一种多取代β-内酰胺类化合物及其制备方法
阅读说明：本技术 一种多取代β-内酰胺类化合物及其制备方法 (Polysubstituted beta-lactam compound and preparation method thereof ) 是由 徐政虎 齐佳霖 于 2021-09-27 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种多取代β-内酰胺类化合物及其制备方法。所述多取代β-内酰胺类化合物具有如下通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所示结构。本发明还提供了上述多取代β-内酰胺类化合物的制备方法,于溶剂A中,在铜催化剂和手性配体催化、碱存在下,苯乙炔类化合物、硝酮类化合物与第三组分化合物经铜催化的中断Kinugasa反应,得到多取代β-内酰胺类化合物；本发明通过一锅法串联Kinugasa反应和随后的官能团化反应,通过第三组分阻断传统Kinugasa反应烯醇化铜中间体质子化,合成多种高度官能团化的多取代β-内酰胺类化合物。本发明的方法起始原料简单,反应条件温和,收率、对映选择性优异。(The invention provides a polysubstituted beta-lactam compound and a preparation method thereof. The polysubstituted beta-lactam compound has a structure shown in a general formula I, II or III. The invention also provides a preparation method of the polysubstituted beta-lactam compound, which comprises the steps of in a solvent A, under the catalysis of a copper catalyst and a chiral ligand and in the presence of alkali, enabling a phenylacetylene compound, a nitrone compound and a third component compound to undergo a copper-catalyzed interrupted Kinugasa reaction to obtain the polysubstituted beta-lactam compound; the invention synthesizes a plurality of highly functionalized polysubstituted beta-lactam compounds by connecting Kinugasa reaction and subsequent functionalization reaction in series through a one-pot method and blocking protonation of a copper enolate intermediate in the traditional Kinugasa reaction through a third component. The method has the advantages of simple initial raw materials, mild reaction conditions, and excellent yield and enantioselectivity.)
技术领域
本发明涉及一种多取代β-内酰胺类化合物及其制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
β-内酰胺在有机化合物中是一类非常重要的杂环骨架，在医药、生物化学以及材料化学领域有广泛的应用。β-内酰胺骨架广泛存在于许多临床使用的抗生素中，例如青霉素和头孢菌素，一些具有β-内酰胺骨架的药物还表现出重要的抗真菌和抗炎活性，甚至还可以作为降胆固醇药物。
β-内酰胺作为重量级的杂环骨架，其合成方法同样受到广泛的研究。β-内酰胺的合成有很多方法，其中一种人名反应Kinugasa反应，由Kinugasa在1972年首次报道，可以用于合成β-内酰胺化合物，传统的Kinugasa反应是端炔和硝酮在铜催化下经环加成/分子内重排反应得到烯醇化铜中间体，最后发生质子化反应得到β-内酰胺，但是上述方法只能得到3,4双取代β-内酰胺产物。铜催化的中断Kinugasa反应，即一锅法串联Kinugasa反应和随后的官能团化反应，能够合成多种高度官能团化的多取代β-内酰胺，可能对发展新型抗生素有帮助。但是这类反应目前研究的非常少，且往往需要复杂的起始原料。
因此，开发简单、高效地铜催化的中断Kinugasa反应方法来合成高度官能团化的多取代β-内酰胺化合物具有重要意义。为此，提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种多取代β-内酰胺类化合物及其制备方法。本发明由简单易得的起始原料出发，采用铜催化的中断Kinugasa反应来制备高度官能团化的多取代β-内酰胺化合物，反应条件温和，操作简便，产物易分离纯化。本发明合成新的高度官能团化的多取代β-内酰胺，有利于发展新型抗生素，这对当前滥用抗生素导致的耐药性有重要意义。
术语说明：
室温：具有本领域公知的含义，指25±5℃。
本发明的技术方案如下：
一种多取代β-内酰胺类化合物，具有如下通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所示结构：
