一种以间苯三酚为平台分子合成甲氧胺的方法
阅读说明：本技术 一种以间苯三酚为平台分子合成甲氧胺的方法 (Method for synthesizing methoxyamine by using phloroglucinol as platform molecule ) 是由 薛李冰 刘长宝 王春艳 赵立成 王国慧 纪红岩 于 2021-07-06 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种以间苯三酚为平台分子合成甲氧胺的方法,包括以下步骤：A)将间苯三酚与羟胺水溶液混合进行肟化反应,得到环己间三肟；B)将环己间三肟在碱性条件下与甲基化试剂进行甲基化反应,得到环己间三甲氧肟；C)将所述步骤B)中的反应液pH调节至4～5,加热水解,得到甲氧胺。本发明以间苯三酚为平台分子,通过肟化、甲基化和水解三步反应得到甲氧胺。本发明中的方法既回避了亚硝酸钠磺化法生成大量废盐的弊端,又克服了乙酸乙酯为平台分子时,平台分子不能直接套用的缺点,达到了减少了固体废物的生成并提高原料利用率的效果。实验结果表明,以环己间三肟计,甲氧胺收率为85.3％。(The invention provides a method for synthesizing methoxyamine by using phloroglucinol as a platform molecule, which comprises the following steps: A) mixing phloroglucinol and hydroxylamine aqueous solution for oximation reaction to obtain cyclohexyl-m-trioxime; B) performing methylation reaction on the cyclohexyl-m-trioxime and a methylating agent under an alkaline condition to obtain cyclohexyl-m-trimethoxy oxime; C) adjusting the pH value of the reaction liquid in the step B) to 4-5, and heating for hydrolysis to obtain methoxyamine. The invention takes phloroglucinol as a platform molecule and obtains the methoxyamine through three steps of reactions of oximation, methylation and hydrolysis. The method of the invention not only avoids the defect that a sodium nitrite sulfonation method generates a large amount of waste salt, but also overcomes the defect that the platform molecule can not be directly used when ethyl acetate is used as the platform molecule, thereby achieving the effects of reducing the generation of solid waste and improving the utilization rate of raw materials. The experimental result shows that the yield of the methoxyamine is 85.3 percent based on the cyclohexane-oxime.)
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种以间苯三酚为平台分子合 成甲氧胺的方法。
背景技术
甲氧胺是重要的医药化工中间体，可与羰基化合物反应生成甲氧肟。其 水溶液或盐酸盐是合成β-内酰胺抗生素头孢呋辛和杀菌剂苯氧菌酯的关键原 料。
目前其合成方法要有两大类，一是以亚硫酸氢钠、二氧化硫、亚硝酸钠 和硫酸二甲酯为主要原料，经过磺化、甲基化和水解等主要反应完成，例如 英国专利GB930389A(1959)所揭示的方法，可称为亚硝酸钠磺化法，反应式如 下。
Na2S2O5+H2O→2NaHSO3
