具体实施方式

本文描述的是被配制为保持通过干式无溶剂混合方法生产并在基质溶液/混悬液中混合以形成药物混悬液的功能性包衣API颗粒的药物组合物和制备所述药物组合物的方法的示例性实施方案。具体来说，本文提供的药物组合物和用于制备药物组合物的方法可包括在包衣工艺期间添加疏水性气相二氧化硅，以提供包围和/或部分或完全包埋于功能性包衣API颗粒的功能包衣(或“第一包衣”)中的保护层。添加该疏水性气相二氧化硅层(或“第二层”)可向功能性包衣API颗粒的第一包衣层提供保护层，并且可将功能性包衣API颗粒与基质溶液/混悬液混合所需的剪切力引起的第一包衣层侵蚀最小化。

通常，用于包覆API颗粒的无溶剂混合方法包括将包衣材料与API颗粒混合以产生功能性包衣API颗粒。然后对功能性包衣API颗粒施加机械和/或热应力以使可变形包衣材料变形，产生包围API颗粒的连续膜。然后将功能性包衣API颗粒置于基质溶液/混悬液中以形成药物混悬液。可将包含功能性包衣API颗粒的药物混悬液定量加入到预成型模具(例如泡罩包装)中，并进一步处理以产生可分配的药物组合物(例如冻干物、薄片、片剂等)。在一些实施方案中，可分配的药物组合物可以是口腔分散性产品。理想情况下，最终可分配的药物组合物的API的最小量(如果有的话)在口服施用的前几分钟内溶解。当口腔分散性产品在患者口中时，API释放的这种延迟或大幅减少允许掩蔽API的味道。相反，一旦药物组合物传递到胃肠道，API就可释放。

然而，当功能性包衣API颗粒与基质溶液/混悬液混合时，将颗粒混合到基质溶液/混悬液中所需的剪切力可侵蚀API颗粒的功能性包衣。包衣的侵蚀可破坏或损害功能性包衣的特性。例如，功能性包衣的侵蚀可破坏或损害功能性包衣的任何掩味特性，并允许API在口腔中经历溶解。

因此，已经发现，疏水性气相二氧化硅，以及用作有助于下游加工的功能性包衣API的流动助剂，也可用于提供包围和/或部分或完全包埋于功能性包衣API颗粒中的疏水性屏障层。具体来说，由疏水性气相二氧化硅形成的疏水性屏障层可在制备药物混悬液和功能性包衣API颗粒的其他下游加工期间保护功能性包衣API颗粒的一个或多个下伏包衣。因此，根据本文描述的一些实施方案的API颗粒可具有第一功能性包衣和第二保护性包衣。

然而，本文提供的一些药物组合物和制备药物组合物的方法可不仅包括第一包衣和第二包衣。例如，一些药物组合物和其制备方法可包括三个、四个、五个、六个或更多个包衣。因此，如本文所用的术语“第一包衣”和“第二包衣”不应狭义地解释。如本文所用，术语“第一包衣”是指API颗粒的功能性包衣，并且“第二包衣”是指包含二氧化硅的保护性包衣。在一些实施方案中，功能性包衣API可在“第一包衣”与“第二包衣”之间具有一个或多个包衣层。在一些实施方案中，功能性包衣API可在API与“第一包衣”之间具有一个或多个包衣层。在一些实施方案中，功能性包衣API可在“第二包衣”的顶部具有一个或多个包衣层。

本文提供的组合物和制备药物组合物的方法可应用于使用干式无溶剂方法生产的功能性包衣API颗粒。例如，根据一些实施方案的方法可以特别设计，特别是产生包含具有不良味道的API的药物组合物，其可施用于儿科患者、老年患者、动物患者和/或可能具有吞咽困难或可能对味道敏感的其他类型的患者。特别地，许多API具有不希望的味道和/或麻木效果，这对于这些患者可能是有问题的。因此，根据本文所述的实施方案的一些混合方法包括用掩味包衣包覆/包封API颗粒。此类包衣可控制口腔分散性药物组合物的溶解速率，使得在口服施用后API的释放在前几分钟内延迟或显著减少，但是在口服施用起30分钟内释放出令人满意量的API。(例如，API的令人满意量可以是在没有包衣的情况下释放的API量的90％)。美国专利第9,107,851号(′851专利)涉及用于包覆药物成分的示例干式无溶剂方法，所述专利的全文并入本文。

