阅读说明：本技术 一种盐酸氯丙嗪的制备方法 (Preparation method of chlorpromazine hydrochloride ) 是由 殷晓伟 王姝 汤金春 于 2021-05-31 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种盐酸氯丙嗪的制备方法,属于药物制备技术领域。本发明以2-氯吩噻嗪与N,N-二甲基-3-氯丙胺为原料,采用N-甲基吡咯烷酮有机溶剂,在4-二甲氨基吡啶催化剂的作用下进行反应,生成氯丙嗪,所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐,即得盐酸氯丙嗪。本发明无需使用甲苯有毒试剂,采用N-甲基吡咯烷酮有机溶剂,不仅更环保,而且更有利于氯丙嗪的回收,提高氯丙嗪的收率和纯度。且无需加入大量的氢氧化钠,通过对4-二甲氨基吡啶的选择,可以取代原工艺中的氢氧化钠和四丁基溴化铵,显著提高盐酸氯丙嗪的收率和纯度。控制盐酸成盐反应的条件,更有利盐酸氯丙嗪结晶提纯,可得到较高纯的盐酸氯丙嗪。(The invention relates to a preparation method of chlorpromazine hydrochloride, belonging to the technical field of medicine preparation. The method comprises the steps of taking 2-chlorophenothiazine and N, N-dimethyl-3-chloropropylamine as raw materials, reacting the raw materials by adopting an N-methylpyrrolidone organic solvent under the action of a 4-dimethylaminopyridine catalyst to generate chlorpromazine, and salifying the obtained chlorpromazine and hydrogen chloride gas to obtain chlorpromazine hydrochloride. According to the invention, a toluene toxic reagent is not required, and an N-methyl pyrrolidone organic solvent is adopted, so that the method is more environment-friendly, is more beneficial to the recovery of chlorpromazine, and improves the yield and purity of chlorpromazine. And a large amount of sodium hydroxide is not required to be added, and sodium hydroxide and tetrabutylammonium bromide in the original process can be replaced by selecting 4-dimethylaminopyridine, so that the yield and the purity of chlorpromazine hydrochloride are obviously improved. The method controls the conditions of the salification reaction of the hydrochloric acid, is more favorable for the crystallization and purification of the chlorpromazine hydrochloride, and can obtain the chlorpromazine hydrochloride with higher purity.)

一种盐酸氯丙嗪的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸氯丙嗪的制备方法，属于药物制备

技术领域

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背景技术

盐酸氯丙嗪是吩噻类药物中的代表性药物。对中枢神经系统，小剂量有安定作用，大剂量连续使用有抗精神病作用，本品抑制丘脑下体温调节中枢，使体温随环境温度升降，配合其他药物，使体温降至正常体温之下，代谢降低，称人工冬眠。主要用于抗精神病、加强催眠剂、麻醉剂、镇痛剂及抗惊厥剂的作用。

目前盐酸氯丙嗪常用的制备方法是以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠为缩合剂反应生成氯丙嗪，所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪，但该制备方法所得盐酸氯丙嗪的得率不是很高，缩合反应的摩尔收率约为70％，且质量差异大。其中，在CN201210068205.4一种盐酸氯丙嗪的合成工艺中，以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠、四丁基溴化铵为缩合剂反应生成氯丙嗪；所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪，其提供了一种产率较高的盐酸氯丙嗪的制备方法，通过选用氢氧化钠和四丁基溴化铵为缩合剂，严格控制原料配比和成盐反应的指示剂终点，氯丙嗪的摩尔收率能达到90％以上，该反应过程复杂，且对试剂研究严格，且其中还使用甲苯有毒试剂，以及大量碱催化剂，在工业化使用中，不仅生产效率低，不符合绿色环保的理念，而且存在较多不可控因素，影响盐酸氯丙嗪的收率和纯度，且该现有技术中未涉及目标产物盐酸氯丙嗪的收率和纯度。

因此，如何进一步研究，得到一种新的盐酸氯丙嗪制备方法，不仅能显著提高生产效率，更有利绿色安全生产，而且还能进一步提高盐酸氯丙嗪的收率和纯度，是本发明所要解决的技术问题。

发明内容

为了解决背景技术中的问题，本发明提供了一种盐酸氯丙嗪的制备方法，不仅显著提高生产效率，更有利绿色安全生产，而且还能进一步提高盐酸氯丙嗪的收率和纯度。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

(1)在干燥洁净的反应锅中投入2⁸氯吩噻嗪和N-甲基吡咯烷酮，搅拌加热回流，去除2⁸氯吩噻嗪中的水；保持回流2～4小时；

2⁸氯吩噻嗪和N-甲基吡咯烷酮的质量比1:1.5～2.0；

(2)在回流下加入4-二甲氨基吡啶，滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后继续回流；保持回流1～3小时；2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、4-二甲氨基吡啶的质量比是1∶0.6～1.0：0.3～0.5。

(3)反应结束后冷却至50℃以下，缓慢加入反应液体积30～50％的水，静置1小时；分去水层后，油层用50～60℃热水洗涤，搅拌15～30分钟，静置30分钟以上，再分去水层；

(4)油层搅拌加盐酸酸化，酸化至PH值2～3为终点，静置，分层；将下层酸性水加N-甲基吡咯烷酮搅拌，控制温度在55℃以下，加液碱碱化至PH 10～11，静置分层，N-甲基吡咯烷酮抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；将处理后的N-甲基吡咯烷酮抽提液减压蒸馏，回收N-甲基吡咯烷酮，残留物即为氯丙嗪原料；