SO2+H2O→H2SO3
亚硝酸钠磺化法也是国内生产商采用的路线。通过计算可知，生产一吨 甲氧胺纯品，理论上要产生十吨左右的废盐，其主要成分是硫酸钠。目前国 内主流生产商的收率是60％，以此计算，其废盐产生量约为17吨废盐/吨甲氧 胺，这还不包括未转化的原料，其环保压力是巨大的。
另一类是以一个化合物为“平台”，使其与羟胺反应，再进行羟基的甲 基化，最后水解得到甲氧胺，其典型方法是以乙酸乙酯和羟胺为原料的合成 路线，见中国专利CN101357895B(2012)和日本专利JP09012524A(1997)，可称 为平台分子法，反应式如下。
平台分子法的特征是以羟胺和甲基化试剂为原料，在一个平台分子上依 次组装出羟肟和甲氧肟，再水解得到甲氧肟。
其显而易见的优点不产生大量的废盐，但是，就上述以乙酸乙酯为平台 分子的合成路线而言，水解得到甲氧胺后，另一个水解产物是乙酸而不是乙 酸乙酯，即平台分子不能直接套用，这不利于降低生产成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以间苯三酚为平台分子合成甲氧胺的方法， 本发明中的方法既回避了亚硝酸钠磺化法生成大量废盐的弊端，又克服了乙 酸乙酯为平台分子时，平台分子不能直接套用的缺点，减少了固体废物的生 成并提高原料利用率。
本发明提供一种以间苯三酚为平台分子合成甲氧胺的方法，包括以下步 骤：
A)将间苯三酚与羟胺水溶液混合进行肟化反应，得到环己间三肟；
B)将环己间三肟在碱性条件下与甲基化试剂进行甲基化反应，得到环己 间三甲氧肟；
C)将所述步骤B)中的反应液pH调节至4～5，加热水解，得到甲氧胺。
优选的，所述步骤A)得到的反应液进行固液分离，固相为环己间三肟， 液相直接套用到下一批肟化反应中。
优选的，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或卤代甲烷；
所述甲基化试剂与环己间三肟的摩尔比为(0.3～0.35):0.1。
优选的，所述步骤B)中的碱性条件为pH为9～10。
优选的，所述甲基化反应的温度为0～10℃，所述甲基化反应的时间为3～4 小时。
优选的，所述步骤C)中水解的温度为80～90℃；所述水解的时间为0.5～2 小时。
优选的，所述步骤C)得到的水解液中的甲氧胺和间苯三酚分离，得到的 间苯三酚返回步骤A)参与肟化反应。
优选的，通过蒸馏将水解液中的甲氧胺和间苯三酚分离。
优选的，将蒸馏分离出甲氧胺的剩余溶液进行浓缩脱盐，得到返回步骤A) 参与肟化反应的间苯三酚。
本发明提供了一种以间苯三酚为平台分子合成甲氧胺的方法，包括以下 步骤：A)将间苯三酚与羟胺水溶液混合进行肟化反应，得到环己间三肟；B) 将环己间三肟在碱性条件下与甲基化试剂进行甲基化反应，得到环己间三甲 氧肟；C)将所述步骤B)中的反应液pH调节至4～5，加热水解，得到甲氧胺。 本发明以间苯三酚为平台分子，通过肟化、甲基化和水解三步反应得到甲氧 胺。本发明中的方法既回避了亚硝酸钠磺化法生成大量废盐的弊端，又克服 了乙酸乙酯为平台分子时，平台分子不能直接套用的缺点，达到了减少了固 体废物的生成并提高原料利用率的效果。实验结果表明，以环己间三肟计， 甲氧胺收率为85.3％。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实 施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面 描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不 付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中合成甲氧胺的工艺流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种以间苯三酚为平台分子合成甲氧胺的方法，包括以下 步骤：
A)将间苯三酚与羟胺水溶液混合进行肟化反应，得到环己间三肟；
B)将环己间三肟在碱性条件下与甲基化试剂进行甲基化反应，得到环己 间三甲氧肟；
C)将所述步骤B)中的反应液pH调节至4～5，加热水解，得到甲氧胺。
本发明中的方法涉及以下化学反应：
本发明首先通过间苯三酚制备环己间三肟，将间苯三酚与羟胺水溶液进 行肟化反应，反应得到的环己间三肟不溶，通过固液分离得到环己间三肟和 液相产物。
所述液相产物中含有未反应的间苯三酚、羟胺和一肟、二肟等中间体， 可直接套用至下一批的肟化反应中，其中的一肟、二肟中间体可继续参与肟 化反应生产环己间三肟。
在本发明中，所述间苯三酚与羟胺的摩尔比优选为0.1：(0.3～0.35)； 所述羟胺水溶液的质量浓度优选为30～60％，更优选为40～50％。
