吗啉硝唑杂质及其制备方法和用途
阅读说明：本技术 吗啉硝唑杂质及其制备方法和用途 (Morpholine ornidazole impurity and preparation method and application thereof ) 是由 许永翔 于 2020-05-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了吗啉硝唑杂质及其制备和用途。所述的制备方法包括：吗啉硝唑在氢氧化钠和水存在的条件下反应,得到杂质CAV35-JIMP反应液；该杂质CAV35-JIMP反应液经后处理,得到杂质CAV35-JIMP。本发明制备的杂质CAV35-JIMP纯度符合要求的对照品,用于吗啉硝唑质量的控制,从而保证质量,且该制备方法简单易行。(The invention discloses a morpholine ornidazole impurity, and a preparation method and application thereof. The preparation method comprises the following steps: reacting morpholine ornidazole in the presence of sodium hydroxide and water to obtain an impurity CAV35-JIMP reaction solution; the reaction solution of the impurity CAV35-JIMP is post-treated to obtain the impurity CAV 35-JIMP. The reference substance with the purity of the prepared impurity CAV35-JIMP meeting the requirement is used for controlling the quality of the morpholine ornidazole, thereby ensuring the quality, and the preparation method is simple and easy to implement.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及吗啉硝唑杂质CAV35-JIMP及其制备方法和用途。
背景技术
吗啉硝唑是江苏豪森药业股份有限公司开发的硝基咪唑类衍生物。吗啉硝唑是硝基咪唑类抗生素，仅限用于治疗或预防由敏感厌氧菌引起的感染。给药前应进行细菌培养和药敏试验以查明致病菌及其对吗啉硝唑的敏感性。2014年2月24日吗啉硝唑氯化钠注射液在中国被批准上市。商品名为：迈灵达。
吗啉硝唑，化学名称1-[3-(4-吗啉基)-2-羟丙基]-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑，具体结构如下：
发明内容
原料药中的降解产物包括在拟定的长期储存条件以及内包装和外包装储存期间观察到的新增杂质。原料药中潜在的降解产物是在长期存贮条件下预期可能会形成的杂质，潜在的降解产物包括那些在加速稳定性研究和ICH Q1B所述的验证性光稳定性研究期间形成的杂质，这些杂质在原料药研究阶段及稳定性考察研究时均是关注的杂质。并且，原料药中实际降解产物和潜在降解杂质均需要依据ICH M7指导原则，评估其致癌性和细菌致突变性，进一步选择合适的控制策略和方法保障药品安全。
本发明人根据2015年国家药监局发布的《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)》，以及ICH Q1B所述的光稳定性研究指导原则进行影响因素试验。通过给予吗啉硝唑原料药较为剧烈的试验条件，考察其在高温、水浴、光照、酸、碱、氧化等条件下的降解情况，以了解原料药对以上条件的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物。
根据强制降解实验结果，发现吗啉硝唑在碱性条件下降解生成杂质CAV35-JIMP，结构如下：
然而，强制降解杂质CAV35-JIMP目前尚未有文献进行报道。该杂质的存在可能会影响API(活性药物成分)的质量。为保障吗啉硝唑API的质量，而合成了该杂质，进而开展结构确证，进一步判定杂质是否具有遗传毒性，以及在API中研究和根据杂质是否具有遗传毒性确定控制该杂质的策略及定量检测方法。
本发明提供了吗啉硝唑强制降解杂质CAV35-JIMP及其制备和用途，可以制备出纯度符合要求的对照品，用于吗啉硝唑质量的控制，从而保证吗啉硝唑的质量，制备方法简单易行！
本发明提供了一种吗啉硝唑强制降解杂质CAV35-JIMP，化学结构：
另一方面，本发明提供了上述吗啉硝唑强制降解杂质CAV35-JIMP的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)吗啉硝唑在氢氧化钠和水存在的条件下反应，得到杂质CAV35-JIMP反应液；
(2)将步骤(1)得到的杂质CAV35-JIMP反应液经后处理，得到杂质CAV35-JIMP。
在本发明的上述制备方法中，所述步骤(1)的反应的反应温度为70℃至回流温度，优选地，为回流温度。
在本发明的上述制备方法中，所述步骤(1)的反应的反应时间为1-4小时，优选地，为2小时。
在本发明的上述制备方法中，所述步骤(1)中氢氧化钠、水与吗啉硝唑的重量比为(0.3-1)：(1.5-3):1，优选地，为0.5:2:1。
在本发明的上述制备方法中，所述步骤(2)中的后处理包括用酸中和以及精制。
