一种l-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法
阅读说明：本技术 一种l-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法 (Preparation method of L-phenylephrine hydrochloride ) 是由 李志锋 王广印 郭朋 朱文峰 于 2020-06-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法。具体本发明公开了一种包含氯化反应、手性还原反应、胺化成盐和重结晶步骤的L-去氧肾上腺素盐酸盐制备方法。本发明制备方法具有原料廉价易得、操作过程简单、经济成本低、产品收率高、产品质量符合中国药典及欧洲药典标准要求等优点。(The invention relates to a preparation method of L-phenylephrine hydrochloride. The invention particularly discloses a preparation method of L-phenylephrine hydrochloride, which comprises the steps of chlorination reaction, chiral reduction reaction, amination salification and recrystallization. The preparation method has the advantages of cheap and easily obtained raw materials, simple operation process, low economic cost, high product yield, product quality meeting the standard requirements of Chinese pharmacopoeia and European pharmacopoeia and the like.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法。
背景技术
L-去氧肾上腺素盐酸盐为肾上腺素受体激动药，临床上主要用于阵发性室上性心动过速，散瞳检查以及防治脊椎麻醉，全身麻醉等引起的低血压等症状。
其化学结构式如下：
L-去氧肾上腺素盐酸盐作为具有光学活性的药品，目前文献报道合成方法主要有外消旋体拆分及不对称催化氢化法两种。外消旋体拆分法具有步骤繁杂、结晶不易析出、各步母液不易处理、收率低、对环境污染严重、产品光学纯度低需多次纯化精制才能得到合格产品等诸多不利于放大生产因素。不对称催化氢化法则具有使用昂贵的手性金属催化剂、高压氢化特殊设备、反应条件苛刻等缺点。
发明内容
本发明目的主要是克服现有技术存在的缺陷来提供一种适合工业化生产的L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法。
本发明提供了一种L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法，所述方法包括：
步骤1：在惰性溶剂中，将苯乙酮与氯代试剂进行氯化反应，从而形成2-氯-3’-羟基苯乙酮；
步骤2：在惰性溶剂中，在手性催化剂和硼烷的作用下，将2-氯-3’-羟基苯乙酮进行手性还原反应，从而形成(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚；
步骤3：首先，在惰性溶剂中，将(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚与甲胺溶液进行甲胺化反应，从而形成L-去氧肾上腺素粗品；然后，将L-去氧肾上腺素粗品与盐酸溶液进行成盐，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品；其次，将L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品进行重结晶或手性拆分成盐，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐。
在一优选例中，所述步骤1中，所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或其组合。
在一优选例中，所述步骤1中，所述氯代试剂为磺酰氯或草酰氯。
在一优选例中，所述步骤1得到的2-氯-3’-羟基苯乙酮，其纯度超过95％；较佳地，超过98％。
在一优选例中，所述步骤1中，所述氯代反应结束后，将反应混合物降温至0-5℃后加水淬灭，分出有机相并浓缩得到粗品；所述粗品溶解在乙酸乙酯中后加入石油醚，然后在0-10℃下搅拌析晶，收集晶体并干燥，从而得到2-氯-3’-羟基苯乙酮。
在一优选例中，所述步骤1为：将苯乙酮溶解于惰性溶剂中，然后滴加氯代试剂进行氯化反应，从而形成2-氯-3’-羟基苯乙酮。
在一优选例中，所述步骤1中，滴加氯代试剂时，温度在0-10℃之间。
在一优选例中，所述步骤1中，氯化反应在20-25℃进行。
在一优选例中，所述步骤2中，所述手性催化剂为(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇。
在一优选例中，所述步骤2中，所述2-氯-3’-羟基苯乙酮与手性催化剂的当量比为1:(0.05～0.20)。
在一优选例中，所述步骤2中，所述2-氯-3’-羟基苯乙酮与硼烷的当量比为1:(0.8～1.1)。
在一优选例中，所述步骤2中，所述手性还原反应在0-30℃下进行。
在一优选例中，所述步骤2中，所述惰性溶剂为四氢呋喃。
在一优选例中，所述步骤2包括以下步骤：
2.1：将手性催化剂的四氢呋喃溶液与硼烷的四氢呋喃溶液混合，得到的混合物无需处理，直接用于下一步骤；
2.2：将2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液和硼烷的四氢呋喃溶液加入到上述步骤得到的混合物中并进行手性还原反应，从而形成(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚。
在一优选例中，所述步骤2.1中，手性催化剂与硼烷的当量比为0.5:1。
在一优选例中，所述步骤2.2中，2-氯-3’-羟基苯乙酮与硼烷的当量比为1:0.7。
在一优选例中，所述步骤2.2中，