在本发明中，所述肟化反应的温度优选为5～10℃，所述肟化反应的时间 优选为3～4小时。
所述肟化反应结束之后，将反应液抽滤，然后洗涤固体，干燥，得到环 己间三肟。
得到环己间三肟后，本发明在碱性条件下，将环己间三肟与甲基化试剂 混合进行甲基化反应，得到环己间三甲氧肟。
在本发明中，本发明在环己间三肟与碱性试剂混合，然后在反应温度下 加入甲基化试剂，进行甲基化反应，得到环己间三甲氧肟。
在本发明中，所述碱性试剂优选为氢氧化钠、氢氧化钾等或者其水溶液， 如，所述氢氧化钠水溶液的质量浓度优选为5～20％，更优选为10～15％，本发 明对所述碱性试剂的用量没有特殊的限制，能够将反应体系的pH值调整为 9～10的范围内即可。
在本发明中，所述甲基化试剂优选为硫酸二甲酯或卤代甲烷，如一氯甲 烷、溴甲烷、氟甲烷；所述甲基化试剂与环己间三肟的摩尔比为(0.3～0.35)： 0.1。
本发明将所述甲基化试剂缓慢滴加至环己间三肟中，所述甲基化反应的 温度优选为0～10℃，如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、 10℃，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值；所述甲基化反应的时 间优选为3～4小时。
甲基化反应所得到的反应液不经分离直接用于下一步的酸性水解。本发 明在上述甲基化得到的反应液中加入酸性试剂如硫酸、盐酸等，将反应液的 pH值调节为4～5，加热进行水解。
在本发明中，所述水解的温度优选为80～90℃，如81℃、82℃、83℃、 84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、90℃，优选为以上述任意数值为上 限或下限的范围值；所述水解的时间优选为0.5～2小时，更优选为1～1.5小时。
经酸性水解，得到甲氧胺和间苯三酚，其中甲氧胺与水共沸，可通过蒸 馏将甲氧胺分离出来，同时促进平衡右移。蒸馏分离后剩余的间苯三酚水溶 液经进一步浓缩脱盐后返回肟化反应步骤。
在本发明中，将所述间苯三酚水溶液蒸馏至原物料体积的二分之一后停 止蒸馏，冷却至室温之后进行抽滤，抽滤所得盐主要为硫酸钠，滤液主要含 间苯三酚和少量盐，可套用回肟化反应。
本发明提供了一种以间苯三酚为平台分子合成甲氧胺的方法，包括以下 步骤：A)将间苯三酚与羟胺水溶液混合进行肟化反应，得到环己间三肟；B) 将环己间三肟在碱性条件下与甲基化试剂进行甲基化反应，得到环己间三甲 氧肟；C)将所述步骤B)中的反应液pH调节至4～5，加热水解，得到甲氧胺。 本发明以间苯三酚为平台分子，通过肟化、甲基化和水解三步反应得到甲氧 胺。本发明中的方法既回避了亚硝酸钠磺化法生成大量废盐的弊端，又克服 了乙酸乙酯为平台分子时，平台分子不能直接套用的缺点，达到了减少了固 体废物的生成并提高原料利用率的效果。实验结果表明，以环己间三肟计， 甲氧胺收率为85.3％。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种以间苯三 酚为平台分子合成甲氧胺的方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明 保护范围的限定。
实施例1
肟化
反应瓶中依次加入81.0g两水间苯三酚和100.0g 50％羟胺水溶液，搅拌溶 解后静置1hr，之后捣碎上层固体，再静置2hr，抽滤、水洗、干燥得到76.1g 环己间三肟，收率88.0％。
甲基化
氮气保护下，将上述所得环己间三肟51.3g(0.3mol)溶于124.0g(0.6mol)30％ 的氢氧化钠水溶液中，冷却至10℃以下，缓缓滴加113.4g(0.9mol)硫酸二甲酯， 其间温度保持小于10℃。滴毕撤去冷浴，继续搅拌反应3hr。
水解
之后加入30％硫酸，调pH值为5左右，搅拌反应30min后，改为蒸馏装 置，缓缓加热升温至有馏分馏出，冷却收集，为甲氧胺水溶液，分析其含量， 至馏出液甲氧胺含量小于0.3％时停止收集甲氧胺。以环己间三肟计，甲氧胺 收率为85.3％。
浓缩脱盐
上述溶液继续蒸馏浓缩，所得馏分为含极少量甲氧胺的水，可用于配制 10％氢氧化钠。蒸馏至原物料体积的二分之一后冷却至室温，抽滤所得盐主要 为硫酸钠，滤液主要含间苯三酚和少量盐，可套用回肟化反应。
实施例2
按实施例1方法实施，甲基化剂改为15.7g一氯甲烷，所得甲氧胺收率为 82.6％，浓缩后脱除的盐主要为氯化钠。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种对苯醌二肟的制备方法