然而，也可使用包衣/包封方法的其他变化形式。例如，糖包衣、膜包衣、微囊封的其他变化形式、压缩包衣、干式包衣的其他变化形式、熔融包衣、浸渍包衣、旋转模头包衣、静电包衣和/或其他合适类型的包衣可与用于制备本文提供的被配制成保持功能性包衣API的药物组合物的其他处理步骤组合使用。

图1A、图1B和图1C图解说明根据一些实施方案的功能性包衣API颗粒的不同相。在一些实施方案中，API颗粒可与一种或多种包衣材料组合以产生功能性包衣API颗粒。这种功能性包衣可包含包括水溶性材料、水溶胀性材料和/或水不溶性材料的材料(下文详细阐述)。

例如，图1A显示由包衣材料颗粒104包围的API颗粒102。为了实现图1A的功能性包衣API颗粒，可将组合的API颗粒(即，API颗粒102)和一种或多种包衣材料(即，包衣材料颗粒104)暴露于机械能和/或热能以产生包含在API颗粒102的表面成层的包衣材料颗粒104的离散层的API颗粒102的有序混合物。显示图1A的API颗粒102具有离散包衣材料颗粒的单一层。然而，API颗粒102可具有两个或更多个离散包衣颗粒层。另外，图2显示无包衣API颗粒的SEM图像。

图1B展示了由连续变形膜层104包围的API颗粒102。具体来说，图1B显示，所有包衣材料颗粒104都可为可变形的并且当经受机械应力和/或升高的温度时可变形。因此，由于所有包衣材料都包含可变形特征，因此图1B的包衣材料104在暴露于机械和/或热能之后是相对平滑且连续的包衣层。在一些实施方案中，API颗粒102可具有两个或更多个相对平滑且连续的包衣层。如本文所用的“连续膜”可为包围API颗粒的层，其通过熔融/软化或以其他方式分解个别包衣材料颗粒的一种或多种可变形组分使得它们包含包围API颗粒的单一连续层而形成。图3还提供了根据一些实施方案的功能性包衣API颗粒的SEM图像。

在一些实施方案中，一种或多种包衣材料可能不是可变形的，但可包埋于可变形包衣层中。因此，连续膜可包含包埋于变形包衣材料中的不可变形材料的固体颗粒。图1C显示连续膜104可包含包围和/或部分包埋和/或包埋于连续膜104的变形包衣材料内的一种或多种不可变形材料的固体不可变形颗粒108。图1B或图1C的这种连续膜104可确保功能性包衣(例如，掩蔽API味道的包衣)和延迟的API释放。在一些实施方案中，API颗粒102可具有两个或更多个由不可变形的包衣材料颗粒包围和/或部分包埋和/或包埋的连续包衣层。图3还提供了显示根据一些实施方案的功能性包衣API颗粒的SEM图像。

如本文所用，术语“可变形”、“可变形组分”、“包衣材料的可变形组分”和其他相关术语是指在经受机械应力和/或升高温度时可分解的水溶性、水溶胀性和/或水不溶性材料的一种或多种组分。

功能性包衣API颗粒的API颗粒102可以是许多API中的任何一者。图2显示根据一些实施方案的无包衣API颗粒的SEM图像。如本文所用，“活性药物成分”或“API”是指可用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病的药物产品。任何API都可用于本公开的目的。合适的API包括但不限于：镇痛药和抗炎剂、抗酸剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗细菌剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻药、抗癫痫药、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾药、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂和免疫抑制剂、抗原生动物药、抗风湿药、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑药、镇静剂、催眠药和神经安定药、β-受体阻滞剂、强心剂、皮质类固醇、咳嗽抑制剂、细胞毒性剂、减充血剂、利尿剂、酶、抗帕金森病药、胃肠药、组胺受体拮抗剂、脂质调节剂、局部麻醉剂、神经肌肉药、硝酸盐和抗心绞痛药、营养剂、阿片类镇痛药、口服疫苗、蛋白质、肽和重组药物、性激素和避孕药、杀精剂和兴奋剂；和其组合。这些API的具体实例列表可见于美国专利第6,709,669号，所述专利通过引用并入本文。当存在时，API以表现出由临床研究所建立的所需生理效果所必需的量存在于药物制剂中。本领域普通技术人员可容易地确定包括在根据本公开制备的剂型中的API的适当量。

