一种异丁嗪特异性杂质及其分析方法和去除方法
阅读说明：本技术 一种异丁嗪特异性杂质及其分析方法和去除方法 (Isopromazine specific impurity and analysis method and removal method thereof ) 是由 时俊鹏 李�杰 张长辉 邹新渝 汪鼎承 张耀春 左小勇 周旭东 于 2020-12-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种异丁嗪特异性杂质及其分析方法和去除方法。所述分析方法通过高效液相色谱法与紫外检测器联用能够有效地检出特异性杂质Tt-2,此前的EP和USP方法并不能检出该杂质。所述去除方法,能够有效地去除特异性杂质Tt-2,也能除去其他一些工艺杂质,进一步提高产物纯度和性状,对于产物后续的研究和开发有着重大意义。(The invention discloses an isobutylazine specific impurity, and an analysis method and a removal method thereof. The analysis method can effectively detect specific impurity Tt-2 by combining high performance liquid chromatography with an ultraviolet detector, and the impurity can not be detected by the prior EP and USP methods. The removal method can effectively remove specific impurity Tt-2 and can also remove the specific impurity Tt-2And other process impurities further improve the purity and the properties of the product, and have great significance for subsequent research and development of the product.)
技术领域
本发明涉及但不限于化学医药领域，特别是涉及一种异丁嗪特异性杂质Tt-2即3-(10H-[3,10'-二吩噻嗪]-10-基)-N,N,2-三甲基丙-1-胺，及其分析方法和去除方法。
背景技术
异丁嗪是酒石酸异丁嗪(Trimeprazine tartrate)的游离碱。酒石酸异丁嗪用于治疗皮肤瘙痒、神经症、精神不安、小儿烦躁不安、咳嗽等。
异丁嗪的结构式、分子式及分子量如下：
美国专利US2837518(1958年)公开了一种异丁嗪的制备方法：将吩噻嗪溶解于二甲苯中，升温至130℃加入氨基钠，回流反应2小时；滴入1-氯-2-甲基-3-二甲氨基丙烷的二甲苯溶液(0.61N)，回流反应20小时，即可得到异丁嗪的反应液，然后经过淬灭、洗涤分液、浓缩得到异丁嗪粗品。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
在异丁嗪制备工艺(例如US2837518)中，特异性杂质Tt-2——3-(10H-[3,10'-二吩噻嗪]-10-基)-N,N,2-三甲基丙-1-胺是必然产生的杂质，但其性质与异丁嗪相似，可与酒石酸成盐，成盐步骤难除去。而异丁嗪本身极性小，在石油醚中易溶，杂质Tt-2极性更小，因此结晶除杂也变得困难。USP和EP中并未报道该杂质，且其提供的分析方法未能检出杂质Tt-2。
本发明提供了一种异丁嗪的特异性杂质Tt-2，该特异性杂质的化学结构为：
另一方面，本发明提供了特异性杂质Tt-2、或其与异丁嗪、或其与酒石酸异丁嗪的分析方法，所述的分析方法包括将高效液相色谱法与紫外检测器联用，采用以十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱，以乙酸铵水溶液/乙腈/甲醇体系作为流动相，进行梯度洗脱，流速1.3ml/min，紫外检测波长为253nm。
在本发明的分析方法中，所述色谱柱的规格可以是5μm，4.6mm×150mm。
在本发明的分析方法中，乙酸铵水溶液的浓度为3.854g/L。
在本发明的分析方法中，所述流动相由流动相A和流动相B组成，其中，所述流动相B为体积比20:80的乙腈与甲醇的混合物；流动相A是体积比为50:50的乙酸铵水溶液与所述流动相B的混合物。
在本发明的分析方法中，所述梯度洗脱的程序可以是：
在本发明的一种分析方法中，所述高效液相色谱法的设置为：
色谱柱：十八烷基键合硅胶为填充剂，5μm，4.6mm×150mm的色谱柱；
柱温：40℃；
流速：1.3ml/min；
检测波长：253nm；
