一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用 (LH-1801 intermediate and preparation method and application thereof ) 是由 陈�光 刘涛 计雄荣 于 2021-06-28 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种LH-1801中间体及其制备方法和应用,所述中间体为(2-溴-5-氯-4-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)苯基)甲醇,其结构式如下所示。本发明提供了一种全新的LH-1801中间体以及合成该中间体的新化合物A8和A9,利用该中间体合成的LH-1801,既能降低生产风险,又能提高产品质量。此外,采用全新的中间体化合物和合成路线合成该中间体,有效降低了反应风险,反应类型简单,无危险反应,条件温和,原料易得。(The invention discloses an LH-1801 intermediate, a preparation method and an application thereof, wherein the intermediate is (2-bromo-5-chloro-4- ((5-ethylthiophene-2-yl) methyl) phenyl) methanol, and the structural formula of the intermediate is shown as follows. The invention provides a brand-new LH-1801 intermediate and new compounds A8 and A9 for synthesizing the intermediate, and the LH-1801 synthesized by the intermediate can reduce the production risk and improve the product quality. In addition, the intermediate is synthesized by adopting a brand new intermediate compound and a synthesis route, so that the reaction risk is effectively reduced, the reaction type is simple, no dangerous reaction exists, the condition is mild, and the raw materials are easy to obtain.)
技术领域
本发明属于中间体化合物
技术领域
，具体涉及一种LH-1801中间体及其制备方法和应用。背景技术
LH-1801，结构式如下：
系统的临床前研究表明，LH-1801具有优良的SGLT2抑制活性，可改善自发性2型糖尿病模型小鼠及STZ诱导1型糖尿病模型小鼠的高血糖症，具有起效剂量低、降糖作用显著的特点。LH-1801在多个动物模型中的药效均优于上市药物达格列净，在大鼠和犬体内具有良好的药代动力学特性和安全性，是一个安全、有效、质量可控的抗糖尿病临床候选药物，具有良好的成药前景。本品的临床试验获批为2型糖尿病患者及1型糖尿病患者提供了安全有效的潜在治疗选择。柳红课题组针对SGLT2转运体糖识别位点的结合-解离动力学特性，设计合成了一类结构新颖的SGLT2小分子抑制剂，开展了系统的构效关系研究；李佳课题组对该类抑制剂开展了系统的体内外活性筛选和药效学评价，采用自发性2型糖尿病模型小鼠及STZ诱导1型糖尿病模型小鼠等开展了7种动物模型药效学评价。由中国科学院上海药物研究所李佳课题组和柳红课题组联合自主研发的1类口服降糖新药LH-1801，于2020年11月25日获得国家药品监督管理局颁发的临床试验通知书，同意开展临床试验。
目前，亟需提供既能降低生产风险，又能提高产品质量的LH-1801中间体。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种LH-1801中间体及其制备方法和应用，利用此中间体合成LH-1801，降低了生产风险，同时还能提高产品质量。
技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种LH-1801中间体，所述中间体为(2-溴-5-氯-4-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)苯基)甲醇，其结构式如下所示：
一种用于制备所述LH-1801中间体的化合物，所述化合物为2-(5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-乙基噻吩，其结构式如下A8所示：
一种用于制备所述LH-1801中间体的化合物，所述化合物为2-(5-溴-4-(溴甲基)-2-氯苄基)-5-乙基噻吩，其结构式如下A9所示：
所述的LH-1801中间体、化合物A8或化合物A9的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物A4与甲醇钠在加热条件下反应，得化合物A5；
(2)化合物A5与氯化亚砜反应，得化合物A6；
(3)化合物A6与2-乙基噻吩，在催化剂条件下反应，得含有化合物A7的反应液；
(4)在含有化合物A7的反应液，加入催化剂和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，加热反应，得化合物A8；
(5)化合物A8与三溴化硼反应，得化合物A9；
(6)化合物A9在碱条件下加热反应，得到最终目标产物化合物A10。
优选的，步骤(1)中，化合物A4主要由如下方法制备：
(1)化合物A1与溴在催化剂条件下反应，得化合物A2；
(2)化合物A2与甲醇在加热条件下反应，得化合物A3；