其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、C1-C5的烷基、卤素、C1-C5的烷氧基、COOR8、CF3或NO2，R8为C1-C5的烷基或苯基；R6选自SO2R9或R10取代的羰基，R9和R10各自独立地选自C1-C5的烷基、苯基、C1-C5的烷氧基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1-C3的烷基；R7为C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1-C3的烷基。
根据本发明优选的，所述R1为C1-C5的烷氧基或COOR8，进一步优选为甲氧基或COOMe；所述R2为C1-C5的烷基、H或卤素；所述R3为H或C1-C5的烷基；所述R4为NO2；所述R5为H。
根据本发明优选的，所述的R6为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、叔丁氧羰基或苯甲酰基；所述的R7为甲基或乙基。
根据本发明，上述多取代β-内酰胺类化合物的制备方法，包括步骤如下：
于溶剂A中，在铜催化剂和手性配体催化、碱存在下，苯乙炔类化合物Ⅳ、硝酮类化合物Ⅴ与第三组分化合物经铜催化的中断Kinugasa反应，得到多取代β-内酰胺类化合物Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ；所述第三组分化合物为苯甲醛类化合物Ⅵ、亚胺类化合物Ⅶ或烯烃类化合物Ⅷ；
其中，苯乙炔类化合物Ⅳ结构式中，取代基R1与通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ中的R1相同；硝酮类化合物Ⅴ结构式中，取代基R2、R3分别与通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ中的R2、R3相同；苯甲醛类化合物Ⅵ结构式中，取代基R4与通式Ⅰ中的R4相同；亚胺类化合物Ⅶ中，取代基R5、R6分别与通式Ⅱ中的R5、R6相同；烯烃类化合物Ⅷ结构式中，取代基R7与通式Ⅲ中的R7相同。
根据本发明，所述第三组分为苯甲醛类化合物Ⅵ时，苯乙炔类化合物Ⅳ、硝酮类化合物Ⅴ与第三组分化合物经铜催化的中断Kinugasa反应得到多取代β-内酰胺类化合物Ⅰ；所述第三组分为亚胺类化合物Ⅶ时，得到多取代β-内酰胺类化合物Ⅱ；所述第三组分为烯烃类化合物Ⅷ时，得到多取代β-内酰胺类化合物Ⅲ。
根据本发明优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，进一步优选为乙腈；所述溶剂A的体积与苯乙炔类化合物Ⅳ的摩尔数之比为2.5～10mL:1mmol，进一步优选为4～6mL:1mmol。
根据本发明优选的，所述铜催化剂为一价铜化合物；进一步优选的，所述铜催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、六氟磷酸四乙氰铜(I)、氰化亚铜中的一种，更优选为六氟磷酸四乙氰铜(I)；所述铜催化剂与苯乙炔类化合物Ⅳ的摩尔比为0.05～0.2:1，进一步优选为0.1:1。
根据本发明优选的，所述手性配体为手性双噁唑啉配体；进一步优选的，所述手性配体为茚基取代的手性双噁唑啉配体，结构如下式Ⅸ所示：
其中，R为3,4,5-(OCH3)3-C6H2。
根据本发明优选的，所述手性配体与苯乙炔类化合物Ⅳ的摩尔比为0.05～0.25:1，进一步优选为0.1:1。
根据本发明优选的，所述碱为三乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或者两种以上的组合，进一步优选为碳酸钾；所述碱与苯乙炔类化合物Ⅳ的摩尔比为0.5～2:1，进一步优选为1:1。
根据本发明优选的，所述硝酮类化合物Ⅴ与苯乙炔类化合物Ⅳ的摩尔比为1.2～2:1，进一步优选为1.5:1。
根据本发明优选的，所述第三组分化合物与苯乙炔类化合物Ⅳ的摩尔比为1.2～2:1，进一步优选为1.5:1。
根据本发明优选的，所述铜催化的中断Kinugasa反应的温度为-20℃～室温，反应时间为12～48h。
根据本发明优选的，所述铜催化的中断Kinugasa反应在氮气或氩气气氛下进行。
根据本发明优选的，苯乙炔类化合物Ⅳ、硝酮类化合物Ⅴ与第三组分化合物经铜催化的中断Kinugasa反应后，可按常规分离纯化方法进行产物分离和表征。优选的，苯乙炔类化合物Ⅳ、硝酮类化合物Ⅴ与第三组分化合物经铜催化的中断Kinugasa反应后所得反应液的后处理步骤如下：将反应液使用硅藻土过滤，将滤液除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离得到产物；所述硅胶柱层析的洗脱液为乙酸乙酯和溶剂B的混合溶剂，所述的溶剂B为石油醚和/或正己烷；进一步优选的，所述洗脱液为乙酸乙酯和石油醚混合液，混合液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:1～10:1。
本发明的反应方程式如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述。
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明使用一价铜化合物和手性配体作催化剂，催化苯乙炔类化合物和硝酮类化合物生成手性四元烯醇化铜中间体，而后与第三组分(苯甲醛类化合物、亚胺类化合物或烯烃类化合物等)发生亲核加成反应，通过一锅法串联Kinugasa反应和随后的官能团化反应，得到相应的多取代β-内酰胺化合物。本发明通过第三组分(苯甲醛类化合物、亚胺类化合物或烯烃类化合物等)与Kinugasa反应关键手性四元烯醇化铜中间体反应，阻断了传统Kinugasa反应的质子化反应，制备步骤简单，反应条件温和，反应高效。