流动相A：3.854g/L的乙酸铵:(乙腈:甲醇＝20:80(体积比))＝50:50(体积比)；
流动相B：乙腈:甲醇＝20:80(体积比)。
在本发明的分析方法中，所述高效液相色谱法中空白溶剂不干扰杂质Tt-2测定，酒石酸异丁嗪或异丁嗪与其他各成分峰之间分离度≥1.5。
在本发明的分析方法中，所述分析方法可以对所述特异性杂质和/或异丁嗪进行定性和/或定量。
在一种本发明的分析方法中，酒石酸异丁嗪与杂质的分离度及其相对保留时间分别为：
另一方面，本发明提供了上述异丁嗪特异性杂质的制备方法，包括如下步骤：
1)在加热条件下，将异丁嗪粗品完全溶清于非质子有机溶剂1中；
2)降低温度，静置冷却结晶；
3)将结晶后的上清液倾倒除去，再使用非质子有机溶剂2冲洗晶体；任选地，对冲洗后的晶体重复步骤1)至2)；
4)收集步骤3)得到的上清液及冲洗液，通过柱层析纯化方式分离得到特异性杂质Tt-2。
另一方面，本发明提供了一种异丁嗪的纯化方法(或一种异丁嗪特异性杂质Tt-2的去除方法)，所述的纯化方法(或去除方法)包括如下步骤：
1)在加热条件下，将异丁嗪粗品完全溶清于非质子有机溶剂1中；
2)降低温度并结晶；
3)将结晶后的上清液倾倒除去，再使用非质子有机溶剂2冲洗晶体；任选地，对冲洗后的晶体重复步骤1)至2)；
4’)收集步骤3)得到的晶体，为最终制得的异丁嗪成品。
在上述制备方法或纯化方法(或去除方法)中，所述非质子有机溶剂1和非质子有机溶剂2各自独立地选自石油醚和乙酸乙酯中的一种或两者的混合物；任选地，采用石油醚和乙酸乙酯的混合物时，石油醚与乙酸乙酯的重量比可以是1:(0.2～4)、1:(0.3～2)、1:(0.4～1)、或者，1:0.5。
在上述制备方法或纯化方法(或去除方法)中，所述步骤1)中所用异丁嗪粗品与非质子有机溶剂1的重量比为1:(0.2～2)、或者1:(0.2～1)。
在上述制备方法或纯化方法(或去除方法)中，所述步骤1)中加热至温度为35℃～55℃、35℃～50℃、40℃～55℃、或者40℃～50℃。
在上述制备方法或纯化方法(或去除方法)中，所述步骤2)中降低温度至10℃～25℃。
在上述制备方法或纯化方法(或去除方法)中，所述步骤2)中结晶的时间为：15～25小时。
在上述制备方法或纯化方法(或去除方法)中，所述步骤3)中重复步骤1)至2)的次数为：3～5次。
在上述制备方法中，所述步骤4)中柱层析纯化方式中的洗脱剂为石油醚单一溶剂。
另一方面，本发明提供了根据上述纯化方法(或去除方法)得到的异丁嗪精品，所述异丁嗪精品中的特异性杂质Tt-2残留量≤0.20％。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1为实施例1分析方法专属性测试图谱；
图2为实施例2异丁嗪粗品的纯度图；
图3为实施例3杂质Tt-2质谱图；
图4为实施例3杂质Tt-2核磁共振氢谱图；
图5为实施例3杂质Tt-2核磁共振碳谱图；
图6为实施例4第一次结晶纯度图；
图7为实施例4第二次结晶纯度图；
图8为实施例4第三次结晶纯度图；
图9为对比实施例异丁嗪纯度图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
在本发明的实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；实验所用的主要原料、试剂及溶剂均为市售化学纯或分析纯产品，未经纯化直接使用。
实施例1
本实施例为应用本说明书提供的分析方法进行的专属性测试，所述酒石酸异丁嗪的杂质A、杂质B和杂质C均为欧洲药典EP9.0对应的杂质。
仪器：Agilent 1260高效液相色谱仪
柱子：C18，5μm，4.6mm×150mm
空白溶剂：即稀释剂(乙腈:水＝20:80，体积比)
酒石酸异丁嗪储备液：准确称取35mg酒石酸异丁嗪标准品，置50ml量瓶中，加稀释剂定容，摇匀即得。
酒石酸异丁嗪测试液：准确移取5ml酒石酸异丁嗪储备液于10ml量瓶中，加稀释剂定容，摇匀即得。
杂质A储备液：称取1mg杂质A，置10ml量瓶中，加稀释剂定容，摇匀即得。
杂质B储备液：称取1mg杂质B，置10ml量瓶中，加稀释剂定容，摇匀即得。
杂质C储备液：称取1mg杂质C，置10ml量瓶中，加稀释剂定容，摇匀即得。
杂质Tt-2储备液：准确称取25mg杂质Tt-2，置100ml量瓶中，加稀释剂定容，摇匀即得。
杂质Tt-2测试液：准确移取1.0ml杂质Tt-2储备液于10ml量瓶中，加稀释剂定容，摇匀即得。
混合溶液：准确移取5ml酒石酸异丁嗪储备液，1ml杂质A储备液，1ml杂质B储备液，1ml杂质C储备液，1ml杂质Tt-2储备液，置10ml量瓶中，用稀释剂定容，摇匀即得。
测定方法：
单独进空白溶剂，确认空白溶剂不干扰杂质Tt-2测定。
分别进样酒石酸异丁嗪测试液、杂质A储备液、杂质B储备液、杂质C储备液和杂质Tt-2测试液，确定各成分的出峰时间。
