一种采用微通道反应器制备n-叔丁氧羰基哌嗪的方法
阅读说明：本技术 一种采用微通道反应器制备n-叔丁氧羰基哌嗪的方法 (Method for preparing N-tert-butyloxycarbonyl piperazine by adopting microchannel reactor ) 是由 张启龙 田明刚 许坤 王启成 张元鹤 任大远 于 2021-09-16 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种采用微通道反应器制备N-叔丁氧羰基哌嗪的方法,属于药物中间体合成技术领域。本发明以无水哌嗪为原料与Boc酸酐作用得到N-叔丁氧羰基哌嗪,具体合成工艺是将无水哌嗪的醇溶液与Boc酸酐的醇溶液降至一定温度后通入第一微通道反应器中混合并反应,将得到的混合物再通入后续的2个微通道反应器得到N-叔丁氧羰基哌嗪物流,再经过后处理得到N-叔丁氧羰基哌嗪纯品。本发反应条件控制精准、反应时间短、反应选择性好,产品纯度高。(The invention relates to a method for preparing N-tert-butyloxycarbonyl piperazine by adopting a microchannel reactor, belonging to the technical field of synthesis of drug intermediates. The method comprises the steps of reacting anhydrous piperazine serving as a raw material with Boc anhydride to obtain N-tert-butyloxycarbonyl piperazine, reducing the temperature of an alcohol solution of the anhydrous piperazine and an alcohol solution of the Boc anhydride to a certain temperature, introducing the alcohol solutions into a first microchannel reactor for mixing and reacting, introducing the obtained mixture into subsequent 2 microchannel reactors to obtain N-tert-butyloxycarbonyl piperazine material flows, and performing post-treatment to obtain a pure N-tert-butyloxycarbonyl piperazine product. The method has the advantages of accurate control of reaction conditions, short reaction time, good reaction selectivity and high product purity.)
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种采用微通道反应器制备N-叔丁氧羰基哌嗪的方法。
背景技术
哌嗪类单取代物被广泛用于医药，表面活性剂，农药等领域，有很高的研究和利用价值。哌嗪及其单取代化合物是一类非常重要化工原料和医药中间体，广泛应用于镇咳药、抗过敏药、抗精神病类药物、抗菌药物等领域。哌嗪及其衍生物是这些药物合成的主要原料。
化学名称：N-叔丁氧羰基哌嗪，英文名称：tert-Butyl 1-piperazinecarboxylate，分子式：C9H18N2O2，分子量：186.25，熔点：47-49℃，沸点：258℃(760mmHg)，CAS登录号：57260-71-6，化学结构式如下所示：
目前合成N-叔丁氧羰基哌嗪的方法较多，专利CN201010595358.5中介绍了一种N-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法。用二乙醇胺中慢慢加入等量的氯化苄，升温至回流状态反应一个小时，至室温继续滴加氯化亚砜，通入氨水关环，然后加入二碳酸二叔丁酯，脱去苄基，最后得到N-叔丁氧羰基哌嗪，工艺路线如下：
这种方法虽然提高了哌嗪N上的选择性，但是合成路线冗长，操作繁琐，合成工艺复杂，增加了成本，并且使用了有毒性的氯化亚砜，产生大量的工业三废，原料转化率低，不适于工业化生产。