在一些实施方案中，功能性包衣API颗粒或药物组合物可包含30.0至90.0％w/wAPI。在一些实施方案中，功能性包衣API颗粒或药物组合物可包含40.0至85.0％w/w、50.0至80.0％w/w或70.0至80.0％w/w API。在一些实施方案中，功能性包衣API颗粒或药物组合物可包含超过40.0％w/w、超过50.0％w/w、超过60.0％w/w、超过65％w/w、超过70.0％w/w、超过75.0％w/w、超过80.0％w/w或超过85.0％w/w API。在一些实施方案中，功能性包衣API组合物或药物组合物可包含少于90.0％w/w、少于85.0％w/w、少于80.0％w/w、少于75.0％w/w、少于70.0％w/w、少于60.0％w/w、少于50.0％w/w或少于40.0％w/w API。

包围API颗粒102的功能性包衣104可包含包括水溶性材料、水溶胀性材料和/或水不溶性材料的材料。在一些实施方案中，第一功能性包衣可直接包覆API颗粒，或者它可包覆已经包含一个或多个包衣的API颗粒。

第一包衣材料的水溶胀性材料可为包含约0.5μm至约20μm或约1μm至约10μm的中值粒度的颗粒。在一些实施方案中，水溶胀性材料可比API小约十倍，以实现有序混合和包覆。水溶胀性材料可在吸收水后溶胀，使得水溶胀性颗粒的直径增加至少约120-600％。包衣材料或药物组合物可包含0至8％w/w或0.1至0.9％w/w水溶胀性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含0.5至6.0％w/w、1.0至4.0％w/w、1.5至3.5％w/w或2.0至3.0％w/w水溶胀性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含少于8.0％w/w、少于6.0％w/w、少于4.0％w/w、少于2.0％w/w、少于1.0％w/w或少于0.5％w/w水溶胀性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含大于0.1％w/w、大于0.5％w/w、大于1.0％w/w、大于2.0％w/w、大于3.0w/w％、大于5.0％w/w或大于6.0％w/w水溶胀性材料。包衣材料的水溶胀性材料可在机械应力和/或升高的温度下变形(下文详细阐述)。水溶胀性材料可为交聚维酮、交联羧甲纤维素、淀粉羟乙酸钠或在制药工业中用作用于压片的添加剂或掺合物的任何其他合适崩解剂中的任何一者或多者。

包衣材料的水溶性材料也可为包含约0.5μm至约20μm或约1μm至约10μm的中值粒度的颗粒。在一些实施方案中，水溶性材料可比API小约十倍，以实现有序混合和包覆。水溶性材料可在中性pH下和在20℃下在水中具有至少约50mg/ml的水溶解度。此外，水溶性材料可具有约3-60μg/m²s的固有溶解速率。包衣材料的水溶性材料可在机械能和/或热能下变形。包衣材料或药物组合物可包含0至35％w/w水溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含0.5至25％w/w、1.0至15％w/w、1.5至10％w/w或2.0至3.0％w/w水溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含少于35％w/w、少于30％w/w、少于25％w/w、少于20％w/w、少于15％w/w、少于10％w/w、少于5.0％w/w、少于4.5％w/w、少于4.0％w/w、少于3.5％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w、少于1.0％w/w或少于0.5％w/w水溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过1.5％w/w、超过2.0％w/w、超过2.5％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过8.0％w/w、超过10％w/w、超过15％w/w、超过20％w/w、超过25％w/w或超过30％w/w水溶性材料。水溶性材料可为蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羟基丙基纤维素、乳糖、聚-(环氧乙烷)和任何其他合适可微粉化材料或多元醇中的一者或多者。

包衣材料的水不溶性材料也可为包含平均粒度小于API的平均粒度的颗粒。在一些实施方案中，水不溶性材料可比API小约十倍，以实现有序混合和包覆。例如，水不溶性材料可包含约1-20um、约1-12μm、约2-10μm、约5-12μm或约5-6μm的平均粒度。包衣材料的水不溶性材料可在机械应力和/或升高的温度下变形。包衣材料或药物组合物可包含5至70％w/w、10至60％w/w、10至50％w/w、10至40％w/w、10至35％w/w或15至30％w/w水不溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含超过5％w/w、超过10％w/w、超过15％w/w、超过20％w/w、超过25％w/w、超过30％w/w、超过35％w/w或超过40％w/w水不溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含少于70％w/w、少于60％w/w、少于50％w/w、少于45％w/w、少于40％w/w、少于35％w/w或少于30％w/w水不溶性材料。合适的水不溶性材料的实例包括(但不限于)乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、小烛树蜡、聚酰胺蜡和/或合成蜡。

