具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明公开了一种用于长效降血糖皮下埋植棒，该埋植棒植入皮下用于实现长期稳定血糖的目的，其包括以下重量份的物质：聚己内酯10-20份、聚乙二醇5-10份、聚乙烯吡咯烷酮1-5份、原料药5-20份；这里的份数可以是mg，g，kg来表示，不限制单位。其中，所用聚乙二醇优选为分子量为400。

其中，所述原料药是由格列本脲、罗格列酮、两种药物组合而成，所述原料药中，以质量比计为，格列本脲∶罗格列酮＝1∶1，该比例是在埋植棒的应用中的最佳比例。

所述埋植棒的具体成分可以为上述原料范围内的任何数值，例如，优选的是：10份聚己内酯，5份聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮2份，原料药包括5份格列本脲、5份罗格列酮。上述比例仅仅是优选例子，但是本发明制备的埋植棒并不仅限于此配方。

本发明采用二嵌段共聚物的胶束制备埋植棒的药物载体，具体的是，所述用于长效降血糖皮下埋植棒的制备方法，包括以下步骤：

第一步：聚己内酯二嵌段共聚物胶束的制备：由聚乙二醇引发聚己内酯的开环聚合。聚己内酯的开环聚合,并且考虑到PCL-PEG共聚物作为生物医用材料作用于人体时的安全性和相容性，本实验室直接以聚乙二醇PEG为大分子引发剂、聚已内酯PCL为单体，由于用于人体，避免使用有毒性金属催化剂，成功制备了PCL-PEG-二嵌段共聚物。PCL-PEG-二嵌段共聚物胶束的制备：将聚己内酯和聚乙二醇加入反应釜，封闭反应釜，抽真空，在氮气保护下，加热搅拌4-6小时,打开反应釜盖，加入按一定比例的聚乙烯吡咯烷酮PVP，用于引湿性，继续加热搅拌4-6小时，所述加热搅拌温度为100-150℃，停止加热搅拌，打开反应釜盖，自然冷却后，取出，干燥，即制成PCL-PEG-二嵌段共聚物。

第二步：埋植棒的制备：在第一步制备的二嵌段共聚物胶束加热熔化成糊状，在加入按分量的原料药格列本脲和罗格列酮，进行旋转搅拌充分混合，把共聚物胶束囊括住原料药，成微球囊，冷却成固体，将混合料依次经过粉碎机粉碎，制粒机内制粒，挤出机挤出成型，挤出直径为1-3mm的圆柱条，把挤出的圆柱条放置干燥，按照25-50mm长度切断，真空包装，用钴60辐照灭菌待用。

实施例1

本实施例的配方可以生产埋植棒的直径为3mm，长度为50mm，每支埋植棒的重量为300mg，每支埋植棒含原料药为100mg。

具体的是，一种用于长效降血糖皮下埋植棒，其配方为：聚己内酯10g，聚乙二醇5g，聚乙烯吡咯烷酮2g，格列本脲5g，罗格列酮5g，总重量27g，每支300mg，约制成90支。

上述埋植棒的制备过程为：

第一步：聚己内酯二嵌段共聚物胶束的制备：由聚乙二醇引发聚己内酯的开环聚合。聚己内酯的开环聚合,并且考虑到PCL-PEG共聚物作为生物医用材料作用于人体时的安全性和相容性，本实验室直接以聚乙二醇PEG为大分子引发剂、聚已内酯PCL为单体，由于用于人体，避免使用有毒性金属催化剂，成功制备了PCL-PEG-二嵌段共聚物。PCL-PEG-二嵌段共聚物胶束的制备：将聚己内酯和聚乙二醇加入反应釜，封闭反应釜，抽真空，在氮气保护下，加热搅拌4-6小时，所述加热搅拌温度为100-150℃，打开反应釜盖，加入按一定比例的聚乙烯吡咯烷酮PVP，继续加热搅拌4-6小时，停止加热搅拌，打开反应釜盖，自然冷却后，取出，干燥，即制成PCL-PEG-二嵌段共聚物。

第二步：埋植棒的制备：在第一步制备的二嵌段共聚物胶束加热熔化成糊状，在加入按分量的原料药格列本脲和罗格列酮，进行旋转搅拌充分混合，把共聚物胶束囊括住原料药，成微球囊，冷却成固体，将混合料依次经过粉碎机粉碎，制粒机内制粒，挤出机挤出成型，挤出直径为1-3mm的圆柱条，把挤出的圆柱条放置干燥，按照25-50mm长度切断，真空包装，用钴60辐照灭菌待用。