目前工业上主要采用将二碳酸二叔丁酯滴加到过量的无水哌嗪中，本合成方法是工业化生产比较可行的技术路线，但是此工艺路线主要有如下缺陷：(1)无水哌嗪需要过量3-5倍，造成原料利用率低，哌嗪回收困难，环保压力较大；(2)反应过程中放热剧烈，温度不易控制；(3)反应选择性低，有大约30％双-Boc-哌嗪杂质生成；(4)本合成工艺产率在60-70％之间；
传统工艺是在釜式反应器中进行的，反应温度控制不精确，反应的搅拌程度不均匀，生成的N-叔丁氧羰基哌嗪在反应釜中不能及时分离出来，会继续与Boc酸酐反应，生成双-Boc-哌嗪杂质，因此，急需开发一种选择性好、收率好、纯度高、适合大规模工业化生产的制备工艺。
发明内容
本发明针对现有技术上的不足，提供了一种采用微通道反应器制备N-叔丁氧羰基哌嗪方法。本发明以无水哌嗪为原料与Boc酸酐作用得到N-叔丁氧羰基哌嗪，具体合成工艺是分别将无水哌嗪的醇溶液与Boc酸酐的醇溶液降至一定温度后通入第一微通道反应器中混合并反应，将得到的混合物再通入后续的2个微通道反应器得到N-叔丁氧羰基哌嗪物流，再经过后处理得到N-叔丁氧羰基哌嗪纯品。
优选的，所述第一微通道反应器中的反应停留时间为5～15S，反应温度为12～15℃，反应压力为0～1.5MPa；后续的2个微通道反应器中每个微通道反应器的反应停留时间为5～15S，反应温度为12～15℃；反应压力为0～1.5MPa。
优选的，所述N-叔丁氧羰基哌嗪物流经蒸馏、过滤、萃取、析晶和过滤得N-叔丁氧羰基哌嗪。
优选的，所述微通道反应器的混合反应模块的材质为碳化硅、不锈钢、合金或者陶瓷，微通道反应器装置各物料进料方式均为隔膜泵驱动连续进料。所述的微通道反应器为山东豪迈化工技术有限公司微通道反应器，该微通道反应器包括预冷模块和反应模块。
优选的，所述无水哌嗪的醇溶液与Boc酸酐的醇溶液中的醇为甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇中的一种，所述无水哌嗪与醇的质量比为1：5，Boc酸酐与醇的质量比为1：1。
优选的，所述通入第一微通道反应器中的无水哌嗪和Boc酸酐的摩尔比为1.1～1.3：1，无水哌嗪的质量流量为45～60g/min，Boc酸酐的质量流量为100～115g/min。
本发明采用的微通道反应器来源于康宁反应器技术有限公司。
本发明具有如下优势：
(1)反应选择性好，产品收率高，纯度好，通过设置合理的反应条件以及采用合适的反应设备实现反应物的快速有效混合和反应，精确控制停留时间与反应温度，提升反应转化率和选择性，有效避免副反应发生。
(2)显著提升反应时间，将原先3个小时的反应时间降低到30S，显著提升反应效率，提升单位时间内产品的产出量。
(3)反应安全性显著提升，实现反应过程的有效控制，提升反应的安全系数。
附图说明
图1为本发明的工艺流程示意简图
具体实施方式
实施例1：
(1)将哌嗪与甲醇按质量比1:5混合，配制成溶液，将Boc酸酐和甲醇按照质量比1:1混合，配制成溶液。
(2)设置好微反应器装置中预冷器温度值，哌嗪溶液预冷温度设置为13℃，Boc酸酐溶液预冷温度设置为15℃，反应区预冷温度设置为13℃。
(3)开启预冷区哌嗪溶液换热器、Boc酸酐溶液换热器冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节设备温度，待设备温度降至设定值后依次开启原料输送泵。
(4)装置内各区预冷完成后，开启哌嗪溶液泵，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时开启Boc酸酐泵，此时调节反应器装置内换热片管路上的针阀，将反应片内温度控制在反应条件下并保持稳定状态，其中每个微通道反应器反应温度为13℃，反应时间10s，反应压力为0.3MPa。
(5)通过设置加料泵控制无水哌嗪的质量流量为50±2g/min，Boc酸酐的质量流量为105±3g/min，无水哌嗪和Boc酸酐的摩尔比为1.2：1。
(6)反应液气相测试，Boc酸酐转化率100％，N-叔丁氧羰基哌嗪转化率95％，双-Boc-哌嗪转化率小于2.5％。
(7)取反应液6kg，减压浓缩至无馏分流出，加入3kg水，10℃搅拌1小时，过滤，滤液用二氯甲烷(3+1kg)萃取，合并有机相，减压浓缩至无馏分流出，加入0.5kg石油醚，冷冻过夜，过滤，得到白色固体，收率93％，气相纯度99.5％。
(8)实验结束，清洗设备，各泵同时输送甲醇，待反应器出口溶液澄清时可判断设备清沙干净。
实施例2：
(1)将哌嗪与甲醇按质量比1:3混合，配制成溶液，将Boc酸酐和甲醇按照质量比1:3混合，配制成溶液。
(2)设置好微反应器装置中预冷器温度值，哌嗪溶液预冷温度设置为13℃，Boc酸酐溶液预冷温度设置为15℃，反应区预冷温度设置为13℃。
(3)开启预冷区哌嗪溶液换热器、Boc酸酐溶液换热器冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节设备温度，待设备温度降至设定值后依次开启原料输送泵。