在一些实施方案中，机械能和/或热能可用于使一种或多种水溶性材料、水溶胀性材料和/或水不溶性材料变形。例如，可使用PharmaRAM II声学混合器对功能性包衣API颗粒施加机械应力。在这种声学混合过程期间，功能性包衣API颗粒可暴露于高达100倍的重力(100G加速度)。这些高力引起颗粒-颗粒碰撞，其产生呈热形式的能量，其可用于使API上的一种或多种水溶性材料、水溶胀性材料和/或水不溶性材料变形。

一旦制备了功能性包衣API颗粒，就可以将它们混合到基质溶液/混悬液中以制备用于给药的药物混悬液。将功能性包衣API颗粒混合到基质溶液/混悬液中可侵蚀功能性包衣API颗粒的功能性包衣。在一些实施方案中，为了使这种侵蚀最小化，可使用疏水性气相二氧化硅来形成包围和/或部分包埋和/或包埋于功能性包衣API颗粒中的第二包衣层。

然而，用疏水性气相二氧化硅包覆稍后将混合到基质溶液/混悬液中的功能性包衣API颗粒(即，至少包含第一包衣的API颗粒，如上所述)并非自然直观的。如上所述，为了产生根据本文所述实施方案的口腔分散性药物组合物，将功能性包衣API颗粒混合到包含基质形成剂、结构形成剂和溶剂(通常为水)的基质溶液/混悬液中。然而，疏水性材料自然地抵抗混合到基质溶液/混悬液中。因此，可假定疏水性气相二氧化硅将增加功能性包衣API颗粒与基质溶液/混悬液之间的界面张力，从而增加将功能性包衣API颗粒并入基质溶液/混悬液中的难度并且潜在地引起药物混悬液的相分离。

有趣的是，已确定疏水性气相二氧化硅可用于包覆功能性包衣API颗粒，以保持第一功能性包衣而基本上不干扰功能性包衣API颗粒并入基质溶液/混悬液中。如上所述，基质溶液/混悬液中的疏水性材料，例如上述基质溶液/混悬液中用疏水性气相二氧化硅覆盖的功能性包衣API颗粒，特征性地展现疏水性材料与基质溶液/混悬液之间的相对高的表面张力。因此，疏水性功能性包衣API颗粒与基质溶液/混悬液之间的表面张力也可能相对较高。

然而，如下文所论述，基质溶液/混悬液可包含基质形成剂，例如明胶。一些基质形成剂(包括明胶)是温和的表面活性剂，这意味着它们可降低两种物质之间的表面张力。因此，据认为展现表面活性剂样行为的基质形成剂可降低功能性包衣API颗粒与基质溶液/混悬液之间的表面张力，这进而允许将功能性包衣API颗粒并入基质溶液/混悬液中，而同时维持疏水性气相二氧化硅包衣层对功能性包衣API颗粒的第一功能性包衣的保护特性。包含疏水性气相二氧化硅的这种第二包衣层可为功能性包衣API颗粒的下伏第一包衣提供疏水性屏障，以保护下伏第一包衣免于将功能性包衣API颗粒混合到混悬液中所需的剪切力。通过用包含疏水性气相二氧化硅的疏水性屏障包覆功能性包衣API颗粒，可保护下伏(第一)包衣免受侵蚀。此外，根据所述方法使用疏水性气相二氧化硅可防止基质溶液/混悬液穿透包衣到达API颗粒。

在正常的处理条件下，在无疏水性气相二氧化硅包衣层的情况下，在将功能性包衣API颗粒混合到基质溶液/混悬液中所需的剪切力下，功能性包衣API颗粒的包衣会随时间而被侵蚀。然而，从功能性包衣API颗粒首次混合到混悬液中起，可存在两小时或更多个小时的“处理窗口”，其中包衣可保持完整并且其功能性可保持不受损。这种“处理窗口”的确切时间可变并且可取决于功能性包衣API颗粒的各种组分的组成、基质溶液/混悬液的组成、用于制备功能性包衣API颗粒的包衣的材料的量和/或API的物理化学性质。然而，利用具有包含气相二氧化硅的第二包衣的功能性包衣API颗粒，这种“处理窗口”可延长。