(3)化合物A3与偶氮二异丁腈和N-溴代丁二酰亚胺加热反应，得化合物A4。
优选的，步骤(1)中，所述反应的温度为55-75℃，反应时间为6-8小时；反应溶剂选自甲醇，所述A4质量与甲醇的体积比为1∶5～1:∶20，所述A4与甲醇钠的摩尔比为1∶1.5～1∶5；
优选的，步骤(2)中，所述反应的温度为55-75℃，反应时间为6-8小时；所述A5与氯化亚砜的摩尔比为1∶1～1∶4，反应溶剂选自DMF和甲苯的混合溶剂，所述A5与DMF摩尔比为1∶0.005～1∶0.2，所述A5质量与甲苯的体积的比为1∶3～1∶12。
优选的，步骤(3)中，所述催化剂选自无水氯化铝，所述反应的温度为40-60℃，反应时间为1.5-2.5小时；所述A6与催化剂摩尔比为1∶1～1∶2.5，所述A6与2-乙基噻吩摩尔比为1∶0.95～1∶1.3，反应溶剂选自甲苯，所述A6质量与甲苯的体积的比为1∶5～1∶20；
优选的，步骤(4)中，所述催化剂选自无水氯化铝，所述反应的温度为40-60℃，反应时间为1.5-2.5小时；所述A7与催化剂摩尔比为1∶0.005～1∶1.2，所述A7与1,1,3,3-四甲基二硅氧烷摩尔比为1∶1～1∶5.5。
优选的，步骤(5)中，所述反应的温度为-10～-14℃，反应时间为0.5-1.5小时；所述A8的质量与三溴化硼的体积的比为1∶1～1:∶10，反应溶剂选自二氯甲烷，所述A8质量与二氯甲烷的比为1∶5～1∶100；
优选的，步骤(6)中，所述碱选自碳酸钠，所述反应的温度为65-80℃，反应时间为12-18小时；所述A9与碱的摩尔比为1∶1～1∶30，反应溶剂选自二氧六环和水的混合溶剂，所述A9的质量与二氧六环的体积的比为1∶3～1∶50，所述A9的质量与水的体积的比为1∶3～1∶50。
以上质量与体积比的单位为克：毫升。
本发明还提供了所述的LH-1801中间体在制备化合物LH-1801中的应用。
以及述化合物A8或化合物A9在制备(2-溴-5-氯-4-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)苯基)甲醇中的应用。
有益效果：本发明提供了一种全新的LH-1801中间体以及合成该中间体的新化合物A8和A9，利用该中间体合成的LH-1801，既能降低生产风险，又能提高产品质量。此外，采用全新的中间体化合物和合成路线合成该中间体，有效降低了反应风险，反应类型简单，无危险反应，条件温和，原料易得。
附图说明
图1为化合物A4的1HNMR图。
图2为化合物A5的1HNMR图。
图3为化合物A8的1HNMR图。
图4为化合物A9的1HNMR图。
图5为化合物A10的1HNMR图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，以便全面解本发明。
实施例1 LH-1801中间体(2-溴-5-氯-4-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)苯基)甲醇、化合物A8和化合物A9的合成
步骤一：5-溴-2-氯-4-甲基苯甲酸的合成
称取液溴(511g,3.2mol)于500mL三口瓶中，冰浴降至5℃，称取铁粉(48.6g,0.868mol)加入其中，保温5℃，称取A1(2-氯-4-甲基苯甲酸)(100g,0.586mol)非常缓慢地分批加入其中，放热明显，保持温度≤25℃，加完，缓慢撤去冰浴，25℃反应两小时，TLC点板反应完全。后处理干燥旋干得到目标中间体5-溴-2-氯-4-甲基苯甲酸(142g,0.569mol收率：97.6％)
MS+1:250
步骤二：5-溴-2-氯-4-甲基苯甲酸甲酯的合成
称取A2(5-溴-2-氯-4-甲基苯甲酸)(140g,0.561mol)粗品于2L三口瓶中，15℃下加入1.5L甲醇于其中，向其中缓慢加入129mL浓硫酸，内温升至45℃，加热至回流，外温70℃，内温65℃，回流反应12小时。TLC点板反应完全。后处理旋干得135g。纯石油醚过柱得到目标中间体5-溴-2-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(120g,0.455mol,收率：81.2％)
MS+1：264
步骤三：5-溴-4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯合成
称取A3(5-溴-2-氯-4-甲基苯甲酸甲酯)(88g,0.334mol)于3L三口瓶中，加入1.76L四氯化碳(分子筛干燥)于其中，搅拌使其溶解，内温20℃，加入偶氮二异丁腈(71.4g,0.4mol)于其中，外温加热至80℃回流，内温78℃，继续回流反应至28小时，加水分液，有机相旋干后过柱分离纯化(PE:EA＝100/0～300/1)得到目标中间体A4(5-溴-4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯)(42g,0.123mol，收率：36.7％)
MS+1：343
步骤四：5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苯甲酸的合成
称取A4(5-溴-4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯)(40g,0.117mol)于500mL三口瓶中，加入200mL甲醇于其中，搅拌使其溶解，内温22℃，加入甲醇钠(25g,0.463mol)于其中，加热至回流，内温65℃，反应7小时。点TLC感觉部分水解成酸，部分未水解，后处理，加入适量水进去，直接上旋蒸浓缩，浓缩两小时后点TLC发现已经全是酸了。后处理旋掉水相，用EA萃取，分液，干燥旋干EA相得目标中间体5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苯甲酸(30g,0.107mol，收率：92％)
MS+1:280
1HNMR(400MHz,DMSO):δ8.00(s,1H),7.56(s,1H),4.46(s,2H),3.41(s,3H).