(4)装置内各区预冷完成后，开启哌嗪溶液泵，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时开启Boc酸酐泵，此时调节反应器装置内换热片管路上的针阀，将反应片内温度控制在反应条件下并保持稳定状态，其中每个微通道反应器反应温度为15℃，反应时间15s，反应压力为0.5MPa。
(5)通过设置加料泵控制无水哌嗪的质量流量为100±2g/min，Boc酸酐的质量流量为253±3g/min，无水哌嗪和Boc酸酐的摩尔比为1：1。
(6)反应液气相测试，Boc酸酐转化率100％，N-叔丁氧羰基哌嗪转化率92％，双-Boc-哌嗪转化率小于4％。
(7)取反应液6kg，减压浓缩至无馏分流出，加入3kg水，10℃搅拌1小时，过滤，滤液用二氯甲烷(3+1kg)萃取，合并有机相，减压浓缩至无馏分流出，加入0.5kg石油醚，冷冻过夜，过滤，得到白色固体，收率90％，气相纯度99.3％。
(8)实验结束，清洗设备，各泵同时输送甲醇，待反应器出口溶液澄清时可判断设备清沙干净。
实施例3：
(1)将哌嗪与甲醇按质量比1:5混合，配制成溶液，将Boc酸酐和甲醇按照质量比1:1混合，配制成溶液。
(2)设置好微反应器装置中预冷器温度值，哌嗪溶液预冷温度设置为20℃，Boc酸酐溶液预冷温度设置为20℃，反应区预冷温度设置为20℃。
(3)开启预冷区哌嗪溶液换热器、Boc酸酐溶液换热器冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节设备温度，待设备温度降至设定值后依次开启原料输送泵。
(4)装置内各区预冷完成后，开启哌嗪溶液泵，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时开启Boc酸酐泵，此时调节反应器装置内换热片管路上的针阀，将反应片内温度控制在反应条件下并保持稳定状态，其中每个微通道反应器反应温度为12℃，反应时间8s，反应压力为1.0MPa。
(5)通过设置加料泵控制无水哌嗪的质量流量为48±2g/min，Boc酸酐的质量流量为108±3g/min，无水哌嗪和Boc酸酐的摩尔比为1.1：1。
(6)反应液气相测试，Boc酸酐转化率100％，N-叔丁氧羰基哌嗪转化率90％，双-Boc-哌嗪转化率小于5％。
(7)取反应液3kg，减压浓缩至无馏分流出，加入1.5kg水，10℃搅拌1小时，过滤，滤液用二氯甲烷(1.5+0.5kg)萃取，合并有机相，减压浓缩至无馏分流出，加入0.25kg石油醚，冷冻过夜，过滤，得到白色固体，收率90.2％，气相纯度99.1％。
(8)实验结束，清洗设备，各泵同时输送甲醇，待反应器出口溶液澄清时可判断设备清沙干净。
对比实施例1：
机械搅拌条件下，将1.5kg甲醇加入5L三口瓶中，一次性加入300g哌嗪，体系降温到13℃，开始滴加390g Boc酸酐，反应体系温度维持在13℃，滴加时间为1小时，滴加完毕搅拌1.5-2h，真空蒸发溶剂，向体系中加入900g水，10℃搅拌3小时，过滤，滤液进一步用二氯甲烷(800+400g)萃取，合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得无色油状物，加入150g石油醚，冷冻过夜，过滤，得到白色固体，收率72％，气相纯度96.4％。对比实施例2：
(1)将哌嗪与甲醇按质量比1:7混合，配制成溶液，将Boc酸酐和甲醇按照质量比1:6混合，配制成溶液。
(2)设置好微反应器装置中预冷器温度值，哌嗪溶液预冷温度设置为3℃，Boc酸酐溶液预冷温度设置为5℃，反应区预冷温度设置为3℃。
(3)开启预冷区哌嗪溶液换热器、Boc酸酐溶液换热器冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节设备温度，待设备温度降至设定值后依次开启原料输送泵。
(4)装置内各区预冷完成后，开启哌嗪溶液泵，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时开启Boc酸酐泵，此时调节反应器装置内换热片管路上的针阀，将反应片内温度控制在反应条件下并保持稳定状态，其中每个微通道反应器反应温度为30℃，反应时间17s，反应压力为0.1MPa。
(5)通过设置加料泵控制无水哌嗪的质量流量为28±2g/min，Boc酸酐的质量流量为120±3g/min，无水哌嗪和Boc酸酐的摩尔比为1.2：1。
(6)取反应液6kg，减压浓缩至无馏分流出，加入3kg水，10℃搅拌1小时，过滤，滤液用二氯甲烷(3+1kg)萃取，合并有机相，减压浓缩至无馏分流出，加入0.5kg石油醚，冷冻过夜，过滤，得到白色固体，收率78％，气相纯度97.5％。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
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