在一些实施方案中，药物组合物或包衣API可包含0.5至35％w/w疏水性气相二氧化硅。在一些实施方案中，药物组合物或包衣API可包含0.5至20％w/w、0.5至10％w/w或0.5至5％w/w疏水性气相二氧化硅。在一些实施方案中，药物组合物或包衣API可包含超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过1.5％w/w、超过2.0％w/w、超过2.5％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过10％w/w、超过15％w/w、超过20％w/w、超过25％w/w或超过30％w/w疏水性气相二氧化硅。在一些实施方案中，药物组合物或包衣API可包含少于35％w/w、少于25％w/w、少于15％w/w、少于10％w/w、少于5.0％w/w、少于4.0％w/w、少于3.5％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w或少于1.0％w/w疏水性气相二氧化硅。疏水性气相二氧化硅可为Aerosil R972二氧化硅(Degussa)、CAB-O-SIL EH-5二氧化硅(Cabot)、OX-50二氧化硅(Degussa)、COSM055(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(日本))、TS5二氧化硅(Cabot)和/或其他合适类型的二氧化硅中的任一者。

图4提供了包含API 402、第一功能性包衣404和第二保护性二氧化硅包衣410的功能性包衣API颗粒的SEM图像。如图所示，第二保护性二氧化硅包衣可至少部分地包埋于功能性包衣API的第一功能性包衣404中。

一旦将二氧化硅加入到功能性包衣API颗粒中以制备功能性包衣API颗粒，可将机械能和/或热能施加到颗粒上以形成包含保护性二氧化硅包衣的功能性包衣API颗粒。然后可制备包含第二保护性二氧化硅包衣的功能性包衣API颗粒，添加以产生药物混悬液，并定量加入以形成口腔分散性药物组合物。

制备药物组合物的一些方法包括使用模具来形成物品(即，丸剂或片剂)并将模制物品转移到用于储存的气密容器中。然而，使用泡罩包装可减少这种转移步骤并节省时间、金钱和相关风险(即损坏、损失、污染等)。因此，根据本文提供的一些实施方案的方法可包括将药物混悬液定量加入泡罩包装中，冷冻干燥混悬液以除去溶剂，并密封泡罩包装中的药物组合物以进行保护。该药物混悬液和定量过程详细涵盖于GB 1548022、US 4371516、US4305502、GB 211423和US 4758598中，所述文献中的每个整体并入本文。

可将功能性包衣API颗粒置于基质溶液/混悬液中以形成药物混悬液，可将其定量加入到预成型泡罩包装中，冷冻并冷冻干燥，以产生经口崩解片剂(即，药物组合物)。

基质溶液/混悬液可包括基质形成剂、结构形成剂、粘度调节剂和/或溶剂。例如，基质形成剂可包括任何水溶性或水分散性材料，其对于功能性包衣API颗粒是药理学上可接受的或惰性的。在一些实施方案中，基质形成剂可为多肽，例如明胶。明胶可至少部分水解(通过在水中加热)。其他合适的基质形成剂材料包括(但不限于)多糖，例如水解的葡聚糖、糊精、和藻酸盐、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和/或阿拉伯树胶。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可为约0.1至10％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可包括1.0至8.0％w/w或2.0至5.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w或超过8.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可包括少于10％w/w、少于8.0％w/w、少于6.0％w/w、少于5.0％w/w、少于4.0％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w或少于1.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的基质形成剂的量可为约3-15％w/w、约4-10％w/w或约4-7％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的基质形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过6.0％w/w、超过7.0％w/w、超过8.0％w/w、超过9.0％w/w、超过10.0％w/w、超过11.0％w/w、超过12.0％w/w、超过13.0％w/w或超过14.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的基质形成剂的量可包括少于15％w/w、少于14.0％w/w、少于13.0％w/w、少于12.0％w/w、少于10.0％w/w、少于9.0％w/w、少于8％w/w、少于7％w/w、少于6％w/w、少于5％w/w或少于4.0％w/w。

基质溶液/混悬液的结构形成剂或增积剂可包括糖。例如，合适的结构形成剂包括(但不限于)甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、甘氨酸、环糊精或其组合。结构形成剂可在冷冻干燥中用作增积剂，因为其结晶以提供冷冻干燥剂型的结构稳固性。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可为约0.1至10％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可包括1.0至8.0％w/w或2.0至5.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过4.5％w/w、超过5.0％w/w或超过8.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可包括少于10％w/w、少于8.0％w/w、少于6.0％w/w、少于5.0％w/w、少于4.0％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w或少于1.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可为约3-15％w/w、约4-10％w/w或约4-7％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过6.0％w/w、超过7.0％w/w、超过8.0％w/w、超过9.0％w/w、超过10.0％w/w、超过11.0％w/w、超过12.0％w/w、超过13.0％w/w或超过14.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可包括少于15％w/w、少于14.0％w/w、少于13.0％w/w、少于12.0％w/w、少于10.0％w/w、少于9.0％w/w、少于8％w/w、少于7％w/w、少于6％w/w、少于5％w/w或少于4.0％w/w。

