一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球及其制备方法和应用 (High-drug-loading degradable alginic acid sulfate vascular embolization microsphere as well as preparation method and application thereof ) 是由 卢乾 张鹏 杨文哲 杨雪 管华诗 于 2021-08-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法,包括以下步骤：S01,水相的制备；S02,油相的制备；S03,褐藻酸硫酸酯微球的制备；S04,制备加载药物的褐藻酸硫酸酯栓塞微球。本发明还公开了采用一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法获得的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球及其在制备经导管动脉化学栓塞治疗栓塞剂中的应用。本发明的褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球具有较好的生物相容性,可生物降解,且降解产物安全无毒。该制备方法具有操作简便、重复性好、条件温和等优点,制备出的微球粒径均一可控,本发明制备的血管栓塞微球在肿瘤介入治疗领域中具有较好的应用前景。(The invention discloses a preparation method of high drug loading degradable alginic acid sulfate blood vessel embolism microspheres, which comprises the following steps: s01, preparing a water phase; s02, preparing an oil phase; s03, preparing alginic acid sulfate microspheres; s04, preparing the alginate sulfate embolism microsphere loaded with the drug. The invention also discloses the high drug-loading degradable alginic acid sulfate blood vessel embolism microsphere obtained by the preparation method of the high drug-loading degradable alginic acid sulfate blood vessel embolism microsphere and application of the high drug-loading degradable alginic acid sulfate blood vessel embolism microsphere in preparation of a transcatheter arterial chemoembolization treatment embolization agent. The alginic acid sulfate blood vessel embolism microsphere has better biocompatibility and biodegradability, and degradation products are safe and nontoxic. The preparation method has the advantages of simple and convenient operation, good repeatability, mild conditions and the like, the prepared microsphere has uniform and controllable particle size, and the prepared blood vessel embolism microsphere has better application prospect in the field of tumor interventional therapy.)
技术领域
本发明涉及一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球及其制备方法和应用，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
