关节炎等疾病；Ethaselen则表现出明显的抗肿瘤活性。
由此可见，开发一种高效便捷的多取代含硒环戊(己)烯骨架衍生物的合 成方法具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种多取代含硒环戊(己)烯骨架衍生物及其合成方法，在 自由基引发剂的作用下一步合成多取代含硒环戊(己)烯骨架衍生物，反应条 件温和，操作简单安全，原子经济性高，且含硒环戊(己)烯骨架衍生物在化 学/制药行业具有潜在的应用价值。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下所述的技术方案：
本发明第一方面提供了一种多取代含硒环戊(己)烯骨架衍生物，具有如 下结构通式：
其中，X选自苯基、萘基或杂芳基；
R1选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基或 硝基；
Y为式1～式6中的一种：
R2选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或氰基；
R3选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或氰基；
R4选自苯基、取代苯基或C1-C2烷基。
本发明第二方面提供了第一方面所述的一种多取代含硒环戊(己)烯骨架 衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)在保护气氛下，将芳基乙炔类化合物、不饱和硒醚试剂以及自由基引发 剂加至有机溶剂中，搅拌反应；
(2)反应结束后，将反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离得到所述多取代 含硒环戊(己)烯骨架衍生物；
具有以下反应通式：
其中，R5选自丙烯基、丁烯基、2-环己烯基、2-环戊烯基、1-甲基-1-环己 烯基或1-甲基-1-环戊烯基。
进一步地，所述保护气氛为氩气、氧气或空气。
进一步地，所述芳基乙炔类化合物优选为苯乙炔(1)、2-氟苯乙炔(2)、，3- 氟苯乙炔(3)、4-氟苯乙炔(4)、3-氯苯乙炔(5)、4-氯苯乙炔(6)、3-溴苯乙炔(7)、 4-溴苯乙炔(8)、4-甲基苯乙炔(9)、4-甲氧基苯乙炔(10)、3-氨基苯乙炔(11)、4- 硝基苯乙炔(12)、4-腈基苯乙炔(13)、4-三氟甲基苯乙炔(14)、3-吡啶乙炔(15)、 2-吡啶乙炔(16)、3-噻吩乙炔(17)、2-噻吩乙炔(18)或萘乙炔(19)中的一种，以上 各编号对应的具体结构式如下：
进一步地，所述不饱和硒醚试剂优选为2-烯丙基-2-(苯硒基)丙二酸二甲酯(20)、2-烯丙基-2-(苯硒基)丙二酸二乙酯(21)、2-甲基-2-(苯硒基)戊-4-烯酸乙酯 (22)、2-烯丙基-2-(苯硒基)丙二腈(23)、2-氰基-2-(苯硒基)戊-4-烯酸乙酯(24)、2- 烯丙基-2-(甲硒基)丙二酸二甲酯(25)、2-烯丙基-2-(乙硒基)丙二酸二甲酯(26)、 2-烯丙基-2-(4-甲氧基苯硒基)丙二酸二甲酯(27)、2-烯丙基-2-(2-甲氧基苯硒基) 丙二酸二甲酯(28)、2-烯丙基-2-(4-甲酸甲酯基苯硒基)丙二酸二甲酯(29)、2-烯 丁基-2-(苯硒基)丙二酸二甲酯(30)、2-(环己-2-烯-1-基)-2-(苯基硒基)丙二酸二甲 酯(31)、2-(环戊基-2-烯-1-基)-2-(苯基硒基)丙二酸二甲酯(32)、2-(环己-1-烯-1- 基甲基)-2-(苯基硒基)丙二酸二甲酯(33)或2-(环戊基-1-烯-1-基甲基)-2-(苯基硒 基)丙二酸二甲酯(34)中的一种，以上各编号对应的具体结构式如下：
进一步地，所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异 丁酸二甲酯、N-碘代-丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰、叔丁基 过氧化氢中的一种。
进一步地，所述自由基引发剂优选偶氮二异丁腈。
进一步地，步骤(1)中，所述芳基乙炔类化合物与不饱和硒醚试剂的摩尔比 为1:3～3:1。
进一步地，步骤(1)中，所述芳基乙炔类化合物与自由基引发剂的摩尔比为 1:0.1～2。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二甲基亚砜、N,N-二甲 基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种。
进一步地，步骤(1)中，所述反应的温度为20～150℃。
进一步地，步骤(1)中，所述反应的时间为2～12h。
进一步地，所述柱层析分离条件为：固定相为200-300目硅胶粉，流动相 为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序乙酸乙酯与石油醚的体积比 为1:20。
进一步地，所述反应产物的结构式为下述编号(35)～(67)中的一种：
以苯乙炔、2-烯丙基-2-(苯硒基)丙二酸二甲酯在偶氮二异丁腈(AIBN)作用下 反应生成3-苯基-4-((苯硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二甲酯为例，对本 发明反应原理进行阐述，主要包含以下过程：
(1)在保护气氛的加热条件下，AIBN脱氮气产生的异丁腈自由基，进攻 2-烯丙基-2-(苯硒基)丙二酸二甲酯产生自由基I和中间体II；
(2)过程(1)中得到的自由基I进攻苯乙炔得到自由基中间体III；
(3)自由基中间体III发生分子内加成环化并得到自由基中间体IV；
(4)自由基中间体IV通过与中间体II的自由基交换得到了最终产物3- 苯基-4-((苯硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二甲酯，同时异丁腈自由基再 生，完成循环。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
1.本发明通过C-Se键断裂/炔烃插入，将炔烃的自由基环化应用于硒官能 化产物的合成，突破了传统反应类型的局限。
2.本发明以芳基乙炔类化合物、不饱和硒醚试剂作为反应原料，在自由基 引发剂的作用下，一锅法制备了多取代含硒环戊烯骨架衍生物，制备方法简单、 易操作，且无需金属催化剂参与，反应条件温和，原子经济性高。
3.本发明的一种多取代含硒环戊(己)烯骨架分子的合成方法，其反应底 物中心碳原子连接的四个基团可以模块化的替换，且不影响反应的发生，充分 证明该合成方法具有良好的官能团耐受性和底物普适性。