在一些实施方案中，基质溶液/混悬液和药物混悬液可包括粘度调节剂。例如，根据本文提供的实施方案的粘度调节剂可包括植物胶，例如黄原胶、藻胶、瓜尔胶或刺槐豆胶；蛋白质，例如胶原或明胶；糖，例如琼脂、羧甲纤维素、果胶或卡拉胶；淀粉，例如竹芋淀粉、玉米淀粉、片栗(katakuri)淀粉、马铃薯淀粉、西米或木薯淀粉；和/或其他合适的粘度调节剂。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中的粘度调节剂的量可为0至0.2％w/w或0.01至0.1％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中的粘度调节剂的量可大于0.01％w/w、大于0.03％w/w、大于0.05％w/w、大于0.07％w/w、大于0.1％w/w、大于0.12％w/w、大于0.15％w/w或大于0.17％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中的粘度调节剂的量可少于0.2％w/w、少于0.18％w/w、少于0.15％w/w、少于0.12％w/w、少于0.1％w/w、少于0.08％w/w、少于0.06％w/w或少于0.03％w/w。

基质溶液/混悬液和药物混悬液的溶剂可为水，但基质溶液/混悬液也可包括共溶剂。在一些实施方案中，溶剂可为乙醇、醇、异丙醇、其他低级烷醇、水(例如，纯化水)或其组合。例如，合适溶剂和/或共溶剂可为醇，例如叔丁醇。在一些实施方案中，药物制剂的余量为溶剂(即Q.S.100％)。

基质溶液/混悬液和药物混悬液还可含有额外的药学上可接受的剂或赋形剂。此类额外的药学上可接受的剂或赋形剂包括(但不限于)糖、无机盐(例如氯化钠和铝硅酸盐)、改性淀粉、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、矫味剂、pH调节剂、甜味剂、掩味剂和其组合。合适的着色剂可包括红色、黑色和黄色氧化铁和FD&C染料(例如2号FD&C蓝和40号FD&C红)和其组合。合适的矫味剂可包括薄荷味、树莓味、甘草味、橙味、柠檬味、葡萄柚味、焦糖味、香草味、樱桃味和葡萄味矫味剂以及这些的组合。合适的pH调节剂可包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸、氢氧化钠(例如，3％w/w氢氧化钠溶液)和其组合。合适的甜味剂可包括阿斯巴甜、acesulfame K和索马甜和其组合。合适的掩味剂可包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物、吸附物或微囊封活性物和其组合。如果需要，本领域普通技术人员可容易地确定这些各种额外赋形剂的合适量。

图5提供了根据用于制备本文所述的药物组合物的混合方法的一些实施方案的流程图。在步骤502中，API颗粒与一种或多种包衣材料组合，并且使所述组合暴露于机械能和/或热能，以产生包含一种或多种包衣材料的离散层的API颗粒的有序混合物(即，包含第一包衣层的API颗粒)。例如，图1A说明了包含离散包衣材料颗粒层的API颗粒。

在步骤504中，可将机械能和/或热能施加到包括第一包衣的功能性包衣API颗粒，以使所述API颗粒表面的包衣材料的一种或多种可变形组分变形。该工艺步骤可形成包含包围API颗粒的连续膜的API颗粒(即功能性包衣API颗粒)。这示于图1B、图1C和/或图3中。

在步骤506中，将功能性包衣API颗粒与疏水性气相二氧化硅组合以形成至少包括第一功能性包衣和第二保护性二氧化硅包衣的功能性包衣API颗粒。在一些实施方案中，可将机械能和/或热能施加到功能性包衣API颗粒和疏水性气相二氧化硅的组合，以使疏水性气相二氧化硅粘附到和/或部分地包埋和/或包埋于功能性包衣API颗粒的包衣中。例如，图4显示包括第一包衣404和包埋式二氧化硅包衣408的API颗粒402的SEM图像。