2、本发明方法原料和试剂简单，一步即可制备多取代β-内酰胺化合物，反应收率较高，产物易分离纯化；本发明制备的β-内酰胺化合物具有很好的官能团多样性，对合成新型抗生素的研究有重要意义。
具体实施方式
下面结合及具体实施例对本发明做进一步描述，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例中所述方法如无特殊说明均为常规方法；所用试剂如无特殊说明均可市购获得或者按现有技术制备得到。
实施例中所用手性配体L具有下式所示结构，按照文献(J.Qi,F.Wei,S.Huang,C.-H.Tung,Z.Xu,Angew.Chem.Int.Ed.2021,60,4561.)中的方法制备得到。
R＝3,4,5-(OCH3)3-C6H2
实施例中所述收率为摩尔收率。
实施例1
一种多取代β-内酰胺类化合物，具有如下式Ⅰ-1和Ⅰ-2所示结构，反应路线如下：
具体制备方法如下：
N2氛围下，向10mL的反应管中加入26.4mg(0.2mmol)化合物Ⅳ-1，58.8mg(0.3mmol)化合物Ⅴ-1，45.3mg(0.3mmol)化合物Ⅵ-1，7.5mg(0.02mmol)六氟磷酸四乙氰铜(I)，13.8mg(0.02mmol)手性配体L，27.6mg(0.2mmol)碳酸钾，最后加入1mL干燥乙腈，所得混合物在0℃搅拌反应18小时；将所得反应混合物升至室温后，使用硅藻土过滤，将滤液蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚混合液，混合液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为2:1～5:1，分别得到一对非对映异构体，即化合物Ⅰ-1 42.5mg和Ⅰ-241.9mg的纯品，总收率88％，1/1d.r.。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅰ-1的表征数据如下：
Ⅰ-1：无色油状，42.5mg，收率44％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(dd,J＝8.5,1.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.25–7.19(m,2H),7.17–7.08(m,3H),7.07–6.94(m,3H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(d,J＝9.0Hz,2H),5.65(s,1H),5.37(d,J＝3.5Hz,1H),3.67(s,3H),3.01(d,J＝4.1Hz,1H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.8,158.7,147.7,146.6,137.0,134.8,130.4,129.1,128.6,128.5,128.4,128.0,124.3,124.0,122.9,117.6,112.9,76.9,71.8,62.2,55.0；
HRMS(ESI,m/z)calcd for C29H24N2O5[M+H]+481.1758,found 481.1741.97:3er；
使用手性高效液相色谱分析产物：Phenomenex 00G-4457-E0 250X4.6mm 5u柱；正己烷/异丙醇＝80/20，254nm检测，流速＝1mL/min，保留时间：8.2min(主峰)，11.6min(次峰)；峰面积：32344560mV*min(主峰)，939022mV*min(次峰)；浓度：97.18％(主峰)，2.82％(次峰)。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅰ-2的表征数据如下：
Ⅰ-2：无色油状，41.9mg，收率44％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.33(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),7.25–7.20(m,2H),7.18–7.09(m,3H),7.04(t,J＝7.4Hz,3H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(d,J＝9.0Hz,2H),5.60(s,1H),5.37(d,J＝3.3Hz,1H),3.64(s,3H),2.92–2.79(m,1H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.0,158.6,147.5,146.7,137.0,135.0,129.8,129.1,128.7,128.5,128.5,128.0,124.9,124.3,122.9,117.5,113.2,77.4,71.8,63.5,55.0；
HRMS(ESI,m/z)calcd for C29H24N2O5[M+H]+481.1758,found 481.1747.97:3er；
使用手性高效液相色谱分析产物：Phenomenex 00G-4457-E0 250X4.6mm 5u柱；正己烷/异丙醇＝80/20，254nm检测，流速＝1mL/min，保留时间：9.5min(主峰)，13.5min(次峰)；峰面积：9275389mV*min(主峰)，301632mV*min(次峰)；浓度：96.85％(主峰)，3.15％(次峰)。
