一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法
阅读说明：本技术 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法 (Preparation method of levalbuterol hydrochloride ) 是由 韩健 杜文潮 扈靖 胡杰 于 2020-06-16 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药化学领域,具体涉及盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法。即采用不对称催化还原,只需少量的手性催化剂,即可得到高纯度的手性产物。通过本发明制备方法得到的产品符合美国药典USP43-NF的质量标准,其纯度可达99.90％以上,最大单杂和异构体均在0.05％以下。(The invention belongs to the field of medical chemistry, and particularly relates to a preparation method of levalbuterol hydrochloride. Namely, asymmetric catalytic reduction is adopted, and a high-purity chiral product can be obtained only by a small amount of chiral catalyst. The product obtained by the preparation method of the invention meets the quality standard of United states pharmacopoeia USP43-NF, the purity of the product can reach more than 99.90 percent, and the maximum single impurity and isomer are both below 0.05 percent.)
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法。
背景技术
左旋沙丁胺醇(Leverbuterol)化学名为(R)-α-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羟基-1,3-苯二甲醇(1,3-Benzenedimethanol,a1-[[(1,1-dimethylethyl)amino]methyl]-4-hydroxy)，CAS登记号为：34391-04-3，其化学结构式如下：
左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)是沙丁胺醇的单一旋光异构体，由美国Sepracor公司开发，是肾上腺素能β2-受体激动剂，用于治疗支气管哮喘。左旋沙丁胺醇气雾剂于1999年在美国上市，商品名Xopenex。
相比于沙丁胺醇消旋体，左旋体具有更好的舒张支气管平滑肌的作用，右旋体无此作用，但右旋体可产生头痛，头晕、心悸、手指颤抖等β受体相关的副作用。与消旋体比较，左旋沙丁胺醇在去除了产生不良作用的右旋体后，其用量少，副作用减少，疗效也有了进一步的提高。
左旋沙丁胺醇的合成文献报道有多种方法，最多的方法是利用消旋体沙丁胺醇进行拆分制备光学异构体。这些拆分方法步骤复杂，拆分剂非常昂贵，成本高，而且分离得到左旋沙丁胺醇收率小于50％。英国专利文献GB1298494A最先公开了左旋沙丁胺醇的合成，用D-(+)-二苯甲酰酒石酸进行结晶拆分，然后酯还原反应，再脱除两个苄基保护基团，得到左旋沙丁胺醇，工艺路线如下：
类似的，利用D-(+)-二苯甲酰酒石酸进行手性拆分的专利文献还有US6365756B1，CN1382685A，CN1927813A，CN1934067A和CN102260179A等。
