一种盐酸右美托咪定杂质及其合成方法与应用
阅读说明：本技术 一种盐酸右美托咪定杂质及其合成方法与应用 (Dexmedetomidine hydrochloride impurity and synthesis method and application thereof ) 是由 陶明锋 周林波 黄灿中 陈海龙 岳峰 刘淑欣 于 2021-10-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种盐酸右美托咪定杂质及其合成方法与应用,属于药物化学技术领域；本发明的一种盐酸右美托咪定杂质,结构式如下式I所示；其中,R-(1)和R-(2)选自羟基、氯或咪唑基；本发明技术方案提供的杂质不在现有盐酸右美托咪定杂质谱中,因此,本发明技术方案提供的杂质能够扩充盐酸右美托咪定杂质谱,为盐酸右美托咪定的杂质研究提供标准品,进而提高盐酸右美托咪定的质量标准；同时本发明技术方案提供的杂质的合成方法反应选择性高,操作简单,得到的产物纯度高。(The invention discloses dexmedetomidine hydrochloride impurity and a synthesis method and application thereof, belonging to the technical field of pharmaceutical chemistry; the inventionThe dexmedetomidine hydrochloride impurity has a structural formula shown as a formula I; wherein R is 1 And R 2 Selected from hydroxy, chloro or imidazolyl; the impurities provided by the technical scheme of the invention are not in the existing dexmedetomidine hydrochloride impurity mass spectrum, so that the impurities provided by the technical scheme of the invention can expand the dexmedetomidine hydrochloride impurity mass spectrum, provide a standard substance for the research on the impurities of dexmedetomidine hydrochloride, and further improve the quality standard of dexmedetomidine hydrochloride; meanwhile, the synthesis method of the impurities provided by the technical scheme of the invention has the advantages of high reaction selectivity, simple operation and high purity of the obtained product.)
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种盐酸右美托咪定杂质及其合成方法与应用。
背景技术
盐酸右美托咪定是一种新型的α2-肾上腺素受体激动剂，具有抗交感、镇静和镇痛的作用，用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。盐酸右美托咪定于2000年3月在美国首次上市(商品名Precedex)，并随后在多个国家获批上市。盐酸右美托咪定虽然已上市多年，药典报道的杂质个数也较多，但由于合成路线的不同及合成反应的复杂性，依旧存在许多未知杂质，如何获得这些杂质在技术上有较高的难度；而杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确的分辨与测定杂质的含量，并综合药学、毒理学及临床研究的结果确定杂质的合理限度，这一研究贯穿药品研发的整个过程；对杂质研究进行分离纯化并鉴定，最终合成出杂质在杂质研究的过程中显得尤为重要。
盐酸右美托咪定的合成路线有多条，其中可以以2,3-二甲基溴苯为起始物料，经格氏反应与乙醛反应得1-(2,3-二甲基苯基)-乙醇，再经氯化后与三甲基硅咪唑反应生成美托咪定，经拆分后成盐得盐酸右美托咪定，其合成路线如下反应式所示；在该路线中，在制备1-(2,3-二甲基苯基)-乙醇时，发现新生成了一个较大的未知杂质，且在继续后续合成时，通过监测，发现在制备1-(2,3-二甲基苯基)-乙醇时生成的未知杂质的量有减少，同时又有新的未知杂质的产生。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种盐酸右美托咪定杂质和杂质的合成方法以扩充盐酸右美托咪定的杂质谱，为盐酸右美托咪定的杂质研究提供标准品。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种盐酸右美托咪定杂质，结构式如式I所示，