实施例2
一种多取代β-内酰胺类化合物，具有如下式Ⅰ-3和Ⅰ-4所示结构，反应路线如下：
具体制备方法如下：
N2氛围下，向10mL的反应管中加入26.4mg(0.2mmol)化合物Ⅳ-1，69.5mg(0.3mmol)化合物Ⅴ-2，45.3mg(0.3mmol)化合物Ⅵ-1，7.5mg(0.02mmol)六氟磷酸四乙氰铜(I)，13.8mg(0.02mmol)手性配体L，27.6mg(0.2mmol)碳酸钾，最后加入1mL干燥乙腈，所得混合物在0℃搅拌反应18小时；将所得反应混合物升至室温后，使用硅藻土过滤，将滤液蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚混合液，混合液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为2:1～5:1，分别得到一对非对映异构体，即化合物Ⅰ-3和Ⅰ-4的纯品，总收率63％。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅰ-3的表征数据如下：
Ⅰ-3：黄色油状，收率31.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.6Hz,2H),7.36–7.20(m,6H),7.17–7.02(m,3H),6.93(s,2H),6.64(d,J＝8.2Hz,2H),6.51(d,J＝8.9Hz,2H),5.64(s,1H),5.37(s,1H),3.70(s,3H),3.06(s,1H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.6,158.8,147.7,146.5,136.8,134.3,133.6,130.5,129.3,129.2,128.9,128.4,124.5,123.6,122.9,117.5,113.0,76.7,71.9,61.6,55.1。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅰ-4的表征数据如下：
Ⅰ-4：黄色油状，收率31.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.32–7.29(m,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,3H),7.13(d,J＝6.3Hz,3H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(d,J＝8.9Hz,2H),5.60(s,1H),4.85(s,1H),3.68(s,3H),2.80(s,1H)。
实施例3
一种多取代β-内酰胺类化合物，具有如下式Ⅰ-5和Ⅰ-6所示结构，反应路线如下：
具体制备方法如下：
N2氛围下，向10mL的反应管中加入26.4mg(0.2mmol)化合物Ⅳ-1，63.4mg(0.3mmol)化合物Ⅴ-3，45.3mg(0.3mmol)化合物Ⅵ-1，7.5mg(0.02mmol)六氟磷酸四乙氰铜(I)，13.8mg(0.02mmol)手性配体L，27.6mg(0.2mmol)碳酸钾，最后加入1mL干燥乙腈，所得混合物在0℃搅拌反应18小时；将所得反应混合物升至室温后，使用硅藻土过滤，将滤液蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚混合液，混合液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为2:1～5:1，分别得到一对非对映异构体，即化合物Ⅰ-5和Ⅰ-6的纯品，总收率71％。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅰ-5的表征数据如下：
Ⅰ-5：黄色固体，收率35.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.30–7.23(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(dt,J＝18.9,6.9Hz,3H),7.05–6.91(m,4H),6.62(d,J＝8.3Hz,2H),6.46(d,J＝9.0Hz,2H),5.62(s,1H),5.35(s,1H),3.67(s,3H),3.29(s,1H),2.25(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.6,158.6,147.6,146.7,134.9,134.5,134.0,130.4,129.6,128.5,128.5,128.4,128.0,124.2,122.8,117.5,112.8,76.8,71.7,62.1,55.0,20.9。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅰ-6的表征数据如下：
Ⅰ-6：黄色固体，收率35.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(t,J＝6.7Hz,3H),7.03(d,J＝8.2Hz,4H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),6.47(d,J＝9.0Hz,2H),5.56(s,1H),5.37(s,1H),3.65(s,3H),2.91(s,1H),2.25(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.8,158.5,147.5,146.8,135.0,134.5,134.0,129.8,129.6,128.7,128.5,128.4,128.0,125.0,123.0,117.4,113.1,77.4,71.7,63.4,55.0,20.9。