其中，中国专利文献CN1705634A，利用铑和一种手性、二齿膦配位体，通过氢化还原得到手性产物，工艺路线如下：
该工艺使用贵金属铑作为催化剂，且需要氢气高压反应，增加了危险性和污染性，并且催化剂制备要求较高，不利于工业化生产。
中国药物化学杂志，2006，16(4)：222-225，报道了以水杨醛和溴乙酰氯为原料，经Friedel-Crafts酰基化反应、取代反应合成5-[[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙酰基]-2-羟基苯甲醛盐酸盐，再经手性铑配合物催化的不对称氢转移反应协同还原得到左旋沙丁胺醇，最后与盐酸成盐制得左旋沙丁胺醇盐酸盐，工艺路线如下：
该工艺用到了三氯化铝、叠氮酸、三苯基磷和三氯化铑等毒性或危险物质，且催化剂[Rh(COD)Cl2]的制备要求较高。
文献Tetrahedron Lett，1994，35(31)，5551-5554，报道了使用手性氧氮杂硼烷催化剂在硼烷的作用下，将前体α-亚胺酮或α-胺基酮进行手性还原得到左旋沙丁胺醇，工艺路线如下：
该方法需要专门制备催化剂，且其前体亚胺保存不易，不可大量生产，为工业化批量生产带来了难度。
本发明克服了上述工艺中的缺陷，提供了一种盐酸左旋沙丁胺醇的新制备方法，采用不对称催化还原，只需少量的手性催化剂即可得到大量的手性产物，对比传统的手性拆分工艺，更为科学和经济。制备工艺中无重金属催化剂和危险试剂，无高压氢化反应，操作简便，污染小，容易实现产业化。且产品符合美国药典USP43-NF的质量标准，其纯度达到99.90％以上，且最大单杂和异构体均在0.05％以下。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸左旋沙丁胺醇的新制备方法。
合成路线如下所示：
制备方法为：
(a)化合物VII和2,2-二甲氧基丙烷，在对甲苯磺酸或樟脑磺酸催化下，丙酮、DMF或二氯甲烷作为溶剂中反应得到化合物VI；
(b)化合物VI和硼烷，在(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇催化下，四氢呋喃中不对称还原得到手性化合物V；
(c)化合物V和无水碳酸钾，在异丙醇中反应得到化合物IV；
(d)化合物IV和叔丁胺，在无水乙醇中反应，再与D-(+)-二苯甲酰酒石酸成盐得到化合物III；
(e)用无水碳酸钠碱解化合物III，得到化合物II；
(f)化合物II在盐酸中脱保护并成盐，得到化合物I。
具体的，
所述步骤(a)中，化合物VII和2,2-二甲氧基丙烷，在对甲苯磺酸催化下，丙酮中，20-60℃反应得到化合物VI。
优选的，
步骤(a)中，化合物VII为1mol时，2,2-二甲氧基丙烷的投料量为2-4mol，对甲苯磺酸的投料量为0.01-0.05mol，丙酮的投料量为1500-2000ml；
步骤(a)中，还可加入饱和碳酸氢钠水溶液析晶，且30-50℃干燥得化合物VI纯品。
经研究发现，若加入水或其它有机溶剂时均为油状物，且产物干燥温度若超过50℃时，则固体熔化。
更优选的，步骤(a)中，向丙酮中，加入1.0mol化合物VII，3.0mol 2,2-二甲氧基丙烷和0.01mol对甲苯磺酸，40-45℃反应；薄层色谱监控，待反应完全，降温至20-25℃，加入2.0-3.0L饱和碳酸氢钠水溶液；温度降至0-5℃，析出固体，保温搅拌1-3h；过滤，滤饼水洗，35-40℃干燥，得化合物VI。
所述步骤(b)中，化合物VI和硼烷，在(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(R-CBS)催化下，四氢呋喃中，0-40℃不对称还原，得到手性化合物V；
优选的，步骤(b)中，需要控制化合物VI的水分≤0.3％和四氢呋喃的水分≤0.2％；催化剂选择R-CBS，投料量为0.05-0.15mol。