将2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液和硼烷的四氢呋喃溶液同时加入到上述步骤得到的混合物中；或
先将2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液加入到上述步骤得到的混合物中，再加入硼烷的四氢呋喃溶液；或
先在将硼烷的四氢呋喃溶液加入到上述步骤得到的混合物中，再加入2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液。
在一优选例中，所述步骤2.2中，将2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液和硼烷的四氢呋喃溶液同时加入到上述步骤得到的混合物中。优选在0-5℃下或在20-25℃下进行。
在一优选例中，所述步骤2.2中，先在0-5℃下，将2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液加入到上述步骤得到的混合物中，再在20-25℃下加入硼烷的四氢呋喃溶液。
在一优选例中，所述步骤2.2中，先在将硼烷的四氢呋喃溶液加入到上述步骤得到的混合物中，再加入2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液。优选在0-5℃下或在20-25℃下进行。
在一优选例中，所述步骤2中，所述手性还原反应结束后，向反应混合物中加入甲醇搅拌后浓缩，然后将得到的浓缩物与有机相(例如二氯甲烷或乙酸乙酯等)和水相搅拌分层，收集有机相并浓缩，从而得到(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚。
在一优选例中，所述步骤3中，所述惰性溶剂为甲醇。
在一优选例中，所述步骤3中，所述甲胺溶液为甲胺水溶液、甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液或甲胺四氢呋喃溶液。
在一优选例中，所述步骤3中，所述盐酸溶液为盐酸甲醇溶液。
在一优选例中，所述步骤3中，所述(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚与甲胺的当量比为1:11。
在一优选例中，所述步骤3中，所述甲胺化反应在30-40℃下进行。
在一优选例中，所述步骤3中，所述重结晶包括步骤：将L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品溶于异丙醇(例如在55-65℃下)中，然后降至室温静置结晶，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐。
在一优选例中，所述步骤3中，所述手性拆分成盐包括步骤：
(a)将L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)处理，从而得到游离的L-去氧肾上腺素粗品；
(b)将步骤(a)得到的L-去氧肾上腺素粗品与D-酒石酸搅拌成盐，从而得到L-去氧肾上腺素D-酒石酸盐；
(c)将步骤(b)得到的L-去氧肾上腺素D-酒石酸盐用氨水处理，从而得到游离的L-去氧肾上腺素；和
(d)将步骤(c)得到的L-去氧肾上腺素与盐酸成盐，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐。
在一优选例中，所述步骤(b)中，将步骤(a)得到的L-去氧肾上腺素粗品与甲醇混合后，在55-65℃下加入D-酒石酸搅拌1-2小时，然后降温至0-5℃析出固体，从而得到L-去氧肾上腺素D-酒石酸盐。
在一优选例中，所述步骤3得到的L-去氧肾上腺素盐酸盐化学纯度＞99.0％，手性纯度＞99.0％。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期和深入的研究发现了一种L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法。该方法具有原料廉价易得、操作过程简单、经济成本低、产品收率高、产品质量高等优点，尤其该方法更适合放大生产，对于L-去氧肾上腺素盐酸盐的工业化生产具有十分重要的意义。其中，手性还原步骤使用的催化剂通过廉价易得的(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇和硼烷四氢呋喃溶液来制备，不需分离直接用于手性还原反应步骤。
本发明提供了一种L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法，该方法包括：
步骤1：在惰性溶剂中，将苯乙酮与氯代试剂进行氯化反应，从而形成2-氯-3’-羟基苯乙酮；
步骤2：在惰性溶剂中，在手性催化剂和硼烷的作用下，将2-氯-3’-羟基苯乙酮进行手性还原反应，从而形成(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚；
步骤3：首先，在惰性溶剂中，将(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚与甲胺溶液进行甲胺化反应，从而形成L-去氧肾上腺素粗品；然后，将L-去氧肾上腺素粗品与盐酸溶液进行成盐，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品；其次，将L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品进行重结晶或手性拆分成盐，从而得到L-去氧肾上腺素盐酸盐。
本发明中，最终产物的手性光学纯度通过步骤2的手性还原反应和步骤3的甲胺化以及成盐结晶或游离后手性拆分再成盐等方法控制以达到要求标准。
本发明中，步骤2中所用的手性催化剂通过(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇和硼烷四氢呋喃溶液制备，不用分离，该溶液直接用反应过程。
本发明中，步骤2的操作过程中各物料可采用不同顺序加料及不同温度下加料的方式进行。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，室温一般指20～30度。
本发明中，TFA表示三氟乙酸。
本发明中，DEA表示二乙胺。
实施例1氯代：2-氯-3’-羟基苯乙酮的制备