经导管动脉化学栓塞术（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）是指经动脉内导管将栓塞材料有控制地注入到病变器官的供应血管内，使之发生闭塞，中断血供，以期达到控制出血、治疗肿瘤和血管性病变及消除患病器官的技术。TACE临床上多用于常规疗法（如：手术、化疗）难以干预的恶性肿瘤治疗。以肝癌为例，其临床治疗手段十分有限，表现在：①手术是肝癌治疗的首选手段，但因肝生理结构复杂、手术限制多，在我国仅10%~15%的初诊肝癌患者有机会手术，且术后复发率高达40%~70%[1]）；②肝癌患者普遍对传统放化疗不敏感；③ 新型靶向疗法（索拉非尼等）敏感度低，易产生耐药。肝脏由肝动脉和门静脉双重血管系统供血，正常肝组织20%~25%血供来自于肝动脉，其余来自于门静脉，而肝癌细胞95%~99%的血供来自于肝动脉[2]。TACE利用栓塞材料能够选择性阻断肝癌供血血管，不影响正常肝组织的血供，使肿瘤“饿死”。同时，近年来备受关注的载药栓塞材料（载药微球），可载化疗药物深入肿瘤内部。栓塞与化疗双管齐下，达到治疗目的。
目前，已上市的肿瘤栓塞剂包括：液体栓塞材料（如：碘油）和固体栓塞材料（如：明胶海绵、聚乙烯醇颗粒、适型微球及载药微球等）。其中，液体栓塞材料流动性过强，固体颗粒栓塞材料血管适形性差，易导致栓塞不稳定或不充分，已逐渐被形状规则、粒径均匀、弹性佳、适形能力强的栓塞微球所替代。然而，在实际临床使用过程中发现，传统微球多由不可体内降解的材料（如：聚乙烯醇、聚丙烯酸钠乙烯醇、二氧化硅等）制备，易栓塞过度，从而导致：①肿瘤长时间栓塞，产生强缺氧微环境，诱导新生血管生成及后续旁路血管发育，已栓塞肿瘤复通血供，无法根治肿瘤（栓塞失败风险）；②过度栓塞在部分病例中致使肝脓肿、疼痛等副作用的出现，极大影响预后（副作用风险）；③高度依赖于临床操作者主观经验及技术，经验不足导致的过度栓塞，使病人丧失二次治疗机会（主观风险）。
载药微球作为最新一代的栓塞产品，在临床肿瘤介入治疗中凸显成效。载药微球滞留在肿瘤部位后，可有选择性的将细胞毒或单抗类化疗药物直接输送至病灶，增加药物局部浓度，解决系统给药所带来药物损耗，降低正常器官的毒副作用。同时，载药微球可在肿瘤部位持续释放化疗药物，达到缓释抗癌的效果。临床研究表明，载药微球可显著提高中晚期肝癌患者生活质量、延长生存期、减少全身毒副作用[3]。近年来，随着精准医疗及医工技术的快速发展，多组合化疗（多种化疗药物搭配）、多模化疗（显影+化疗）等个体化精准介入解决方案不断提出，针对肿瘤栓塞剂的临床需求也有了相应的提升。目前，已上市载药微球产品，均为不可降解微球，存在以下两个核心问题：①因原料及工艺限制，载药基团含量十分有限，已难以满足更复杂介入栓塞疗法的实际需求；②其释药机理为周围溶液（如：血液、组织液）洗脱效应，然而肿瘤血管栓塞后，血流阻断，组织液减少，导致微球表面的药物洗脱困难，微球内部的药物又因原料不可降解无法释放，共同制约了载药微球释药功能的发挥，研发具有更大载药空间又能降解释药的新型载药栓塞微球是精准医疗时代TACE技术发展的必然趋势。
因此，开发兼具高载药能力的新型可降解微球，既可解决现有TACE技术实施过程中的瓶颈问题，也能满足该技术在新医疗时代的需求，有望推动TACE技术的进一步发展。然而，综合分析现有的可降解介入生物医用材料发现，可降解材料普遍缺少载药基团难以实现载药功能，或难以平衡栓塞/降解功能，或存在安全隐患，如：明胶海绵（降解速度过快栓塞周期短、无载药基团）、海藻酸钠（无载药基团）、聚乳酸（降解产物对组织具有强刺激性）、壳聚糖（溶血风险）等。综上，富含载药基团可降解新材料的引入对新型栓塞微球的研发至关重要，有望在同一款微球产品上实现高载药和可降解双重功能。
[1]沈锋,吴孟超.肝癌切除术后的抗复发治疗[J].中华医学杂志,2005,85(41):2886-2888.
[2]王建华.肝癌的介入治疗原发性肝癌的介入治疗[J].实用医学杂志,2001,017(004):278-280.
[3]赵磊,王天玉,刘俊中,等.载药微球在肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌中的价值[J].医药论坛杂志, 41(12):5.。
发明内容
针对目前血管栓塞剂存在的缺陷和TACE技术现阶段的临床需求，本发明的目的是提供一种经导管动脉栓塞治疗中使用的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球制备方法，该方法以具有磺酸基的褐藻酸硫酸酯为原料，制备出尺寸可控、粒径均匀、可载药、可生物降解的栓塞微球，应用于肿瘤的介入栓塞治疗，为海洋来源生物材料在肿瘤介入治疗方面的应用提供了新的方向。
同时，本发明提供一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
同时，本发明提供一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球在制备经导管动脉化学栓塞治疗栓塞剂中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
S01，水相的制备：将褐藻酸硫酸酯溶于去离子水中，配成0.1g/mL~1g/mL溶液，溶解均匀后加入NaOH溶液将pH值调至8~14，待用；
S02，油相的制备：以植物油为溶剂，向其中加入0.1%~20%w/v的乳化剂，60℃~90℃下搅拌至乳化剂完全溶解，待用；
S03，褐藻酸硫酸酯微球的制备：在搅拌桨搅拌下将制备好的水相以0.1~10mL/min的速度加到油相中，其中搅拌速度为300~800r/min，水相加入完成后，加入交联剂，60℃~90℃下反应2h~20h；用筛网筛分出微球，并分别用石油醚、乙酸乙酯、无水乙醇反复洗涤1~5次，真空干燥后得到褐藻酸硫酸酯微球；