研究表明水分控制对手性还原反应的ee值影响很大；不同催化剂对比研究后发现，对本发明所述步骤(b)而言，R-CBS的催化剂效果最好。
更优选的，步骤(b)中，将四氢呋喃和0.05mol R-CBS混合，缓慢加入0.8mol硼烷二甲硫醚，得溶液1；将1mol化合物VI溶解于四氢呋喃中，过滤不溶物，得溶液2；将溶液2滴加到溶液1中，20±5℃下1-1.5h滴完，薄层色谱监控，待反应完全，缓慢加入无水甲醇淬灭反应，控温20-30℃，加完搅拌20-40min；乙酸乙酯/水萃取1-3次，有机相浓缩，乙醇/正庚烷溶解，过滤除杂，降温至0-5℃，析晶；过滤，滤饼干燥，得中间体2。
所述步骤(c)中，化合物V和无水碳酸钾，在异丙醇、无水乙醇或无水甲醇的溶剂中，20-80℃反应得到化合物IV；
优选的，
所述步骤(c)中，当化合物V为1mol时，无水碳酸钾的投料量为2-4mol，溶剂投料量为1200-1700ml；
所述步骤(c)中采用异丙醇为溶剂。
所述步骤(d)中，化合物IV和叔丁胺，在无水乙醇或无水甲醇的溶剂中，20-80℃反应，再与D-(+)-二苯甲酰酒石酸成盐得到化合物III；
其中，步骤(d)中，将产物与盐酸，酒石酸，富马酸或马来酸成盐等多种有机酸成盐时，均无法得到固体，仅与D-(+)-二苯甲酰酒石酸成盐可实现固体析晶。在此步骤中加入有机酸成盐析晶，可以起到纯化化合物III的作用，若不进行此步成盐纯化会直接投入下步反应，则会影响下步反应，从而最终影响化合物I的质量。
优选的，所述步骤(d)中，当化合物IV为1mol时，溶剂的投料量为1700-2300ml，D-(+)-二苯甲酰酒石酸的投料量为0.5-0.6mol。
更优选的，可以将步骤(c)和(d)两步合一，采取一锅烩法制备化合物III，从而克服化合物IV不稳定性的缺陷。
最优选的，步骤(c)和(d)中，向异丙醇中加入1.0mol化合物V和3.0mol无水碳酸钾，60±2℃搅拌反应1.5-3h，薄层色谱监控，反应完全后，降温至0-5℃，保温搅拌1h；过滤，滤饼加入无水乙醇和3.0mol叔丁胺，75±2℃搅拌反应3-4h，薄层色谱监控，反应完全，过滤，滤液控温≤45℃，真空减压浓缩；浓缩物加入无水甲醇，升温至60-65℃搅拌溶解；将0.5mol D-DBTA溶解于无水甲醇，加入上述反应液中，60-65℃搅拌20-30min，析出固体，降温至0-5℃，保温搅拌1h；过滤，滤饼无水甲醇洗涤，干燥，得化合物III。
所述步骤(e)中，化合物III用无水碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠碱解，得到化合物II；
优选的，步骤(e)中，当化合物III的量为1mol时，碱的投料量为4-8mol；
更优选的，步骤(e)中，向乙酸乙酯和水的体系中，加入1.0mol化合物III，6.0mol无水碳酸钠，30±5℃搅拌20min，直至完全溶解；收集有机相，减压浓缩至乙酸乙酯剩余1.5-2.0V；加入正庚烷，40-45℃搅拌至完全溶解；降温至0-5℃，析出固体，保温搅拌1h；过滤，滤饼真空干燥，即得化合物II。
所述步骤(f)中，化合物II在乙酸乙酯和水的体系中，加入1.3-1.8摩尔当量的盐酸，0-5℃反应完全，加入无水甲醇或无水乙醇，得到化合物I。
其中，步骤(f)中：当反应温度高时，杂质增大；当盐酸的用量较少时反应不完全，用量较大时则杂质显著增加，故优选1.3-1.8eq的盐酸用量；筛选和对比了不同反应溶剂，发现选用乙酸乙酯和水的反应体系时，产物的稳定性明显优于乙醇或甲醇的反应溶剂，分析其原因是由于乙醇或甲醇的溶剂残留与化合物I反应，生成了降解杂质。
优选的，步骤(f)中，当化合物II的量为1mol时，乙酸乙酯的投料量为6500-7500ml，水的投料量为250-310ml，无水乙醇或甲醇的投料量为1100-1700ml；
更优选的，步骤(f)中，将1.0mol化合物II加入乙酸乙酯中，20±5℃搅拌至完全溶解，降温至0-5℃；滴加1.5mol盐酸和水的溶液，控温0-5℃，10-15min滴完；滴毕，保温0-5℃反应约2h，析出固体，薄层色谱监控；待反应完全，加入无水甲醇，0-5℃搅拌20-30min；过滤，洗涤干燥，得到化合物I。