实施例4
一种多取代β-内酰胺类化合物，具有如下式Ⅰ-7和Ⅰ-8所示结构，反应路线如下：
具体制备方法如下：
N2氛围下，向10mL的反应管中加入32.0mg(0.2mmol)化合物Ⅳ-2，58.8mg(0.3mmol)化合物Ⅴ-1，45.3mg(0.3mmol)化合物Ⅵ-1，7.5mg(0.02mmol)六氟磷酸四乙氰铜(I)，13.8mg(0.02mmol)手性配体L，27.6mg(0.2mmol)碳酸钾，最后加入1mL干燥乙腈，所得混合物在0℃搅拌反应18小时；将所得反应混合物升至室温后，使用硅藻土过滤，将滤液蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚混合液，混合液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为2:1～5:1，分别得到一对非对映异构体，即化合物Ⅰ-7和Ⅰ-8的纯品，总收率67％。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅰ-7的表征数据如下：
Ⅰ-7：黄色油状，收率33.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(t,J＝5.6Hz,2H),8.34–8.28(m,2H),8.05(t,J＝5.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.36–7.33(m,2H),7.27–7.18(m,6H),6.86(d,J＝7.8Hz,2H),5.74(d,J＝8.6Hz,1H),5.42(s,1H),3.88–3.82(m,3H),3.34(s,1H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.7,165.9,147.7,146.3,137.3,136.9,136.2,130.8,129.4,129.3,129.2,128.7,128.5,128.3,124.0,123.0,121.8,117.6,76.6,72.2,62.7,52.2。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅰ-8的表征数据如下：
Ⅰ-8：黄色油状，收率33.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝9.0Hz,2H),8.32(d,J＝9.0Hz,2H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.36–7.33(m,2H),7.27–7.18(m,6H),6.86(d,J＝7.8Hz,2H),5.74(s,1H),5.42(s,1H),3.84(s,3H),3.34(s,1H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.6,165.2,147.6,146.2,138.4,136.8,134.5,131.0,129.1,129.0,128.8,128.8,128.7,128.7,127.8,124.5,123.1,117.6,77.1,72.4,63.6,52.1。
实施例5
一种多取代β-内酰胺类化合物，具有如下式Ⅱ-1和Ⅱ-2所示结构，反应路线如下：
具体制备方法如下：
N2氛围下，向10mL的反应管中加入26.4mg(0.2mmol)化合物Ⅳ-1，58.8mg(0.3mmol)化合物Ⅴ-1，55.0mg(0.3mmol)化合物Ⅶ-1，7.5mg(0.02mmol)六氟磷酸四乙氰铜(I)，13.8mg(0.02mmol)手性配体L，27.6mg(0.2mmol)碳酸钾，最后加入1mL干燥乙腈，所得混合物在0℃搅拌反应18小时；将所得反应混合物升至室温后，使用硅藻土过滤，将滤液蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚混合液，混合液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为4:1～10:1，分别得到一对非对映异构体，即化合物Ⅱ-1 36.0mg和Ⅱ-2 35.8mg的纯品，总收率70％，1/1d.r.。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅱ-1的表征数据如下：
Ⅱ-1：白色固体，36.0mg，收率35％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.39–7.35(m,2H),7.31–7.27(m,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,2H),7.18–6.98(m,9H),6.73(d,J＝8.1Hz,2H),6.39(d,J＝9.0Hz,2H),5.73(s,1H),5.44(d,J＝10.1Hz,1H),5.04(d,J＝10.1Hz,1H),3.58(s,3H),2.54(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)165.8,158.3,137.6,136.8,134.8,129.7,129.1,128.5,128.4,128.3,128.3,128.1,128.1,125.4,124.4,117.9,113.1,71.5,63.5,63.0,55.0,41.5；