在本发明的上述制备方法中，所述步骤(2)中的后处理为：将步骤(1)得到的杂质CAV35-JIMP反应液降温至室温，加入稀硫酸(浓度为1重量％-40重量％，如5重量％，10重量％，20重量％等)﹑稀盐酸(浓度为1重量％-20重量％，如5重量％，10重量％，15重量％等)﹑磷酸﹑醋酸等常用的无机或有机酸，调pH值至7；将中和后的反应液进行浓缩至干，然后加入二甲基甲酰胺(DMF)溶解，过滤；滤液浓缩至干后，加入甲醇搅拌打浆；过滤，收集滤饼，干燥，得杂质CAV35-JIMP。
本发明提供了吗啉硝唑强制降解杂质CAV35-JIMP，作为对照品用来研究、控制、或保障吗啉硝唑原料药或其制剂(如吗啉硝唑片、或吗啉硝唑氯化钠注射液)的质量。
附图说明
图1表示的是吗啉硝唑强制降解杂质CAV35-JIMP的1H-NMR图谱。
图2表示的是吗啉硝唑强制降解杂质CAV35-JIMP的质谱图。
图3表示的是吗啉硝唑强制降解杂质CAV35-JIMP和吗啉硝唑的HPLC图谱。
具体实施方式
为了示例性描述本发明的实施方式，提供下述实施实例。这些实施实例仅仅是说明性，而不是限制本发明的范围。
MS的测定使用飞行时间质谱仪质谱仪(ESI)，生产商：沃特世，型号：LCT Premier。核磁的测定使用核磁共振波谱仪，生产商：布鲁克，型号Bruker AⅤ400。
在本发明的实例中，本发明提供了一种吗啉硝唑强制降解杂质CAV35-JIMP，经核磁和质谱解析，确证其化学结构为：
在本发明的一些实例中，本发明提供的一种吗啉硝唑强制降解杂质CAV35-JIMP可以是E式构型或Z式构型的混合物，或者E式构型化合物，或者Z式构型的化合物。
在本发明的一些实例中，本发明提供了上述吗啉硝唑强制降解杂质CAV35-JIMP的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)吗啉硝唑加入到水中，然后加入氢氧化钠；可选地，将吗啉硝唑加入到氢氧化钠和水制成的氢氧化钠水溶液中，进行反应，得到杂质CAV35-JIMP反应液；
(2)将步骤(1)得到的杂质CAV35-JIMP反应液经后处理，得到杂质CAV35-JIMP。
在本发明的实例中，所述步骤(1)的反应是在加热的条件下进行的，优选地，所述反应的反应温度为70℃至回流温度，优选地，为回流温度；
任选地，所述步骤(1)的反应的反应时间为1-4小时，优选地，为2小时。
任选地，所述步骤(1)氢氧化钠、水与吗啉硝唑的重量比为(0.3-1)：(1.5-3):1，优选地，为0.5:2:1。
在本发明的实例中，所述步骤(2)中的后处理为：反应液降温至室温(例如10℃-30℃)，滴加稀硫酸(浓度为1重量％-40重量％，如5重量％，10重量％，20重量％等)﹑稀盐酸(浓度为1重量％-20重量％，如5重量％，10重量％，15重量％等)﹑磷酸﹑醋酸等常用的无机或有机酸调pH值至7；然后浓缩至干，加入二甲基甲酰胺(DMF)溶解，过滤；滤液浓缩至干后，加入甲醇搅拌打浆。过滤，收集滤饼，干燥，得杂质CAV35-JIMP。这里，二甲基甲酰胺(DMF)与步骤(1)中水的体积比为(1-30):(1-30)；甲醇与二甲基甲酰胺(DMF)的体积比为(1-30):(1-30)。
本发明制备的吗啉硝唑强制降解杂质CAV35-JIMP的纯度符合要求，可以作为对照品用来研究、控制、或保障吗啉硝唑原料药或其制剂(如吗啉硝唑氯化钠注射液)的质量。
实施例1
将吗啉硝唑(10g，370mmol)加入到水(20g)中，加入氢氧化钠(5g)，升温回流反应2小时。反应结束后，滴加20重量％硫酸调pH至7。浓缩反应液至干，向浓缩物中加入DMF(30ml)，搅拌溶解。过滤，收集滤液。浓缩滤液，向浓缩物中加入甲醇(20ml)，搅拌30分钟。过滤，收集滤饼。滤饼烘干，得到7g棕黄色固体，收率40.46％。
1H-NMR(400MHz；DMSO)：
δ10.108～10.105(s,1H),9.274～9.343(s,1H),7.633～7.701(s,1H),6.355(s,1H),4.859～4.864(s,2H),3.544(m,16H),2.298(m,13H)
采用ESI源正离子检测：得到本品[M+H]+470.32峰。
实施例2
将吗啉硝唑(10g，370mmol)加入到水(30g)中，加入氢氧化钠(10g)，升温至回流反应4小时。反应结束后，滴加20重量％硫酸调pH值至7。浓缩反应液，向浓缩物中加入DMF(30ml)，搅拌溶解。过滤，收集滤液。浓缩滤液，向浓缩物中加入甲醇(20ml)，搅拌30分钟。过滤，收集滤饼。滤饼烘干，得到5g棕黄色固体，收率28.9％。
实施例3
将吗啉硝唑(10g，370mmol)加入到水(30g)中，加入氢氧化钠(5g)，升温至回流反应2小时。反应结束后，滴加20重量％硫酸调pH值至7。浓缩反应液，向浓缩物中加入DMF(30ml)，搅拌溶解。过滤，收集滤液。浓缩滤液，向浓缩物中加入甲醇(20ml)，搅拌30分钟。过滤，收集滤饼。滤饼烘干，得到6g棕黄色固体，收率34.68％。
实施例4
CAV35-JIMP杂质检测
检测方法
色谱仪：安捷伦1200
色谱柱：ACE C18,4.6×150mm,2.5um
流动相A：10mM醋酸铵溶液
流动相B：甲醇
梯度程序：
时间(min)：0→5→25→25.01→30
流动相A(％)：90→90→60→90→90
流动相B(％)：10→10→40→10→10
柱温：30℃流速：0.8ml/min检测波长：318nm进样体积：5μL。
将本申请实施例得到的CAV35-JIMP杂质与吗啉硝唑进行检测，HPLC的结果如图3所示，使得CAV35-JIMP杂质(JIMP-1和JIMP-2)与吗啉硝唑(API)可以有效分离。
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