在步骤508中，将包括第一包衣与第二疏水性气相二氧化硅包衣的API颗粒混合到混悬液中以定量加入到预成型模具中。在一些实施方案中，可将混悬液定量加入到泡罩包装中，冷冻干燥以除去溶剂，并在泡罩包装中密封以进行保护。该混悬液和定量过程详细涵盖于GB 1548022、US 4371516、US 4305502、GB 211423和US 4758598中，所述文献中的每个整体并入本文。

包含疏水性气相二氧化硅的保护层的有效性可通过测量药物混悬液中的功能性包衣API颗粒随时间的粒度来确定。如果疏水性气相二氧化硅有效保持包衣，则功能性包衣API颗粒的粒度可随时间保持恒定或几乎不降低。如果无效，则功能性包衣API颗粒的粒度可随时间更显著地减小。功能性包衣颗粒的粒度可使用激光衍射、颗粒分析仪(例如Malvern Mastersizer)或用于分析细颗粒的任何其他合适构件来测量。

包含疏水性气相二氧化硅的保护层的有效性也可通过对功能性包衣API颗粒执行溶解测试来确定。如果疏水性气相二氧化硅有效保持包衣，则在溶解测试中，功能性包衣API颗粒随时间的释放量(例如，释放百分比)将较慢。如果无效，则功能性包衣API颗粒随时间的释放量将更大。功能性包衣颗粒的释放量可使用溶解测试、分光光度分析仪(例如PionMicroDISS Profiler)或用于执行溶解测试的任何其他合适构件来测量。

实施例1：根据本文所述的实施方案，使用疏水性气相二氧化硅包覆功能性包衣API颗粒。具体来说，所使用的疏水性气相二氧化硅是Aerosil R972(“Aerosil”)。测试两种不同浓度的Aerosil R972-1.5％w/w和1.0％w/w。在6小时的保持时段内评估功能性包衣API颗粒的大小，在保持时段期间使其经受低剪切混合。

图6、图7和图8分别提供在6小时时段内d10粒度、d50粒度和d90粒度的评估。一般而言，以其d10表示的粒度意指在给定量的样品中10％的颗粒低于给定粒度。因此，以其d50表示的粒度意指在给定量的样品中50％的颗粒低于给定粒度，并且以其d90表示的粒度意指在给定量的样品中90％的颗粒低于给定粒度。

如图6中所示，较大浓度的二氧化硅(1.5％w/w)相比于较小浓度的二氧化硅(1.0％w/w)更有效地维持初始粒度，并因此维持包衣。具体来说，在6小时时段期间，包含1.5％w/w Aerosil的功能性包衣API颗粒损失其初始大小的约30％，而包含1.0％w/wAerosil的功能性包衣API颗粒损失其初始粒度的约80％。

图7展现，此外，较大浓度的二氧化硅(1.5％w/w Aerosil)相比于较小浓度的二氧化硅(1.0％w/w Aerosil)更有效地维持初始功能性包衣API粒度，并因此保持功能性包衣。具体来说，在6小时时段期间，包含1.5％w/w Aerosil的功能性包衣API颗粒损失其初始大小的几乎20％，而包含1.0％w/w Aerosil的功能性包衣API颗粒损失其初始功能性包衣API粒度的约45％。

图8还显示，较大浓度的二氧化硅(1.5％w/w Aerosil)相比于较小浓度的二氧化硅(1.0％w/w Aerosil)更有效地维持初始功能性包衣API粒度，并因此保持功能性包衣API颗粒的功能性包衣。具体来说，在6小时时段期间，包含1.5％w/w Aerosil的功能性包衣API颗粒损失其初始大小的几乎15％，而包含1.0％w/w Aerosil的功能性包衣API颗粒损失其初始粒度的约35％。

此外，随着功能性包衣API颗粒的粒度减小，出现包含5μm至20μm的粒度的单独颗粒群体并且随时间增加。据认为这些颗粒是在包衣由于剪切力而侵蚀之前包埋于变形的连续包衣材料中的不可变形的包衣材料颗粒。因此，随着包衣侵蚀，并且功能性包衣API颗粒的粒度减小，这些较小颗粒的群体大小随着包围它们的变形包衣材料侵蚀而增加，从而导致这些不可变形颗粒从功能性包衣API颗粒释放。