以下是对步骤(f)中反应温度、溶剂体系和盐酸用量等的考察：
1、乙酸乙酯与水的反应体系中，水量的选择
根据上表可以看出，水加入量对产品质量无明显影响；但水量越多，收率越低；水量过少，析出的产物易结块。因此，选择水量为1V(注：1V为水体积与化合物II质量的比)。
2、甲醇量的选择
根据上表可以看出，甲醇量对产品质量和收率无明显影响；甲醇加入体积过小时，反应液不能成为均相，进而产品析出性状不佳，粘度较大。因此，选择甲醇量为4V(注：甲醇量4V为甲的体积与化合物II质量的比)。
3、盐酸量的选择
根据上表可以看出，盐酸量过多时，杂质1和杂质2增大，pH和收率也明显下降；盐酸量较少时反应较慢，且析出的产物易结块。因此，选择盐酸量为1.5eq。
4、反应温度的选择
根据上表可以看出，反应温度较高时，杂质1和杂质2增大，为保证API的质量，选择反应温度为0-5℃。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
目前左旋沙丁胺醇的合成方法主要分为两类：一是先合成沙丁胺醇外消旋体，再用色谱分离法或化学拆分法获得手性产物；二是利用不对称催化反应直接合成左旋沙丁胺醇。化学拆分方法的缺点是需要多次结晶才可以达到所需的手性纯度，收率较低；且手性酸较昂贵，用量较大。
而本发明所述的盐酸左旋沙丁胺醇的新制备方法，采用不对称催化还原，只需少量的手性催化剂即可得到大量的手性产物。通过该制备方法得到的产品符合美国药典USP43-NF的质量标准，其纯度可达99.90％以上，且最大单杂和异构体均在0.05％以下。
具体实施方式
为更好的理解本发明，提供如下实施例，但其不够构成对本发明保护范围的限制；实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用物料、试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1、式VI化合物的制备
200.0g化合物VII，254.99g 2,2-二甲氧基丙烷，1.55g对甲苯磺酸，1200ml丙酮，依次加入5L反应瓶中，40℃反应2h，加入2400ml水，析出固体，温度降至0-5℃，保温搅拌1h，过滤；滤饼60℃干燥12h，得化合物VI 215.5g，收率92.6％。
质谱：ESI-MS(m/z)：243.26[M-H]—；分子式：C12H13BrO3；
核磁共振氢谱：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79-7.88(m,2H),6.93(m,1H),4.94(s,2H),4.82(s,2H),1.51(s,6H)。
实施例2、式V化合物的制备
200ml四氢呋喃，35ml R-CBS，56ml硼烷二甲硫醚，依次加入2L反应瓶中，200.0g化合物VI溶解于800ml四氢呋喃中，室温滴加到上述反应液中，滴完室温反应1h，200ml无水甲醇缓慢加入反应液中淬灭反应，加入1000ml乙酸乙酯，4L纯化水萃取，分去水相，乙酸乙酯相减压浓缩至无明显液滴滴出，浓缩物加入200ml无水乙醇和2000ml正庚烷，75℃加热至溶清，降温至0-5℃，析出固体，保温搅拌1h，过滤，滤饼60℃干燥6h，得化合物V159.8g，收率79.4％，纯度99.2％，异构体0.8％。
质谱：ESI-MS(m/z)：284.87[M-H]—；分子式：C12H15BrO3；
核磁共振氢谱：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.170-7.187(m,H),7.096-7.098(m,1H),6.746-6.760(d,H),5.717-5.725(d,H),4.808(s,2H),4.699-4.712(m,H),3.513-3.632(m,2H),1.462(s,6H)。