将25g(1.0eq.)苯乙酮与250mL二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌均与均匀后，降温至5℃左右后，缓慢滴加44.6g(1.8eq.)磺酰氯，而后升至20-25℃下搅拌2h,降温至0-5℃后滴加150mL水搅拌30min，分层后有机相盐水洗涤一次后浓缩得到粗产品32g；加入64mL乙酸乙酯，升温40-50℃下搅拌30min完全溶解，后滴加320mL石油醚，降温至0-10℃下搅拌1h,过滤，滤饼经真空干燥得到类白色固体产物25g，纯度98.1％，收率：80％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.53-7.48(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.15-7.08(m,1H),4.70ppm(s,2H)。
实施例2.手性还原：(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚的制备
方法1：将(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇37.5mg(0.05eq.)与4.5mL四氢呋喃加入反应瓶中搅拌溶解，降温至0-5℃缓慢滴加0.5mL的1M硼烷(0.1eq.)四氢呋喃溶液，升温20-25℃，向反应瓶中同时缓慢滴加0.85g(1.0eq.)2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液4mL和3.5mL的1M硼烷(0.7eq.)四氢呋喃溶液，约30min滴加完后搅拌30min,降温0-5℃后缓慢滴加5mL甲醇搅拌30min，浓缩后加入30mL二氯甲烷和10mL盐水搅拌15min后分层，有机相浓缩后得到产物0.70g，手性纯度84％，收率：82％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.26-7.20(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.83-6.76(m,1H),4.87(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),3.74(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.63(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H),2.66ppm(d,J＝3.2Hz,1H)
方法2：将(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇37.5mg(0.05eq.)与4.5mL四氢呋喃加入反应瓶中搅拌溶解，降温至0-5℃缓慢滴加0.5mL的1M硼烷(0.1eq.)四氢呋喃溶液，搅拌10-15min，缓慢滴加3.5mL的1M硼烷(0.7eq.)四氢呋喃溶液后升温20-25℃，而后缓慢滴加0.85g(1.0eq.)2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液4mL，约30min滴加完后搅拌30min，降温0-5℃后缓慢滴加5mL甲醇搅拌30min，浓缩后加入30mL二氯甲烷和10mL盐水搅拌15min后分层，有机相浓缩后得到产物0.72g，手性纯度88％，收率：85％。
方法3：将(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇37.5mg(0.05eq.)与4.5mL四氢呋喃加入反应瓶中搅拌溶解，降温至0-5℃缓慢滴加0.5mL的1M硼烷(0.1eq.)四氢呋喃溶液，搅拌10-15min，缓慢滴加3.5mL的1M硼烷(0.7eq.)四氢呋喃溶液后升温20-25℃，缓慢滴加0.85g(1.0eq.)2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液4mL，约2h滴加完后搅拌30min，降温0-5℃后缓慢滴加5mL甲醇搅拌30min，浓缩后加入30mL二氯甲烷和10mL盐水搅拌15min后分层，有机相浓缩后得到产物0.68g，手性纯度82％，收率：80％。
方法4：将(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇37.5mg(0.05eq.)与4.5mL四氢呋喃加入反应瓶中搅拌溶解，降温至0-5℃缓慢滴加0.5mL的1M硼烷(0.1eq.)四氢呋喃溶液，搅拌10-15min，0-5℃缓慢滴加0.85g(1.0eq.)2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液4mL，而后缓慢滴加3.5mL的1M硼烷(0.7eq.)四氢呋喃溶液后，约30min滴加完后0-5℃搅拌1-2h后缓慢滴加5mL甲醇搅拌30min,浓缩后加入30mL二氯甲烷和10mL盐水搅拌15min后分层，有机相浓缩后得到产物0.68g，手性纯度66％，收率：80％。
方法5：将(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇75mg(0.1eq.)与4.5mL四氢呋喃加入反应瓶中搅拌溶解，降温至0-5℃缓慢滴加1.0mL的1M硼烷(0.2eq.)四氢呋喃溶液，搅拌10-15min,升温20-25℃，滴加0.85g(1.0eq.)2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液(4mL)，之后缓慢滴加3.5mL的1M硼烷(0.7eq.)四氢呋喃溶液，约30min滴加完后搅拌30min,降温0-5℃后缓慢滴加5mL甲醇搅拌30min,浓缩后加入30mL二氯甲烷和10mL盐水搅拌15min后分层，有机相浓缩后得到产物0.68g，手性纯度70％，收率：80％。
方法6：将(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇75mg(0.05eq.)与4.5mL四氢呋喃加入反应瓶中搅拌溶解，降温至0-5℃缓慢滴加1.0mL的1M硼烷(0.1eq.)四氢呋喃溶液，搅拌10-15min，升温20-25℃，滴加1.70g(1.0eq.)2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液8mL，之后缓慢滴加7.0mL的1M硼烷(0.7eq.)四氢呋喃溶液，约30min滴加完后搅拌30min，降温0-5℃后缓慢滴加10mL甲醇搅拌30min,浓缩后加入50mL二氯甲烷和20mL盐水搅拌15min后分层，有机相浓缩后得到产物1.4g，手性纯度73％，收率：82％.