HRMS(ESI,m/z)calcd for C30H28N2O4S[M+H]+513.1843,found 513.1848.97:3er；
使用手性高效液相色谱分析产物：Daicel Chiralpak AD-H 250X4.6mm 5u柱；正己烷/异丙醇＝80/20，254nm检测，流速＝0.8mL/min，保留时间：8.0min(主峰)，9.7min(次峰)；峰面积：11752012mV*min(主峰)，360091mV*min(次峰)；浓度：97.02％(主峰)，2.97％(次峰)。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅱ-2的表征数据如下：
Ⅱ-2：白色固体，35.8mg，收率35％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.37–7.26(m,5H),7.18–7.03(m,9H),7.01–6.97(m,1H),6.94(d,J＝6.4Hz,2H),6.63(d,J＝8.9Hz,2H),5.70(d,J＝8.8Hz,1H),5.06(d,J＝8.9Hz,1H),4.90(s,1H),3.69(s,3H),2.25(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)166.2,158.9,137.5,136.5,134.4,129.9,128.9,128.9,128.9,128.5,128.4,128.0,127.8,125.7,124.4,117.5,113.6,70.2,64.5,64.1,55.2,41.4；
HRMS(ESI,m/z)calcd for C30H28N2O4S[M+H]+513.1843,found 513.1856.96:4er；
使用手性高效液相色谱分析产物：Phenomenex 00G-4457-E0 250X4.6mm 5u柱；正己烷/异丙醇＝40/60，254nm检测，流速＝1mL/min，保留时间：15.2min(次峰)，26.1min(主峰)；峰面积：2511688mV*min(次峰)，58216128mV*min(主峰)；浓度：4.13％(次峰)，95.87％(主峰)。
实施例6
一种多取代β-内酰胺类化合物，具有如下式Ⅱ-3和Ⅱ-4所示结构，反应路线如下：
具体制备方法如下：
N2氛围下，向10mL的反应管中加入26.4mg(0.2mmol)化合物Ⅳ-1，58.8mg(0.3mmol)化合物Ⅴ-1，77.8mg(0.3mmol)化合物Ⅶ-2，7.5mg(0.02mmol)六氟磷酸四乙氰铜(I)，13.8mg(0.02mmol)手性配体L，27.6mg(0.2mmol)碳酸钾，最后加入1mL干燥乙腈，所得混合物在0℃搅拌反应18小时；将所得反应混合物升至室温后，使用硅藻土过滤，将滤液蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚混合液，混合液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为3:1～8:1，分别得到一对非对映异构体，即化合物Ⅱ-3 48.5mg和Ⅱ-4 43.3mg的纯品，总收率78％，1.1/1d.r.。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅱ-3的表征数据如下：
Ⅱ-3：白色固体，48.5mg，收率41％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝7.7Hz,2H),7.29–7.25(m,2H),7.16–6.99(m,8H),6.97–6.91(m,3H),6.91–6.85(m,2H),6.70(d,J＝8.1Hz,2H),6.36(d,J＝8.9Hz,2H),5.77(s,1H),5.42–5.34(m,1H),4.85(d,J＝9.8Hz,1H),3.57(s,3H),2.30(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)165.9,158.1,143.4,137.1,136.9,136.8,134.9,129.5,129.3,129.0,128.3,128.2,128.2,128.1,127.8,127.2,127.2,125.7,124.4,117.9,113.0,71.7,63.3,62.9,54.9,21.4；
HRMS(ESI,m/z)calcd for C36H32N2O4S[M+H]+589.2150,found 589.2166.96.5:3.5er；
使用手性高效液相色谱分析产物：Phenomenex 00G-4457-E0 250X4.6mm 5u柱；正己烷/异丙醇＝90/10，254nm检测，流速＝1mL/min，保留时间：14.0min(主峰)，21.5min(次峰)；峰面积：15082200mV*min(主峰)，538454mV*min(次峰)；浓度：96.56％(主峰)，3.44％(次峰)。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅱ-4的表征数据如下：