其中，R1和R2选自羟基、氯或咪唑基。
作为本发明所述盐酸右美托咪定杂质的优选实施方式，所述杂质的结构式如Ia-Ie所示；
本发明的技术方案通过对以2,3-二甲基溴苯为起始物料，经格氏反应与乙醛反应得1-(2,3-二甲基苯基)-乙醇，再经氯化后与三甲基硅咪唑反应生成美托咪定，经拆分后成盐得盐酸右美托咪定的这条合成路线产生的新杂质进行结构鉴定，确定了在此条合成路线中新产生的杂质的化学结构式，其中，杂质Ia在合成1-(2,3-二甲基苯基)-乙醇时产生，杂质Ia生成的机理为乙醛聚合生成的3-羟基丁醛参与格式反应生成杂质Ia，后续杂质Ia进一步与反应试剂反应，生成杂质Ib-Ie；本发明技术方案提供的杂质Ia-Ie不在现有盐酸右美托咪定杂质谱中，因此，本发明技术方案提供的杂质Ia-Ie能够扩充盐酸右美托咪定杂质谱，为盐酸右美托咪定的杂质研究提供标准品，进而提高盐酸右美托咪定的质量标准。
另外，本发明还提供了所述杂质的合成方法，包括以下步骤：
(1)2’，3’-二甲基苯乙酮在催化剂催化下与乙醛发生羟醛缩合，生成1-(2,3-二甲基苯基)-3-羟基-1-丁酮；
(2)将步骤(1)所述1-(2,3-二甲基苯基)-3-羟基-1-丁酮与还原剂反应，得杂质Ia；
(3)将步骤(2)所述杂质Ia进行氯化反应，得杂质Ib；
(4)将步骤(3)所述杂质Ib和三甲基硅咪唑反应后水解，得杂质Ic、杂质Id和杂质Ie。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，2’，3’-二甲基苯乙酮和乙醛的摩尔比为1：(0.5-0.8)。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，羟醛缩合的反应溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，羟醛缩合的反应温度为20-45℃。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，催化剂为碱性催化剂；所述碱性催化剂包括碱性化合物、有机胺类化合物或阴离子交换树脂；所述碱性化合物包括碱金属或碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐和羧酸盐。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，催化剂包括碱金属氢氧化物。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，催化剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钙；其中，在使用上述催化剂时，是将所述催化剂配置成水溶液加入到反应体系中进行催化。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾或氢化铝锂。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，还原剂与1-(2,3-二甲基苯基)-3-羟基-1-丁酮的摩尔比为(1-2)：1，反应温度为0-10℃。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，氯化反应的氯化试剂包括二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或卢卡斯试剂。
作为本发明所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，氯化试剂与杂质Ia的摩尔比为(1.5-5.5)：1，反应温度为20-40℃。
另外，本发明还提供了所述杂质在盐酸右美托咪定杂质研究中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明技术方案提供的杂质Ia-Ie不在现有盐酸右美托咪定杂质谱中，因此，本发明技术方案提供的杂质Ia-Ie能够扩充盐酸右美托咪定杂质谱，为盐酸右美托咪定的杂质研究提供标准品，进而提高盐酸右美托咪定的质量标准；
(2)本发明技术方案提供的杂质Ia-Ie的合成方法反应选择性高，操作简单，得到的产物纯度高。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
盐酸右美托咪定杂质Ia-Ie的合成路线如上反应式所示，除另外说明外，反应中的化合物都是通过常规购买途径得到。
其中杂质Id和Ie极性接近，难以通过普通液相分离得到高纯度物质，同时，在实际生产盐酸右美托咪定过程中，杂质Id和Ie可以合并控制；因此，在本发明实施例中没有将两者进一步分离，而是以两者的混合物形式给出制备方法和氢谱数据。
实施例
本发明实施例的盐酸右美托咪定杂质Ia-Ie的合成；具体合成方法如下：
(1)1-(2,3-二甲基苯基)-3-羟基-1-丁酮的合成：