进样混合溶液，记录色谱图，确认各成分峰之间的分离度(见图1)。
杂质A、B和C的结构如下(EP9.0)：
实施例2
于干燥的反应瓶中加入50g吩噻嗪、650ml二甲苯，升温溶解。加入14.7g氨基钠，回流反应2h。滴入44.4g N,N-二甲氨基-3-氯-2-甲基丙烷的二甲苯(500ml)溶液，回流反应20h。降温后加入稀盐酸淬灭，分液后水相调节pH＝9～10，用乙酸乙酯萃取；有机相用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩干得到67.5g异丁嗪粗品。异丁嗪纯度97.84％，杂质Tt-2含量1.77％(见图2，该杂质校正因子为0.5，校正后杂质为0.89％，下同)。
实施例3
于洁净的反应瓶中加入异丁嗪粗品(由实施例2制得)7.0g，加入5.6g石油醚和2.8g乙酸乙酯，升温至内温40～50℃溶解。待反应瓶内液体呈澄清透明后，降温至20℃搅拌析晶15h。过滤，用5.0g石油醚洗涤，烘干得到3.22g类白色固体粉末。再用2.58g石油醚和1.29g乙酸乙酯重复结晶1次，得1.2g类白色固体粉末，杂质Tt-2含量＝0.24％(校正后杂质为0.12％)，收率24％。
将母液浓缩富集，柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚)，得到0.1g固体，即为杂质Tt-2。[M+H]+＝496.1881(见图3，仪器：Agilent G6520 Q-TOF，+ESI)；1H-NMR(见图4，仪器：Brucker AM-400NMR Spectrometer，CDCl3)：δH 6.23–7.22,δH 4.06(1H,dd,J＝5.3,13.4Hz),3.65(1H,dd,J＝7.9,13.4Hz),2.32(1H,m),1.09(3H,d,J＝6.1Hz),2.27(6H,s),2.43(1H,m),2.27(1H,overlap)。13C-NMR(见图5，仪器：Brucker AM-400NMR Spectrometer，CDCl3)：δ145.79，145.10，144.28，135.22，129.92，129.79，128.02，127.74，127.50，126.83，126.64，125.45，122.99，122.39，119.91，117.40，116.31，115.86，64.71，52.32，46.03，28.89，17.24。
实施例4
于洁净的反应瓶中加入异丁嗪粗品(由实施例2制得)10.0g，加入石油醚5.0g，于加热恒温磁力搅拌器中加热至内温40～50℃。待反应瓶内液体呈澄清透明后，关闭搅拌，降温至15～25℃静置18～24h。所得结晶为大颗粒粘壁晶体，将上清液倾倒至烧杯中。用2.0g石油醚洗涤晶体表面，并将洗涤液也倾倒至烧杯中。此时晶体送检，杂质Tt-2含量为1.10％(见图6。如无特殊说明，均表示面积归一化法)。重复结晶1次，杂质Tt-2含量为0.39％(见图7)。再重复结晶1次，杂质Tt-2含量＝0.31％(见图8，校正后杂质0.15％)。得异丁嗪精品7.4g，纯度99.39％，收率74％。
实施例5
于洁净的反应瓶中加入异丁嗪粗品(由实施例2制得)5.0g，加入石油醚1.5g，于加热恒温磁力搅拌器中加热至内温40～50℃。待反应瓶内液体呈澄清透明后，关闭搅拌，降温至室温静置18～24h。所得结晶为大颗粒粘壁晶体，将上清液倾倒至烧杯中。用1.0g石油醚洗涤晶体表面，并将洗涤液也倾倒至烧杯中。重复结晶3次，杂质Tt-2含量＝0.38％(校正后杂质0.19％)。得异丁嗪精品3.9g，纯度99.25％，收率78％。
实施例6
于洁净的反应瓶中加入异丁嗪粗品(由实施例2制得)5.0g，加入石油醚5.0g，于加热恒温磁力搅拌器中加热至内温40～50℃。待反应瓶内液体呈澄清透明后，关闭搅拌，降温至室温静置18～24h。所得结晶为大颗粒粘壁晶体，将上清液倾倒至烧杯中。用1.0g石油醚洗涤晶体表面，并将洗涤液也倾倒至烧杯中。重复结晶2次，杂质Tt-2含量＝0.25％(校正后杂质0.12％)。得异丁嗪精品2.8g，纯度99.56％，收率56％。
对比实施例
于洁净的反应瓶中加入异丁嗪粗品(由实施例2制得)5.0g，加入乙醇16.0g，室温搅拌溶解。控制内温25～30℃，滴入约20.0g纯化水至体系微浑浊，保温继续搅拌1～2h。固体析出后，缓慢滴加20.0g纯化水，滴加时间控制在2h以上。滴加完后降温至10～15℃搅拌2h。过滤，用纯化水洗涤滤饼，烘干后得到异丁嗪4.8g，收率96％，纯度97.45％，杂质Tt-2：2.16％(校正后杂质为1.08％)(见图9)。并不能除掉杂质Tt-2。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种含硒美法仑衍生物及其制备方法和应用