实施例3、式III化合物的制备
130.0g化合物V，187.7g无水碳酸钾，650ml异丙醇，60℃反应3h，降温至0-5℃，保温搅拌1h，过滤，得到化合物IV，直接投入下步反应。
上述化合物IV、99.3g叔丁胺和910ml无水乙醇，依次加入2L反应瓶中，75℃反应3h，过滤，过滤减压浓缩至无明显液滴滴出，浓缩物加入910ml无水甲醇和81.1g D-DBTA，室温搅拌，析出固体，降温至0-5℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼60℃干燥6h，得化合物III135.6g，两步反应收率65.4％，纯度99.2％，异构体含量0.02％。
实施例4、式II化合物的制备
55.0g化合物III，76.4g无水碳酸钠，550ml乙酸乙酯，550ml纯化水，加入2L反应瓶中，室温搅拌至完全溶解，分出水相，乙酸乙酯相减压浓缩至剩余约100ml，加入550ml正庚烷，降温至0-5℃，析出固体，保温搅拌1h，过滤，滤饼60℃干燥6h，得化合物II 30.4g，收率90.7％，纯度99.8％，异构体含量0.02％。
质谱：ESI-MS(m/z)：280.73[M+H]+、278.57[M-H]-；分子式：C16H25NO3；
核磁共振氢谱：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.711-7.727(m,H),7.037-7.040(m,1H),6.718-6.731(d,H),5.109(s,H),4.804(s,2H),4.423(m,H),2.546-2.559(m,2H),1.456(s,6H),1.012(s,9H)。
实施例5、式I化合物的制备
30.0g化合物II，900ml乙酸乙酯加入2L反应瓶中，降温至0-5℃，加入13.4ml浓盐酸和30ml水的溶液，保温反应2h，120ml无水甲醇加入反应液中，析出固体，保温搅拌20min，过滤，滤饼40℃以下干燥6h，得化合物I 24.6g，收率83.0％，纯度99.9％，异构体含量0.02％。
质谱：ESI-MS(m/z)：238.36[M-H]—、240.65[M+H]+；分子式：C13H21NO3；
核磁共振氢谱：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,H),9.05-9.08(d,H),8.41(s,H),7.34(s,H),7.07-7.10(dd,H),6.77-6.79(d,H),6.01-6.02(d,H),5.04-5.07(t,H),4.82-4.86(m,H),4.47-4.49(d,2H),2.80-2.96(m,2H),1.30(s,9H)。
实施例6、式VI化合物的制备
700.0g化合物VII，740.85g 2,2-二甲氧基丙烷，16.28g对甲苯磺酸，4200ml丙酮，依次加入20L反应釜中，50℃反应2h，加入8400ml水，析出固体，温度降至0-5℃，保温搅拌1h，过滤；滤饼60℃干燥12h，得化合物VI 737.8g，收率90.6％。
实施例7、式V化合物的制备
700ml四氢呋喃，245ml R-CBS，196ml硼烷二甲硫醚，依次加入5L反应釜中，700.0g化合物VI溶解于2800ml四氢呋喃中，室温滴加到5L反应釜中，滴完，35-40℃反应1h，700ml无水甲醇缓慢加入反应液中淬灭反应，加入3500ml乙酸乙酯，14000ml纯化水萃取，分去水相，乙酸乙酯相减压浓缩至无明显液滴滴出，浓缩物加入700ml无水乙醇，7000ml正庚烷，75℃加热至溶清，降温至0-5℃，析出固体，保温搅拌1h，过滤，滤饼60℃干燥6h，得化合物V544.6g，收率77.3％，纯度99.3％，异构体含量0.7％。
实施例8、式III化合物的制备
520.0g化合物V，625.2g无水碳酸钾，2080ml异丙醇，70℃反应3h，降温至0-5℃，保温搅拌1h，过滤，得到化合物IV，直接投入下步反应。