S04，将药物溶于纯水中，取上述褐藻酸硫酸酯微球放入容器中，加入药物溶液，使褐藻酸硫酸酯微球浸泡于药物溶液中，不时摇动混匀，反应完全后，过滤收集微球，在经过真空干燥后，得到加载药物的褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
所述褐藻酸硫酸酯的分子量为1×104~3×106D。
所述乳化剂为Span60、Span80、Tween60、Tween80中的一种或几种。
所述油相与水相的体积比为1:1~30:1。
所述交联剂为环氧氯丙烷；所述交联剂与水相的体积比为1:10~10:1。
所述药物包括阳离子化疗药物。
所述阳离子化疗药物包括伊立替康、表柔比星或盐酸阿霉素。所述阳离子化疗药物还可以包括博来霉素、吉西他滨、吡柔比星、环磷酰胺、喜树碱、长春新碱等等，在此不再一一赘述。
采用本发明的一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法获得的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
本发明的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球在制备经导管动脉化学栓塞治疗栓塞剂中的应用。
经导管动脉化学栓塞治疗即为经导管动脉化学栓塞术（Transcatheter ArterialChemoembolization，TACE）。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明微球原料褐藻酸硫酸酯是将褐藻酸分子中的羟基进行硫酸酯化制备而成。
褐藻酸（SA）又名海藻酸，为海洋褐藻中获得的天然多糖，由甘露糖和古罗糖单糖分子聚合而成，是一种经典的海洋来源生物材料。SA良好的生物相容性和生物可降解性已被业界认可，已有海藻酸钠栓塞微球上市，充分证明该材料在肿瘤栓塞领域的安全性和有效性。但受当时原料和工艺技术的限制，该产品存在降解不可控、缺乏载药基团等缺陷，已不适应现阶段TACE技术发展的临床需求。褐藻酸硫酸酯，为硫酸酯化方法制备的褐藻酸衍生物，以其为原料研发栓塞微球应具有以下三个优势：①原料未改变SA的糖苷键结构，保留了SA优异的生物相容性和可降解性，且主要降解产物为甘露糖和古罗糖，安全无毒；②褐藻酸分子中富含羟基，采用的硫酸酯化工艺可达到较高的取代度，因此褐藻酸硫酸酯中具有大量的磺酸基团，磺酸基团是微球的主要载药基团，因此本发明的栓塞微球具有较高的药物负载量；③多糖分子中存在侧链结构，与直链的聚合物材料不同，交联并能量平衡后，获得的微球表面粗糙、比表面积大、表面载药基团密度高，提升了本产品的载药性能。综上，以褐藻酸硫酸酯为原料开发新型高载药可降解栓塞微球，解决了TACE现有瓶颈问题，对TACE技术新时期的创新发展具有重要意义。
2、本发明的褐藻酸硫酸酯微球可通过调节交联度控制降解速度，从而平衡栓塞/降解功能。本发明中的交联度指的是交联剂的用量和交联时间。
3、本发明褐藻酸硫酸酯微球可生物降解，从而实现负载药物的全部释放。现阶段，由不可降解材料向生物相容性高的可降解材料过渡，是医疗器械研发领域的重要趋势。对栓塞微球而言，保证栓塞功能的前提下，一定的可降解功能可有效解决现有产品过度栓塞现象，降低栓塞肿瘤新生血管生成及副作用等风险，提高TACE技术整体疗效。因此，本发明的可综合平衡栓塞/降解功能的新型可代谢微球是解决目前TACE技术临床瓶颈问题的重要途径。
本发明的褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球具有较好的生物相容性，可生物降解，且降解产物安全无毒。该制备方法具有操作简便、重复性好、条件温和等优点，制备出的微球粒径均一可控，本发明制备的血管栓塞微球在肿瘤介入治疗领域中具有较好的应用前景。
附图说明
图1为本发明褐藻酸硫酸酯微球的光镜图（4×10）；
图2为本发明褐藻酸硫酸酯微球的扫描电镜图；
图3为本发明褐藻酸硫酸酯微球在血浆（含降解酶）中放置60天后光镜照片；
图4为本发明褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球载伊立替康的载药曲线图；
图5为本发明褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球载表柔比星的载药曲线图；
图6为本发明褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球载盐酸阿霉素的载药曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清晰，以下结合附图及实施例对本发明进行进一步详细说明。此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）水相制备：3.0g褐藻酸硫酸酯，加入到15mL去离子水中，溶解均匀后，用2mol/LNaOH溶液调pH至11.0，待用。
（2）油相制备：向300mL大豆油中加入4.5g Span60，85℃下搅拌至Span60溶解完全，待用。