Ⅱ-4：白色固体，43.3mg，收率37％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.26(d,J＝8.3Hz,2H),7.19–7.08(m,10H),7.07–6.88(m,9H),6.52(d,J＝8.6Hz,2H),5.74(d,J＝8.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.95(d,J＝8.7Hz,1H),3.72(s,3H),2.28(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)166.1,158.7,142.6,137.1,136.8,136.6,134.5,129.7,129.0,128.9,128.4,128.3,128.2,128.2,128.0,127.8,126.8,125.1,124.3,117.5,113.4,70.1,64.3,64.2,55.1,21.4；
HRMS(ESI,m/z)calcd for C36H32N2O4S[M+H]+589.2150,found 589.2160.95.5:4.5er；
使用手性高效液相色谱分析产物：Daicel Chiralpak AD-H 250X4.6mm 5u柱；正己烷/异丙醇＝75/25，254nm检测，流速＝1mL/min，保留时间：17.6min(主峰)，23.3min(次峰)；峰面积：6708041mV*min(主峰)，316055mV*min(次峰)；浓度：95.50％(主峰)，4.50％(次峰)。
实施例7
一种多取代β-内酰胺类化合物，具有如下式Ⅱ-5和Ⅱ-6所示结构，反应路线如下：
具体制备方法如下：
N2氛围下，向10mL的反应管中加入26.4mg(0.2mmol)化合物Ⅳ-1，58.8mg(0.3mmol)化合物Ⅴ-1，61.6mg(0.3mmol)化合物Ⅶ-3，7.5mg(0.02mmol)六氟磷酸四乙氰铜(I)，13.8mg(0.02mmol)手性配体L，27.6mg(0.2mmol)碳酸钾，最后加入1mL干燥乙腈，所得混合物在0℃搅拌反应18小时；将所得反应混合物升至室温后，使用硅藻土过滤，将滤液蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚混合液，混合液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为4:1～8:1，分别得到一对非对映异构体，即化合物Ⅱ-5 52.7mg和Ⅱ-6 39.5mg的纯品，总收率86％，1.3/1d.r.。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅱ-5的表征数据如下：
Ⅱ-5：白色固体，52.7mg，收率49％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.36(dd,J＝18.9,7.6Hz,4H),7.27(d,J＝7.7Hz,2H),7.15(t,J＝7.2Hz,2H),7.12–7.00(m,7H),6.78(d,J＝7.9Hz,2H),6.39(d,J＝8.7Hz,2H),5.56(s,1H),5.51(d,J＝9.4Hz,1H),5.26(d,J＝9.4Hz,1H),3.58(s,3H),1.37(s,9H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)166.7,158.0,156.1,138.8,137.1,135.1,129.5,129.0,128.6,128.2,128.2,128.0 127.9,127.4,126.3,124.2,117.6,113.0,80.3,72.7,63.6,59.7,54.9,28.2；
HRMS(ESI,m/z)calcd for C34H34N2O4[M+H]+535.2591,found 535.2598.95.5:4.5er；
使用手性高效液相色谱分析产物：Daicel Chiralpak AD-H 250X4.6mm 5u柱；正己烷/异丙醇＝88/12，254nm检测，流速＝0.85mL/min，保留时间：10.0min(次峰)，12.2min(主峰)；峰面积：2352666mV*min(次峰)，47769661mV*min(主峰)；浓度：4.69％(次峰)，95.31％(主峰)。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅱ-6的表征数据如下：
Ⅱ-6：白色固体，39.5mg，收率37％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.37(d,J＝7.3Hz,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),7.15–7.04(m,9H),7.00–6.89(m,3H),6.61(d,J＝9.0Hz,2H),5.84(d,J＝8.1Hz,1H),5.35(d,J＝8.8Hz,1H),4.96(s,1H),3.69(s,3H),1.25(s,9H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)167.0,158.6,155.0,138.4,136.7,134.8,129.8,128.8,128.5,128.3,128.2,128.2,127.7,126.2,124.2,117.5,113.3,79.6,70.9,63.8,60.9,55.1,28.2；
HRMS(ESI,m/z)calcd for C34H34N2O4[M+H]+535.2591,found 535.2600.95.5:4.5er；
使用手性高效液相色谱分析产物：Daicel Chiralpak AD-H 250X4.6mm 5u柱；正己烷/异丙醇＝80/20，254nm检测，流速＝1mL/min，保留时间：8.7min(主峰)，14.1min(次峰)；峰面积：14947656mV*min(主峰)，703260mV*min(次峰)；浓度：95.50％(次峰)，4.50％(次峰)。