4.本发明提供的一种多取代含硒环戊(己)烯骨架衍生物在化学/制药行业 具有潜在应用价值。
附图说明
图1为苯乙炔与2-烯丙基-2-(苯硒基)丙二酸二甲酯在偶氮二异丁腈(AIBN) 作用下制备3-苯基-4-((苯硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二甲酯的反应流 程图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人 员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术 领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术 语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的 术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材 料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：3-苯基-4-((苯硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二甲酯(35) 的合成
在惰性气体保护下，将0.0204g苯乙炔、0.1308g 2-烯丙基-2-苯硒基丙二 酸二甲酯以及0.0097g偶氮二异丁腈溶解于2.0mL的乙酸乙酯中，在80℃条 件下搅拌10小时。反应结束后，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱层 析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)， 流动相变化程序中A与B的体积比为1:20)，得到0.0682g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ 7.51-7.48(m,2H),7.28-7.23(m,8H),6.11(d,J＝4.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(s, 3H),3.57-3.51(m,1H),3.24-3.20(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.74-2.69(m,1H), 2.65-2.60(m,1H)ppm；根据表征数据可知，制得的反应产物为3-苯基-4-((苯 硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二甲酯纯品(纯度＞95％)；对产品产率进 行计算，结果为79％。
实施例2：3-(2-氟苯基)-4-((苯硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二 甲酯(36)的合成
在惰性气体保护下，将0.0240g 2-氟苯乙炔、0.1308g 2-烯丙基-2-苯硒基丙 二酸二甲酯以及0.0097g偶氮二异丁腈溶解于2.0mL的乙酸乙酯中，在80℃ 条件下搅拌10小时。反应结束后，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱 层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)， 流动相变化程序中A与B的体积比为1:20)，得到0.0800g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ 7.48-7.45(m,2H),7.27-7.22(m,4H),7.17-7.13(m,1H),7.07-7.01(m,2H),6.22(s, 1H),3.78(s,3H),3.73(s,3H),3.68-3.62(m,1H),3.18-3.14(m,1H),2.92-2.86(m, 1H),2.74-2.68(m,1H),2.55-2.50(m,1H)ppm；根据表征数据可知，制得的反应 产物为，3-(2-氟苯基)-4-((苯硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二甲酯纯 品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为89％。
实施例3：3-(3-溴苯基)-4-((苯硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二 甲酯(41)的合成
在惰性气体保护下，将0.0361g 3-溴苯乙炔、0.1308g 2-烯丙基-2-苯硒基丙 二酸二甲酯以及0.0097g偶氮二异丁腈溶解于2.0mL的乙酸乙酯中，在80℃ 条件下搅拌10小时。反应结束后，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱 层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)， 流动相变化程序中A与B的体积比为1:20)，得到0.0590g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ 7.51-7.48(m,2H),7.40-7.37(m,2H),7.29-7.26(m,3H),7.15-7.13(m,2H),6.13, (m,1H),3.78(s,3H),3.73(s,3H),3.50-3.43(m,1H),3.19-3.15(m,1H),2.90-2.84 (m,1H),2.72-2.69(m,1H),2.67-2.61(m,1H)ppm；根据表征数据可知，制得的 反应产物为3-(3-溴苯基)-4-((苯硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二甲酯 纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为58％。
实施例4：3-(3-氨基苯基)-4-((苯硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸 二甲酯(45)的合成