方法7：将(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇75mg(0.2eq.)与4.5mL四氢呋喃加入反应瓶中搅拌溶解，降温至0-5℃缓慢滴加1.0mL的1M硼烷(0.4eq.)四氢呋喃溶液，搅拌10-15min,升温20-25℃，滴加0.43g(1.0eq.)2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液4mL，之后缓慢滴加1.75mL的1M硼烷(0.7eq.)四氢呋喃溶液，约30min滴加完后搅拌30min,降温0-5℃后缓慢滴加5mL甲醇搅拌30min，浓缩后加入20mL二氯甲烷和10mL盐水搅拌15min后分层，有机相浓缩后得到产物0.35g,手性纯度65％，收率：81％。
方法8：将(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇220mg(0.05eq.)与27mL四氢呋喃加入反应瓶中搅拌溶解，降温至0-5℃缓慢滴加3.0mL的1M硼烷(0.1eq.)四氢呋喃溶液，搅拌10-15min后,缓慢滴加21mL的1M硼烷(0.7eq.)四氢呋喃溶液，之后滴加5.1g(1.0eq.)2-氯-3’-羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液24mL，约30min滴加完后20-25℃搅拌30min，降温0-5℃后缓慢滴加10mL甲醇搅拌30min,浓缩后加入50mL二氯甲烷和20mL盐水搅拌15min后分层，有机相浓缩后得到产物4.24g，手性纯度85％，收率：81％。
(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚的手性分析方法：
仪器和色谱条件：Agilent 1260HPLC(DAD)；色谱柱Chiralpak IF，4.6*250mm，5μm；流动相：正己烷/乙醇＝95/5(v/v)(0.1％TFA，0.05％DEA)；流速：1.0mL/min；检测波长：215nm；色谱柱柱温：30℃；进样体积：1uL；运行时间：40min。
实施例3胺化及成盐：L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备
1.L-去氧肾上腺素粗品的制备：
将40g(11eq.)甲胺的水溶液(含量25-30％)加入到压力反应瓶中，升温30-40℃后，缓慢加入5.0g(1.0eq.)(R)-3-(2-氯-1-羟基-乙基)苯酚(实施例2的方法1得到的产品)的甲醇溶液，30-40℃下反应3-4h，浓缩除去甲醇，降温0-10℃继续搅拌30min后过滤。滤饼烘干后加入10mL甲醇升温50℃溶解后滴加盐酸甲醇溶液，降温0-10℃后搅拌30min过滤干燥，得到4.0g L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品，化学纯度95％，手性纯度85％。
2.L-去氧肾上腺素盐酸盐的纯化：
方法a:将20g的L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品加入60mL异丙醇升温60℃溶解后，缓慢降温后静置自然结晶，过滤后干燥得到白色固体产物12g，化学纯度＞99.0％，手性纯度＞99.0％。
方法b:将20g的L-去氧肾上腺素盐酸盐粗品加入50mL纯化水溶解后，缓慢加4gNaOH,降温至0-5℃后搅拌30min,过滤滤饼干燥后得到16g固体。加入30mL甲醇升温60℃后加入15g D-酒石酸搅拌溶解后继续反应1-2h，降温0-5℃直至析出固体。过滤分离出固体氨水游离再经盐酸重新酸化后得到L-去氧肾上腺素盐酸盐12.4g,化学纯度＞99.0％，手性纯度＞99.0％。
方法a或方法b得到的L-去氧肾上腺素盐酸盐核磁如下：
1H NMR(D2O,400MHz):δ＝7.32-7.22(m,1H),6.97-6.88(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.84-6.79(m,1H),4.93(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),3.30-3.15(m,2H),2.69ppm(s,3H)。
L-去氧肾上腺素手性分析方法：
仪器和色谱条件：Agilent 1260HPLC(DAD)；色谱柱：Chiralpak OD，4.6*250mm，5μm；流动相；正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)(0.1％TFA，0.05％DEA)；流速：0.6mL/min；检测波长：215nm；色谱柱柱温：25℃；进样体积：2uL；运行时间：45min。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。