阅读说明：本技术 一种甲氨化反应的制备方法 (Preparation method of methylation reaction ) 是由 汪士金 王剑峰 闻鸣 王国华 谭梓骏 于 2021-03-03 设计创作，主要内容包括：本发明涉及甲氨化反应技术领域,且公开了一种甲氨化反应的制备方法,包括以下步骤,S1：在微反应器中加入对氯苯甲酰L-谷氨酸精制品和甲胺水溶液,及氯化亚铜；S2：冷却至室温,放料得对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸溶液；S3：对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸溶液转移至反应釜中,先加水,NaOH溶液,再加入硫化钠；S4：将滤液减压蒸馏至剩余约2V水；S5：在另一反应釜中加入水和氯化锌,加浓盐酸；S6：滴加浓缩液和浓盐酸,维持pH2.0；S7：室温搅拌0.5h,加入活性炭,继续搅拌；S8：过滤；S9：继续搅拌1h,过滤,70-80℃干燥即可完成。该甲氨化反应的制备方法,通过采用微反应器取代传统常规反应釜进行反应,从而实现工艺时间短、高效、收率高、质量好和三废少的情况。(The invention relates to the technical field of methylation reaction, and discloses a preparation method of methylation reaction, which comprises the following steps of S1: adding a p-chlorobenzoyl L-glutamic acid refined product, a methylamine aqueous solution and cuprous chloride into the microreactor; s2: cooling to room temperature, and discharging to obtain p-methylaminobenzoyl L-glutamic acid solution; s3: transferring the p-toluoyl L-glutamic acid solution to a reaction kettle, adding water, NaOH solution and sodium sulfide; s4: distilling the filtrate under reduced pressure to leave about 2V water; s5: adding water and zinc chloride into another reaction kettle, and adding concentrated hydrochloric acid; s6: dropwise adding the concentrated solution and concentrated hydrochloric acid, and maintaining the pH value at 2.0; s7: stirring at room temperature for 0.5h, adding active carbon, and continuing stirring; s8: filtering; s9: stirring for 1 hr, filtering, and drying at 70-80 deg.C. According to the preparation method of the methylation reaction, a microreactor is adopted to replace a conventional reaction kettle for reaction, so that the conditions of short process time, high efficiency, high yield, good quality and less three wastes are realized.)

一种甲氨化反应的制备方法

技术领域

本发明涉及甲氨化反应技术领域，具体为一种甲氨化反应的制备方法。

背景技术

甲胺，化学式为CH5N，分子量为31.06，是一种有机化合物，是重要的有机化工原料，属低毒类，与空气混合能形成爆炸性混合物，其水溶液是一种强碱，它是氨中的一个氢被甲基取代后所形成的衍生物，甲胺是最简单的伯胺，市售品一般是其甲醇、乙醇、四氢呋喃或水溶液，或作为无水气体在金属罐中加压储存，工业品常将无水气体加压后通过拖车运输，它有很强烈的鱼腥味。

甲氨蝶呤，为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。

现有技术存在以下问题：

传统采用的常规反应釜制备甲氨蝶呤反应的过程中，甲氨化反应此步反应温度较高，由于甲氨气化，导致反应压力较高，同时由于甲氨的气化，导致的反应为液气两相的非均相反应，当采用常规的反应釜进行反应时，会有反应时间长，杂质多，收率低现象，最终导致效率低下，为此我们提出一种甲氨化反应的制备方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种甲氨化反应的制备方法，通过采用微反应器取代传统常规反应釜进行反应，解决采用常规的反应釜进行反应时，会有反应时间长，杂质多，收率低现象，最终导致效率低下问题，通过采用微反应器，从而实现工艺时间短、高效、收率高、质量好和三废少的情况等优点，解决了传统采用的常规反应釜进行反应的过程中，会存在时间长，杂质多，收率低的现象，从而会导致收率低下的问题。

为实现上述实现工艺时间短、高效、收率高、质量好和三废少的情况的目的，本发明提供如下技术方案：一种甲氨化反应的制备方法，包括以下步骤，

步骤一：在微反应器中加入对氯苯甲酰L-谷氨酸精制品和甲胺水溶液，及氯化亚铜；

步骤二：将混合反应后的溶液冷却至室温，放料得对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸溶液；

步骤三：对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸溶液转移至反应釜中，先加水，2.2 eq NaOH溶液（浓度30%），再加入1.5eq硫化钠，90℃反应3h；