在惰性气体保护下，将0.0234g 3-氨基苯乙炔、0.1308g 2-烯丙基-2-苯硒基 丙二酸二甲酯以及0.0097g偶氮二异丁腈溶解于2.0mL乙酸乙酯中，在80℃ 条件下搅拌10小时。反应结束后，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱 层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)， 流动相变化程序中A与B的体积比为1:20)，得到0.0544g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ 7.53-7.51(m,2H),7.27-7.25(m,3H),7.08-7.04(m,1H),6.67-6.64(m,1H), 6.59-6.57(m,1H),6.48-6.47(m,1H),6.06(s,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H), 3.51-3.44(m,1H),3.24-3.21(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.72-2.67(m,1H), 2.61-2.57(m,1H)ppm；根据表征数据可知，制得的反应产物为3-(3-氨基苯基) -4-((苯硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二甲酯纯品(纯度＞95％)；对产 品产率进行计算，结果为62％。
实施例5：3-甲基-4-((苯硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二甲酯(58) 的合成
在惰性气体保护下，将0.0204g苯乙炔、0.1060g 2-烯丙基-2-(甲硒基)丙二 酸二甲酯以及0.0097g偶氮二异丁腈溶解于2.0mL的乙酸乙酯中，在80℃条 件下搅拌10小时。反应结束后，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱层 析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)， 流动相变化程序中A与B的体积比为1:20)，得到0.0545g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ 7.41-7.39(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.31-7.27(m,1H),6.12(s,1H),3.78(s,3H), 3.73(s,3H),3.64-3.59(m,1H),2.94-2.85(m,2H),2.59-2.54(m,1H),2.47-2.42(m, 1H),1.97(s,3H)ppm；根据表征数据可知，制得的反应产物为3-甲基-4-((苯 硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二甲酯纯品(纯度＞95％)；对产品产率进 行计算，结果为69％。
实施例6：3-苯基-4-((2-甲氧苯基硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二 乙酯(61)的合成
在惰性气体保护下，将0.0204g苯乙炔、0.1429g 2-烯丙基-2-(2-甲氧基苯 硒基)丙二酸二甲酯以及0.0097g偶氮二异丁腈溶解于2.0mL的乙酸乙酯中， 在80℃条件下搅拌10小时。反应结束后，反应液依次经过真空浓缩和柱层析 分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A) 和石油醚(B)，流动相变化程序中A与B的体积比为1:20)，得到0.0585g反 应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ 7.42-7.21(m,7H),6.88-6.82(m,2H),6.12(s,1H),4.27-4.13(m,4H),3.84(s,3H), 3.56-3.50(m,1H),3.35-3.22(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.72-2.61(m,2H), 1.29-1.22(m,6H)ppm；根据表征数据可知，制得的反应产物为3-苯基-4-((2- 甲氧苯基硒基)甲基)环戊-2-烯-1,1-二甲酸二乙酯纯品(纯度＞95％)；对产 品产率进行计算，结果为60％。
实施例7：3-苯基-4-((苯硒基)甲基)环己-2-烯-1,1-二甲酸二甲酯(63) 的合成
在惰性气体保护下，将0.0204g苯乙炔、0.1365g 2-烯丁基-2-(苯硒基)丙二 酸二甲酯以及0.0097g偶氮二异丁腈溶解于2.0mL的乙酸乙酯中，在80℃条 件下搅拌10小时。反应结束后，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱层 析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)， 流动相变化程序中A与B的体积比为1:20)，得到0.0584g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ 7.38-7.36(m,2H),7.27-7.25(m,3H),7.22-7.21(m,3H),7.17-7.15(m,2H),6.11(s, 1H),3.78(s,3H),3.69(s,3H),2.96-2.92(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.64-2.59(m, 1H),2.32-2.27(m,1H),2.16-2.10(m,1H),2.05-1.97(m,2H)ppm；根据表征数据 可知，制得的反应产物为3-苯基-4-((苯硒基)甲基)环己-2-烯-1,1-二甲酸二 甲酯纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为66％。
由上述实施例可知，本发明在自由基引发剂的作用下，利用不饱和硒醚与 末端炔烃的自由基串联环化构建了一系列多取代的含硒环戊烯/环己烯化合物。 该合成方法操作简单、反应条件温和，且具有良好的底物普适性、优异的化学 选择性以及良好的原子经济性。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的 保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或 变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种维生素A异构化的方法