（3）褐藻酸硫酸酯微球的制备：将制备好的水相以10mL/min的速度加到油相中，其中搅拌速度为500r/min，水相加入完成后加入9mL环氧氯丙烷，70℃下反应4h；筛分出微球，并分别用石油醚、乙酸乙酯、无水乙醇分别反复洗涤3次，50℃真空干燥后得到褐藻酸硫酸酯微球。
如图1所示，本发明制备的藻酸硫酸酯微球形状规则、粒径均匀。
如图2所示，由SEM图可见，本发明的藻酸硫酸酯微球表面粗糙，非光滑结构，比表面大，是高载药的前提。
如图3所示，图3为本发明褐藻酸硫酸酯微球在血浆（含降解酶）中放置60天后光镜照片，图中可见，藻酸硫酸酯微球碎裂，呈片段降解趋势，证明本发明的微球可降解。
（4）将药物溶于纯水中，取上述褐藻酸硫酸酯微球放入容器中，加入药物溶液，使褐藻酸硫酸酯微球浸泡于药物溶液中，不时摇动混匀，反应完全后，过滤收集微球，在经过真空干燥后，得到加载药物的褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
优选地，所述褐藻酸硫酸酯分子量为1×104~3×106D。
优选地，所述药物包括阳离子化疗药物。
采用本实施例的一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法获得的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
所述的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球在制备经导管动脉化学栓塞治疗栓塞剂中的应用。
实施例2
一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）水相制备：4.5g褐藻酸硫酸酯，加入到15mL去离子水中，溶解均匀后，用2mol/LNaOH溶液调pH至11.0，待用。
（2）油相制备：向300mL大豆油中加入4.5g Span60和0.5g吐温60，85℃下搅拌至乳化剂溶解完全，待用。
（3）褐藻酸硫酸酯微球的制备：将制备好的水相以10mL/min的速度加到油相中，其中搅拌速度为500r/min，水相加入完成后加入18mL环氧氯丙烷，85℃下反应4h；筛分出微球，并分别用石油醚、乙酸乙酯、无水乙醇分别反复洗涤3次，50℃真空干燥后得到褐藻酸硫酸酯微球。
（4）将药物溶于纯水中，取上述褐藻酸硫酸酯微球放入容器中，加入药物溶液，使褐藻酸硫酸酯微球浸泡于药物溶液中，不时摇动混匀，反应完全后，过滤收集微球，在经过真空干燥后，得到加载药物的褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
优选地，所述褐藻酸硫酸酯分子量为1×104~3×106D。
优选地，所述药物包括阳离子化疗药物。
采用本实施例的一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法获得的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
所述的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球在制备经导管动脉化学栓塞治疗栓塞剂中的应用。
实施例3
一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）水相制备：1.5g褐藻酸硫酸酯，加入到15mL去离子水中，溶解均匀后，用2mol/LNaOH溶液调pH至8.0，待用。
（2）油相制备：向300mL葵花籽油中加入0.3g Span80，60℃下搅拌至乳化剂溶解完全，待用。
（3）褐藻酸硫酸酯微球的制备：将制备好的水相以0.1mL/min的速度加到油相中，其中搅拌速度为300r/min，水相加入完成后加入1.5mL环氧氯丙烷，60℃下反应2h；筛分出微球，并分别用石油醚、乙酸乙酯、无水乙醇分别反复洗涤1次，60℃真空干燥后得到褐藻酸硫酸酯微球。
（4）将药物溶于纯水中，取上述褐藻酸硫酸酯微球放入容器中，加入药物溶液，使褐藻酸硫酸酯微球浸泡于药物溶液中，不时摇动混匀，反应完全后，过滤收集微球，在经过真空干燥后，得到加载药物的褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
优选地，所述褐藻酸硫酸酯分子量为1×104~3×106D。
优选地，所述药物包括阳离子化疗药物。
采用本实施例的一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法获得的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
所述的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球在制备经导管动脉化学栓塞治疗栓塞剂中的应用。
实施例4
一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）水相制备：15g褐藻酸硫酸酯，加入到15mL去离子水中，溶解均匀后，用2mol/LNaOH溶液调pH至14.0，待用。
（2）油相制备：向15mL玉米油中加入3g Tween60，90℃下搅拌至乳化剂溶解完全，待用。