步骤四：将滤液减压蒸馏至剩余约2V水；

步骤五：在另一反应釜中加入8V水和1.1eq氯化锌，加浓盐酸调pH至2.0，溶清；

步骤六：在步骤五所述反应溶液中滴加上述浓缩液和浓盐酸，维持pH值为2.0；

步骤七：浓缩液和浓盐酸滴加完毕后，室温下搅拌0.5h，加入5%活性炭，继续搅拌0.5h；

步骤八：对反应后的溶液进行过滤；

步骤九：继续搅拌1h，过滤，70-80℃干燥即可完成。

优选的，所述微反应器中甲胺水溶液含量为10eq25%、氯化亚铜含量为15%，且控制温度为130-140℃，压力为5-6kg，反应时间为6-9h。

优选的，所述在滴加浓缩液和浓盐酸过程中控制内温为10-30℃。

优选的，所述滤液调pH过程中保证其温度为25℃左右。

优选的，所述过滤后的滤液用20%NaOH溶液调pH至5.0-5.5。

与现有技术相比，本发明提供了一种甲氨化反应的制备方法，具备以下有益效果：

该甲氨化反应的制备方法，通过在微反应器中加入对氯苯甲酰L-谷氨酸精制品和甲胺水溶液及氯化亚铜，在甲氨气化这一步反应过程中，此步反应温度较高，甲氨气化，导致反应压力较高，同时由于甲氨的气化，导致的反应为液气两相的非均相反应，当采用常规的反应釜进行反应时，会有反应时间长，杂质多，收率低现象，最终导致效率低下，本发明通过采用微反应器取代传统常规反应釜进行反应，微反应器具有极高的混合效率、极强的换热能力和极窄的停留时间分布，相对于传统的常规的反应釜进行反应，微反应器具有高速混合、高效传热、反应物停留时间的窄分布、重复性好、系统响应迅速而便于操控优势，从而改变传统工艺的时间长，低效，收率低，质量差，三废多的现象。

附图说明

图1为本发明甲氨蝶呤总反应图；

图2为本发明甲氨化反应图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

请参阅图1-2，一种甲氨化反应的制备方法，包括以下步骤，

步骤一：在微反应器中加入对氯苯甲酰L-谷氨酸精制品和甲胺水溶液，及氯化亚铜；

步骤二：将混合反应后的溶液冷却至室温，放料得对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸溶液；

步骤三：对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸溶液转移至反应釜中，先加水，2.2 eq NaOH溶液（浓度30%），再加入1.5eq硫化钠，90℃反应3h；

步骤四：将滤液减压蒸馏至剩余约2V水；

步骤五：在另一反应釜中加入8V水和1.1eq氯化锌，加浓盐酸调pH至2.0，溶清；

步骤六：在步骤五所述反应溶液中滴加上述浓缩液和浓盐酸，维持pH值为2.0；

步骤七：浓缩液和浓盐酸滴加完毕后，室温下搅拌0.5h，加入5%活性炭，继续搅拌0.5h；

步骤八：对反应后的溶液进行过滤；

步骤九：继续搅拌1h，过滤，70-80℃干燥即可完成。

该甲氨化反应的制备方法，通过在微反应器中加入对氯苯甲酰L-谷氨酸精制品和甲胺水溶液及氯化亚铜，在甲氨气化这一步反应过程中，通过采用微反应器取代传统常规反应釜进行反应，从而改变传统工艺的时间长，低效，收率低，质量差，三废多的现象，从而实现工艺时间短、高效、收率高、质量好和三废少的情况。

步骤一微反应器中甲胺水溶液含量为10eq25%、氯化亚铜含量为15%，且控制温度为130-140℃，压力为5-6kg，反应时间为6-9h；步骤S6在滴加浓缩液和浓盐酸过程中控制内温为10-30℃；滤液调pH过程中保证其温度为25℃左右；步骤S8过滤后的滤液用20%NaOH溶液调pH至5.0-5.5。

工作时，首先在微反应器中加入对氯苯甲酰L-谷氨酸精制品和10eq25%甲胺水溶液，及15%氯化亚铜，控制温度130-140℃，压力5-6kg,反应6-9h，然后将其冷却至室温，放料得对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸溶液，将对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸溶液转移至反应釜中，先加水，2.2eqNaOH溶液（浓度３０%），再加入1.5eq硫化钠，90℃反应3h，然后滤液减压蒸馏至剩余约2V水，在另一反应釜中加入8V水和1.1eq氯化锌，加浓盐酸调pH至2.0，溶清，滴加上述浓缩液和浓盐酸，维持pH值为2.0，控制内温为10-30℃，滴加完毕后，室温搅拌0.5h，加入5%活性炭，继续搅拌0.5h，然后过滤，滤液用20%NaOH溶液调pH至5.0-5.5，且控制温度25℃左右，继续搅拌1h，过滤，70-80℃干燥即可完成。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。