总之，这些试验表明，包覆功能性包衣API颗粒的1.5％w/w Aerosil可将“处理窗口”增加至约4小时，而非在无二氧化硅的情况下存在的2小时“处理窗口”。在混悬液中处理并包含含有1.5％w/w Aerosil的第二外包衣的前四小时内，功能性包衣API颗粒展现极少(如果有的话)包衣侵蚀。

实施例2：根据本文所述的实施方案，使用疏水性气相二氧化硅包覆功能性包衣API颗粒。具体来说，所使用的疏水性气相二氧化硅是Aerosil R972(“Aerosil”)。测试五种不同浓度的Aerosil R972-0.0％w/w、1.5％w/w、2.5％w/w、5.0％w/w和10.0％w/w。使用溶解测试(即0.01％SDS于pH 7.2磷酸盐缓冲液中的溶解介质，介质温度为37℃，并且介质体积为10ml(布洛芬)或20ml(扑热息痛))评估功能性包衣API颗粒的释放量。

图9、图10和图11提供在5或30分钟的时段内对功能性包衣API颗粒执行的释放量的评估。一般而言，以其释放％表示的低体积溶解结果意指“x”重量百分比的所添加的材料已溶解至溶液中。

图9显示用巴西棕榈蜡和各种量的疏水性二氧化硅包覆的布洛芬的释放数据。如附图中所示，较大浓度的二氧化硅(高达10.0％w/w)相比于较小浓度的二氧化硅更有效地在溶解测试中提供较慢的释放速率，并因此维持包衣。具体来说，在5分钟测试时段期间，包含10.0％w/w Aerosil的功能性包衣API颗粒(即，用巴西棕榈蜡包覆的布洛芬)在5分钟后展现1.5％释放，而包含0.0％w/w Aerosil的功能性包衣API颗粒展现24.9％释放。包含中等水平的Aerosil(即1.5％w/w、2.5％w/w和5.0％w/w)的功能性包衣API颗粒在5分钟后分别显示12.1％释放、7.4％释放和2.3％释放的溶解结果。

图10提供用Sasol(合成)蜡和各种水平的疏水性二氧化硅包覆的布洛芬的释放数据。图10还显示，较大浓度的二氧化硅(高达10.0％w/w)相比于较小浓度的二氧化硅更有效地在溶解测试中提供较慢的释放速率，并因此维持包衣。具体来说，在5分钟测试时段期间，包含10.0％w/w Aerosil的功能性包衣API颗粒(即，用合成蜡包覆的布洛芬)在5分钟后展现2.8％释放，而包含0.0％w/w Aerosil的功能性包衣API颗粒显示8.5％释放。包含中等水平的Aerosil(即1.5％w/w、2.5％w/w和5.0％w/w)的功能性包衣API颗粒在5分钟后分别产生4.3％释放、3.6％释放和2.4％释放的溶解结果。

图11提供了用巴西棕榈蜡和各种水平的疏水性二氧化硅包覆的扑热息痛的释放数据。与图9和图10一样，较大浓度的二氧化硅(高达10.0％w/w)相比于较小浓度的二氧化硅更有效地提供溶解测试中的较慢释放速率，并因此维持包衣。具体来说，在30分钟的测试时段期间，包含10.0％w/w Aerosil的功能性包衣API颗粒(即，用巴西棕榈蜡包覆的扑热息痛)在30分钟后显示3.2％释放，而包含0.0％w/w Aerosil的功能性包衣API颗粒展现46.0％释放。包含中等水平的Aerosil(即1.5％w/w、2.5％w/w和5.0％w/w)的功能性包衣API颗粒在30分钟后分别展现17.1％释放、6.5％释放和4.2％释放的溶解结果。

总之，这些试验表明，用Aerosil(高达10％w/w)包覆功能性包衣API颗粒可增加各种API和包衣材料的包衣的稳固性。在溶解测试期间，包含Aerosil颗粒的第二外保护性包衣的功能性包衣API颗粒相比于不包含Aerosil的第二外包衣的功能性包衣API颗粒展现较少的包衣降解。此外，发现功能性包衣API颗粒的稳固性随着Aerosil水平(高达10％w/w)的增加而增加。

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如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”也旨在包括复数形式，除非上下文另有明确说明。还应理解，如本文所用的术语“和/或”是指并涵盖一个或多个相关联的所列项目的任何和所有可能的组合。此外应理解，术语“包括”和/或“包含”在本文中使用时，指定所述特征、整数、步骤、操作、元件、组件和/或单元，但不排除存在或添加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、组件、单元和/或它们的组。

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