于250mL三口瓶中加入2’,3’-二甲基苯乙酮15g(0.10mol)，60mL四氢呋喃，乙醛3g(0.068mol)，再加入60mL的10％氢氧化钠溶液，升温至35-45℃，反应3小时，减压除去四氢呋喃，再加入乙酸乙酯萃取浓缩液，萃取得到的有机层用无水硫酸钠干燥，接着过滤、减压浓缩得粘稠状液体，经快速制备液相分离得11.27g无色透明液体，经检测为目标产物1-(2,3-二甲基苯基)-3-羟基-1-丁酮，收率58.30％。
核磁表征：1H NMR(500MHz,CDCl3):7.41～7.48(1H,m),7.14～7.21(2H,m),4.24～4.31(1H,m),2.78～3.13(1H,br),2.34(3H,s),2.27(3H,s),1.82～1.89(2H,m),1.24(3H,d,J＝6.3)。
(2)杂质Ia的合成：
将步骤(1)合成得到的1-(2,3-二甲基苯基)-3-羟基-1-丁酮11.27g(0.059mol)用100mL甲醇溶解，冰水浴控温5℃下加入硼氢化钠2.38g(0.063mol)，加毕，室温下反应1h后用5％盐酸萃灭反应，减压浓缩除去甲醇后，用乙酸乙酯萃取，萃取得到的有机层用无水硫酸钠干燥，接着过滤、减压浓缩得粘稠状液体，经快速制备液相分离得9.35g无色透明液体，经检测为目标产物杂质Ia(1-(2,3-二甲基苯基)-1,3-丁二醇)，收率82.96％。
核磁表征：1H NMR(500MHz,CDCl3):7.35～7.40(1H,m),7.06～7.16(2H,m),5.20(1H,dd,J＝2.85,9.8),4.12～4.21(1H,m),2.56～3.5(2H,br),2.28(3H,s),2.21(3H,s),1.76～1.83(2H,m),1.22(3H,d,J＝6.2)。
(3)杂质Ib的合成：
将1-(2,3-二甲基苯基)-1,3-丁二醇9.35g(0.051mol)用100mL二氯甲烷溶解，加入氯化亚砜28.7g(0.24mol)，升温回流反应2h，降温后加入100mL冰水中搅拌分层，有机层浓缩后经快速制备液相分离得8.42g无色透明液体，经检测，为目标产物杂质Ib(1-(2,3-二甲基苯基)-1,3-二氯丁烷)，收率76.00％。
核磁表征：1H NMR(500MHz,CDCl3):7.37～7.42(1H,m),7.16～7.24(2H,m),4.41～4.49(1H,m),3.48～3.55(1H,m),2.27(3H,s),2.21(3H,s),1.94～2.03(2H,m),1.47(3H,d,J＝6.2)。
(4)杂质Ic的合成：
在250mL三口瓶中加入20mL二氯甲烷和四氯化钛9.90g(0.052mol)，控温10℃下滴加三甲基硅咪唑14.60g(0.10mol)和30mL二氯甲烷的混合液，加完继续反应1h后，控温10℃以下继续滴加1-(2,3-二甲基苯基)-1,3-二氯丁烷4.00g(0.018mol)和20mL二氯甲烷溶液，加毕室温下反应1h后移至室温下反应20h，接着在10℃以下滴加70mL纯化水，搅拌水解2h，分出水相，用30％氢氧化钠调节pH值至9～10，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，接着使用快速制备液相色谱分离得类白色固体1.67g，经检测为目标产物杂质Ic(4,4'-(1-(2,3-二甲基苯基)丁烷-1,3-二基)双(1H-咪唑))，收率32.62％。
核磁表征：1H NMR(500MHz,CDCl3):11.42(2H,br),7.63～7.69(2H,m),7.42～7.47(2H,m),7.21～7.34(3H,m),4.12～4.18(1H,m),2.72～2.81(1H,m),2.28(3H,s),2.21(3H,s),1.77～1.85(2H,m),1.21(3H,d,J＝6.0)。
(5)杂质Id和Ie的合成：
在250mL三口瓶中加入20mL二氯甲烷和四氯化钛4.50g(0.024mol)，控温10℃下滴加三甲基硅咪唑7.30g(0.052mol)和30mL二氯甲烷的混合液，加完继续反应1h后，控温10℃以下继续滴加的1-(2,3-二甲基苯基)-1,3-二氯丁烷4.00g(0.018mol)和20mL二氯甲烷溶液，加毕室温下反应1h后移至室温下反应20h，接着在10℃以下滴加70mL纯化水，搅拌水解2h，分出水相，用30％氢氧化钠调节pH值至9～10，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，接着使用快速制备液相色谱分离得浅黄色液体3.27g，收率76.94％。
核磁表征：1H NMR(500MHz,CDCl3):7.58～7.63(1H,m),7.47～7.52(1H,m),7.14～7.27(3H,m),5.48～5.80(2H,br),4.22～4.28(1H,m),2.63～2.70(1H,m),2.29(3H,s),2.18(3H,s),1.84～1.93(2H,m),1.23(3H,d,J＝6.3)。
最后应当说明的是，以上实施例以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
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