(5)将氯丙嗪进行成盐反应，即可得到盐酸氯丙嗪。

成盐反应的步骤包括：

a、氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，温度控制在40～55℃，加入盐酸至混合液pH为1.5～3.5，搅拌使反应2～3h；氯丙嗪与异丙醇的质量比是1∶3～4。

b、将料液抽入脱色锅，加活性炭回流脱色1～1.5小时，压滤，精滤后进入结晶锅；

c、滤液先用水冷却至40℃以下，再用冷冻冷却至0℃以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度80-100℃，相对真空度≤-0.07MPa，烘干时间6～8小时得盐酸氯丙嗪。

反应流程式为：

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)与现有的盐酸氯丙嗪工艺相比，本发明中无需使用甲苯有毒试剂，而采用N-甲基吡咯烷酮有机溶剂，不仅更环保，而且更有利于氯丙嗪的回收，提高氯丙嗪的收率和纯度。

(2)本发明中无需加入大量的氢氧化钠，通过对4-二甲氨基吡啶的选择，可以取代原工艺中的氢氧化钠和四丁基溴化铵，显著提高盐酸氯丙嗪的收率，以及提高生产效率。

(3)控制盐酸成盐反应的条件，更有利盐酸氯丙嗪结晶提纯，可得到较高纯的盐酸氯丙嗪。

具体实施方式

现在结合具体实施对本发明做进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

(1)按质量比1:1.5，在干燥洁净的反应锅中投入2⁸氯吩噻嗪和N-甲基吡咯烷酮，搅拌加热回流，去除2⁸氯吩噻嗪中的水，保持回流2小时；

(2)在回流下加入4-二甲氨基吡啶，滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后继续回流；保持回流2小时；2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、4-二甲氨基吡啶的质量比是1∶1.0：0.4。

(3)反应结束后冷却至50℃以下，缓慢加入反应液体积30％水，静置1小时，分去水层后，油层用55℃热水洗涤，搅拌15分钟，静置30分钟以上，再分去水层；

(4)油层搅拌加盐酸酸化，酸化至PH值2为终点，静置分层；将下层酸性水加N-甲基吡咯烷酮搅拌，控制温度在55℃以下，加液碱碱化至PH 10，静置分层，N-甲基吡咯烷酮抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；将处理后的N-甲基吡咯烷酮抽提液减压蒸馏，回收N-甲基吡咯烷酮，残留物即为氯丙嗪原料；

(5)将氯丙嗪进行成盐反应：

a、按质量比是1∶3将氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，温度控制在55℃，加入盐酸至混合液pH为1.5，搅拌使反应2h；

b、将料液抽入脱色锅，加总质量2％活性炭回流脱色1.5小时，压滤，精滤后进入结晶锅；

c、滤液先用水冷却至40℃以下，保持10min，再用冷冻冷却至0℃以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度100℃，相对真空度≤-0.07MPa，烘干时间8小时得盐酸氯丙嗪。

氯丙嗪的收率为99.2％，盐酸氯丙嗪的收率为98.7％，纯度为99.5％。

实施例2

(1)按质量比1:2.0，在干燥洁净的反应锅中投入28氯吩噻嗪和N-甲基吡咯烷酮，搅拌加热回流，去除28氯吩噻嗪中的水；保持回流3小时；

(2)在回流下加入4-二甲氨基吡啶，滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后继续回流；保持回流2小时；2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、4-二甲氨基吡啶的质量比是1∶0.8：0.5。

(3)反应结束后冷却至50℃以下，缓慢加入反应液体积50％水，静置1小时，分去水层后，油层用55℃热水洗涤，搅拌15分钟，静置30分钟以上，再分去水层；

(4)油层搅拌加盐酸酸化，酸化至PH值2为终点，静置分层；将下层酸性水加N-甲基吡咯烷酮搅拌，控制温度在55℃以下，加液碱碱化至PH 10，静置分层，N-甲基吡咯烷酮抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；将处理后的N-甲基吡咯烷酮抽提液减压蒸馏，回收N-甲基吡咯烷酮，残留物即为氯丙嗪原料；

(5)将氯丙嗪进行成盐反应，即可得到盐酸氯丙嗪。

成盐反应的步骤包括：

a、按质量比1∶4将氯丙嗪溶解于异丙醇中，加入盐酸温度控制在50℃，至混合液pH为2.0，搅拌使反应3h；

b、将料液抽入脱色锅，加总质量2％活性炭回流脱色1.5小时，压滤，精滤后进入结晶锅；

c、滤液先用水冷却至30℃以下，保持20min，再用冷冻至0℃以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度80℃，相对真空度≤-0.07MPa，烘干时间8小时得盐酸氯丙嗪。

氯丙嗪的收率为98.9％，盐酸氯丙嗪的收率为98.3％，纯度为99.6％。

对比例1

对比例1与实施例1相比，区别在于：将N-甲基吡咯烷酮替换成甲苯，其它操作不变，先得到氯丙嗪，再成盐反应得盐酸氯丙嗪(成盐反应同实施例1)。

氯丙嗪的收率为92.3％，盐酸氯丙嗪的收率为93.7％，纯度为95.5％。

对比例2

对比例2与实施例1相比，区别在于：将4-二甲氨基吡啶替换成氢氧化钠和四丁基溴化铵(质量比为1.2∶0.01)，其它操作不变，先得到氯丙嗪，再成盐反应得盐酸氯丙嗪(成盐反应同实施例1)。

氯丙嗪的收率为97.3％，盐酸氯丙嗪的收率为95.7％，纯度为97.2％。