实施例8
一种多取代β-内酰胺类化合物，具有如下式Ⅱ-7和Ⅱ-8所示结构，反应路线如下：
具体制备方法如下：
N2氛围下，向10mL的反应管中加入26.4mg(0.2mmol)化合物Ⅳ-1，58.8mg(0.3mmol)化合物Ⅴ-1，62.8mg(0.3mmol)化合物Ⅶ-4，7.5mg(0.02mmol)六氟磷酸四乙氰铜(I)，13.8mg(0.02mmol)手性配体L，27.6mg(0.2mmol)碳酸钾，最后加入1mL干燥乙腈，所得混合物在0℃搅拌反应18小时；将所得反应混合物升至室温后，使用硅藻土过滤，将滤液蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚混合液，混合液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为2:1～5:1，分别得到一对非对映异构体，即化合物Ⅱ-7 50.4mg和Ⅱ-8 35.7mg的纯品，总收率80％，1.4/1d.r.。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅱ-7的表征数据如下：
Ⅱ-7：白色固体，50.4mg，收率47％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.60(d,J＝7.3Hz,2H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),7.44–7.35(m,3H),7.30(t,J＝7.7Hz,2H),7.22(t,J＝7.9Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,2H),7.14–7.01(m,7H),6.86(d,J＝7.8Hz,2H),6.69(d,J＝9.3Hz,1H),6.44(d,J＝8.9Hz,2H),6.16(d,J＝9.3Hz,1H),5.53(s,1H),3.59(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)168.0,166.8,158.2,138.3,137.0,134.8,134.3,131.8,129.7,129.1,128.8,128.6,128.4,128.3,128.2,127.9,127.6,127.0,125.8,124.4,117.6,113.1,72.3,64.2,58.0,54.9；
HRMS(ESI,m/z)calcd for C36H30N2O3[M+H]+539.2329,found 539.2341.96.5:3.5er；
使用手性高效液相色谱分析产物：Phenomenex 00G-4457-E0 250X4.6mm 5u柱；正己烷/异丙醇＝90/10，254nm检测，流速＝1mL/min，保留时间：10.9min(主峰)，18.8min(次峰)；峰面积：22829296mV*min(主峰)，876716mV*min(次峰)；浓度：96.30％(主峰)，3.70％(次峰)。
多取代β-内酰胺类化合物Ⅱ-8的表征数据如下：
Ⅱ-8：白色固体，35.7mg，收率33％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),7.57(d,J＝7.3Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.39–7.31(m,4H),7.26–7.23(m,1H),7.20–7.05(m,9H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.94–6.88(m,2H),6.60(d,J＝8.9Hz,2H),5.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(s,1H),3.64(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)167.6,166.0,158.7,138.3,136.5,134.3,134.0,131.5,129.4,128.9,128.9,128.5,128.5,128.4,128.3,128.2,127.6,127.0,126.6,124.5,117.6,113.6,70.2,63.6,60.2,55.1；
HRMS(ESI,m/z)calcd for C36H30N2O3[M+H]+539.2329,found 539.2333.97:3er；
使用手性高效液相色谱分析产物：Phenomenex 00G-4457-E0 250X4.6mm 5u柱；正己烷/异丙醇＝88/12，254nm检测，流速＝0.8mL/min，保留时间：16.5min(次峰)，22.7min(主峰)；峰面积：1277464mV*min(次峰)，34061002mV*min(主峰)；浓度：3.62％(次峰)，96.4％(主峰)。
对比例1
一种多取代β-内酰胺类化合物的制备方法如实施例1所述，所不同的是：将手性配L替换为手性配体L’，手性配体L’如下式所示：
本对比例中改变了手性配体的种类，得不到化合物Ⅰ-1和Ⅰ-2。
对比例2
一种多取代β-内酰胺类化合物的制备方法如实施例1所述，所不同的是：溶剂为甲苯。
本对比例中改变了溶剂的种类，得不到化合物Ⅰ-1和Ⅰ-2。
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