（3）褐藻酸硫酸酯微球的制备：将制备好的水相以5mL/min的速度加到油相中，其中搅拌速度为800r/min，水相加入完成后加入150mL环氧氯丙烷，90℃下反应20h；筛分出微球，并分别用石油醚、乙酸乙酯、无水乙醇分别反复洗涤5次，45℃真空干燥后得到褐藻酸硫酸酯微球。
（4）将药物溶于纯水中，取上述褐藻酸硫酸酯微球放入容器中，加入药物溶液，使褐藻酸硫酸酯微球浸泡于药物溶液中，不时摇动混匀，反应完全后，过滤收集微球，在经过真空干燥后，得到加载药物的褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
优选地，所述褐藻酸硫酸酯分子量为1×104~3×106D。
优选地，所述药物包括阳离子化疗药物。
采用本实施例的一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法获得的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
所述的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球在制备经导管动脉化学栓塞治疗栓塞剂中的应用。
实施例5
一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）水相制备：3g褐藻酸硫酸酯，加入到10mL去离子水中，溶解均匀后，用2mol/LNaOH溶液调pH至10.0，待用。
（2）油相制备：向300mL玉米油中加入10g Tween80，75℃下搅拌至乳化剂溶解完全，待用。
（3）褐藻酸硫酸酯微球的制备：将制备好的水相以3mL/min的速度加到油相中，其中搅拌速度为600r/min，水相加入完成后加入1.0mL环氧氯丙烷，80℃下反应10h；筛分出微球，并分别用石油醚、乙酸乙酯、无水乙醇分别反复洗涤2次，55℃真空干燥后得到褐藻酸硫酸酯微球。
（4）将药物溶于纯水中，取上述褐藻酸硫酸酯微球放入容器中，加入药物溶液，使褐藻酸硫酸酯微球浸泡于药物溶液中，不时摇动混匀，反应完全后，过滤收集微球，在经过真空干燥后，得到加载药物的褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
优选地，所述褐藻酸硫酸酯分子量为1×104~3×106D。
优选地，所述药物包括阳离子化疗药物。
采用本实施例的一种高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球的制备方法获得的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球。
所述的高载药可降解褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球在制备经导管动脉化学栓塞治疗栓塞剂中的应用。
实施例6
如图4所示，将10mg伊立替康溶于2.0mL纯水中，取实施例2中合成的褐藻酸硫酸酯血管栓塞微球，精确称取0.25g，放入20mL西林瓶中，加入上述伊立替康溶液2mL，使微球浸泡于伊立替康溶液中，不时摇动混匀。用微量注射器在第5、10、20、40、60min定时取样20μL，加入5.0mL纯水中稀释，在370nm处测定吸光度，将吸光度代入标准曲线方程，计算样品所含药物的浓度，从而计算微球对伊立替康的载药量：载药量＝(载药前溶液含药量-载药后溶液含药量)/微球重量。测得微球加载伊立替康载药量为553mg/每克微球，为专利（CN108236732 A一种可载化疗药伊立替康的聚乙烯醇栓塞微球合成方法）中所述数据（110mg/每克微球）的5倍以上。
实施例7
如图5所示，将10mg表柔比星溶于2.0mL纯水中，取实施例2中合成的微球型栓塞剂，精确称取0.25g，放入20mL西林瓶中，加入上述表柔比星溶液2mL，使微球浸泡于表柔比星溶液中，不时摇动混匀。用微量注射器在第5、10、20、40、60min定时取样20μL，加入5.0mL纯水中稀释，在485nm处测定吸光度，将吸光度代入标准曲线方程，计算样品所含药物的浓度，从而计算微球对表柔比星的载药量：载药量＝(载药前溶液含药量-载药后溶液含药量)/微球重量。测得微球加载表柔比星载药量为140mg/每克微球，为专利（CN108236736A为专利（CN108236732 A一种可载化疗药伊立替康的聚乙烯醇栓塞微球合成方法）中所述数据（38mg/每克微球）的3倍以上。
实施例8
如图6所示，将10mg盐酸阿霉素溶于2.0mL纯水中，取实施例2中合成的微球型栓塞剂，精确称取0.25g，放入20mL西林瓶中，加入上述盐酸阿霉素溶液2mL，使微球浸泡于盐酸阿霉素溶液中，不时摇动混匀。用微量注射器在第5、10、20、40、60min定时取样20μL，加入5.0mL纯水中稀释，在485nm处测定吸光度，将吸光度代入标准曲线方程，计算样品所含药物的浓度，从而计算微球对盐酸阿霉素的载药量：载药量＝(载药前溶液含药量-载药后溶液含药量)/微球重量。测得微球加载盐酸阿霉素载药量为281mg/每克微球。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
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