上述化合物IV、397.2g叔丁胺，3120ml无水乙醇，依次加入5L反应釜中，75℃反应3h，过滤，过滤减压浓缩至无明显液滴滴出，浓缩物加入3120ml无水甲醇和324.3g D-DBTA，室温搅拌，析出固体，降温至0-5℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼60℃干燥6h，得化合物III514.0g，两步反应收率61.2％，纯度99.4％，异构体含量0.02％。
实施例9、式II化合物的制备
500.0g化合物III，809.9g无水碳酸钠，5000ml乙酸乙酯，5000ml纯化水，加入20L反应釜中，室温搅拌至完全溶解，分出水相，乙酸乙酯相减压浓缩至剩余约900ml，加入5500ml正庚烷，降温至0-5℃，析出固体，保温搅拌1h，过滤，滤饼60℃干燥6h，得化合物II292.7g，收率96.1％，纯度99.6％，异构体含量0.02％。
实施例10、式I化合物的制备
270.0g化合物II，6750ml乙酸乙酯加入20L反应釜中，降温至0-5℃，加入112.5ml浓盐酸和297ml水的溶液，0-5℃保温反应2h，1600ml无水甲醇加入反应液中，析出固体，0-5℃保温搅拌20min，过滤，滤饼40℃下干燥6h，得化合物I 204.3g，收率76.9％，纯度99.9％，异构体含量0.02％。
实施例11、式VI化合物的制备
1000.0g化合物VII，1481.65g 2,2-二甲氧基丙烷，7.75g对甲苯磺酸，5000ml丙酮，依次加入20L反应釜中，30℃反应2h，加入12000ml水，析出固体，温度降至0-5℃，保温搅拌1h，过滤；滤饼60℃干燥12h，得化合物VI 1090.5g，收率93.7％。
实施例12、式V化合物的制备
1000ml四氢呋喃，350ml R-CBS，280ml硼烷二甲硫醚，依次加入10L反应釜中，1000.0g化合物VI溶解于4000ml四氢呋喃中，室温滴加到10L反应釜中，滴完5-10℃反应1h，1000ml无水甲醇缓慢加入反应液中淬灭反应，加入5000ml乙酸乙酯，20000ml纯化水萃取，分去水相，乙酸乙酯相减压浓缩至无明显液滴滴出，浓缩物加入1000ml无水乙醇，10000ml正庚烷，75℃加热至溶清，降温至0-5℃，析出固体，保温搅拌1h，过滤，滤饼60℃干燥6h，得化合物V 805.0g，收率79.9％，纯度99.1％，异构体0.8％。
实施例13、式III化合物的制备
780.0g化合物V，1500.0g无水碳酸钾，4680ml异丙醇，40℃反应3h，降温至0-5℃，保温搅拌1h，过滤，得到化合物IV，直接投入下步反应。
上述化合物IV、595.8g叔丁胺，6240ml无水乙醇，依次加入10L反应釜中，75℃反应3h，过滤，过滤减压浓缩至无明显液滴滴出，浓缩物加入6240ml无水甲醇和486.5g D-DBTA，室温搅拌，析出固体，降温至0-5℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼60℃干燥6h，得化合物III799.2g，两步反应收率64.2％，纯度99.3％，异构体含量0.02％。
实施例14、式II化合物的制备
770.0g化合物III，891.8g无水碳酸钠，7700ml乙酸乙酯，7700ml纯化水，加入20L反应釜中，室温搅拌至完全溶解，分出水相，乙酸乙酯相减压浓缩至剩余约1500ml，加入7000ml正庚烷，降温至0-5℃，析出固体，保温搅拌1h，过滤，滤饼60℃干燥6h，得化合物II401.8g，收率85.7％，纯度99.9％，异构体含量0.02％。
实施例15、式I化合物的制备
390.0g化合物II，11700ml乙酸乙酯加入20L反应釜中，降温至0-5℃，加入185.9ml浓盐酸和351ml水的溶液，保温反应2h，1560ml无水甲醇加入反应液中，析出固体，保温搅拌20min，过滤，滤饼40℃以下干燥6h，得化合物I 340.6g，收率88.8％，纯度99.9％，异构体含量0.02％。