实施例2

本实施例的配方可以生产埋植棒直径为3mm，长度为25mm，每支埋植棒的重量为15mg，每支埋植棒中含原料药为50mg。

其中，该实施例的具体配方为：聚己内酯15g，聚乙二醇7g，聚乙烯吡咯烷酮1g，格列本脲15g，罗格列酮2g，总重量40g，每支300mg，约制成133支。

本实施例的制备方法与实施例1相同。

实施例3

本实施例的配方可以生产埋植棒直径为3mm，长度为50mm，每支埋植棒的重量为300mg，每支埋植棒中含原料药为100mg。

其中，该实施例的具体配方为：聚己内酯20g，聚乙二醇10g，聚乙烯吡咯烷酮2g，格列本脲20g，罗格列酮2g，总重量54g，每支300mg，约制成180支。

本实施例的制备方法与实施例1相同。

上述实施例制备出的埋植棒的实施步骤为：

1)受术者取坐位，位于上腹部局部常规消毒，局部皮下麻醉。

2)不锈钢套管针针尖以25度角斜向刺入皮下，进入深度如埋植棒长度相等，拔出钢套管针内的针芯，再从套管针针筒的尾部沿针筒放入一支埋植棒，用针芯将其推送到皮下。完成一支埋植过程，依照此法将6-12支埋植棒植入皮下，然后用一个酒精棉球压住针孔、用创可贴固定即可。

以下通过典型病例说明本发明的临床验证，将本发明埋植人体穴位皮下组织处，通过改性聚己内酯缓慢降解，发挥长期药理的作用。达到长期治疗糖尿病的目的，该发明植入皮下以后，无不适感，无毒副作用，安全可靠。临床验证其适应症，有效率为90％以上。

典型病例

病例1：王某某，男，61岁，河南省周口市人，患高血糖7年，空腹血糖14，餐后血糖18，服用药物有西格列丁，二甲双胍和格列美脲等，吃药以后血糖维持在8点左右，皮下埋植以后，现在空腹血糖6点左右，病人感觉很好。

病例2：闫某某，男，汉，年龄，51岁，河南省周口市人，高血糖患病8年，平时很少吃药，血糖平时在9.5左右。埋植以后，空腹血糖5.3左右，病人感觉良好。

病例3：王某某，男，汉，40岁，河南省周口市人，高血糖患病6年，平时血糖空腹血糖12点。吃药以后8.5左右。埋植以后空腹血糖6.1左右，病人感觉良好。

本发明是根据皮下缓释给药的原理制备的埋植棒，通过钴60辐照灭菌后，植入人体的皮下，通过采用二嵌段共聚物作为载体缓慢降解，发挥长期治疗稳定血糖的作用，随降解材料降解完毕，药物也释放完毕，最后在体内转化成二氧化碳和水，被人体组织吸收，最后排出体外，无任何副产物的生成。

本发明制备的埋植棒通过检测得出该埋植棒无细胞毒性、生物相容性很好，是理想的人体皮下给药载体植入材料。

本发明制备的埋植棒通过大鼠进行了检测，设置研究组糖尿病大鼠20只，对照组糖尿病大鼠20只，对研究组糖尿病大鼠进行药物干预，对照组糖尿病大鼠无药物干预，具体结果取平均值如下：

1、干预前后各组大鼠血糖及糖化血红蛋白水平比较

结果如表1所示，研究组与对照组大鼠干预前空腹血糖、餐后血糖水平无较大差别，干预一月后研究组大鼠空腹血糖及餐后血糖水平均明显低于对照组，糖化血红蛋白水平也有所下降。上述结果说明药物干预可显著降低大鼠空腹及餐后血糖，也可降低糖尿病大鼠的糖化血红蛋白，具有良好的降糖效果。

表1干预前后各组大鼠血糖及糖化血红蛋白水平比较

2、干预前后各组大鼠肝肾功能比较

结果如表2所示，研究组与对照组大鼠干预前后血清ALT、AST及肌酐水平无较大差别。说明药物干预对糖尿病大鼠的肝肾功能无明显最影响。

表2干预前后各组大鼠肝肾功能比较

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。