步骤五：5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苯甲酰氯的合成
称取A5(5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苯甲酸)(30g,0.107mol)于500mL三口瓶中，加入300mL甲苯于其中，向其中加入DMF(0.36g,4.9mmol)，内温22℃，向其中加入(15.9g,0.133mol)氯化亚砜，油浴升温至65℃反应7小时。之后直接浓缩至干得到目标中间体5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苯甲酰氯(31.9g,0.107mol)，未经任何纯化直接用于下一步反应。
步骤六：(5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)(5-乙基噻吩-2-基)甲酮的合成
称取A6(5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苯甲酰氯)(31.9g,0.107mol)于1L三口瓶中，加入270mL甲苯，再加入(12.1g,0.107mol)2-乙基噻吩，之后将反应液降温至10℃，加入(14.4g,0.107mol)无水氯化铝于其中，反应升温至50℃反应2小时。通过TLC判断原料消失后，停止搅拌，未经任何后处理，将得到的目标中间体(5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)(5-乙基噻吩-2-基)甲酮直接用于下一步反应。
步骤七：2-(5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-乙基噻吩的合成
将上一步的A7(5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)(5-乙基噻吩-2-基)甲酮的反应液降至10℃左右，向其中加入(13.5g,0.101mol)无水三氯化铝，缓慢加入(34.2g,0.255mol)1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，加完升温至50℃反应2小时。点TLC原料反应完全,有两个新点，过柱得到目标中间体2-(5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-乙基噻吩(13g,0.036mol收率：34％)。
MS+1:360
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(s,1H),7.43(s,1H),6.63(ddd,J＝4.3,3.4,2.2Hz,2H),4.47(s,2H),4.17(s,2H),3.49(s,3H),2.81(q,J＝7.5Hz,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤八：2-(5-溴-4-(溴甲基)-2-氯苄基)-5-乙基噻吩的合成
称取A8(2-(5-溴-2-氯-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-乙基噻吩)(13g,0.036mol)于1L三口瓶中，加入500mL DCM于其中，冷肼降温至-20℃，向其中缓慢加入1M的三溴化硼的DCM溶液54.7mL，滴加过程控制温度低于-12℃，随后在-12℃下反应1小时TLC监控显示原料反应完全。用冰水淬灭，分液，干燥旋干，过柱分离纯化得到目标中间体2-(5-溴-4-(溴甲基)-2-氯苄基)-5-乙基噻吩(12g,0.029mol收率：81.6％)。
MS-1:407
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(s,1H),7.46(s,1H),6.66(d,J＝3.4Hz,1H),6.64(d,J＝3.4Hz,1H),4.54(s,2H),4.17(s,2H),2.81(q,J＝7.5Hz,2H),1.30(d,J＝7.6Hz,3H).
步骤九：(2-溴-5-氯-4-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)苯基)甲醇的合成
称取A9(2-(5-溴-4-(溴甲基)-2-氯苄基)-5-乙基噻吩)(12g,0.029mol))于500ml烧瓶中，加入200ml二氧六环，200ml水，(17.8g,0.168mol)碳酸钠于其中，反应加热至73℃，反应15小时点TLC基本反应完全，后处理：旋干二氧六环，EA萃取，EA相干燥旋干得到粗产品7.5克；之后用75ml(PE/EA＝10/1)重结晶得到最终目标产品(2-溴-5-氯-4-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)苯基)甲醇(3.1g，8.97mmol,purity:99％，收率：31％)
MS+1:346
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.61(s,1H),7.52(s,1H),6.70(d,J＝3.4Hz,1H),6.64(d,J＝3.4Hz,1H),5.57(t,J＝5.7Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),4.16(s,2H),2.72(q,J＝7.5Hz,2H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H).。
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