咖啡酸文拉法辛及制备方法和其组合物与用途
阅读说明：本技术 咖啡酸文拉法辛及制备方法和其组合物与用途 (Venlafaxine caffeate and preparation method, composition and application thereof ) 是由 龚宁波 吕扬 王英 喻红梅 杨世颖 于 2020-06-24 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药技术领域,具体公开了咖啡酸文拉法辛及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言,本发明公开了咖啡酸文拉法辛固体物质状态,咖啡酸与文拉法辛二者以1:1的摩尔比形成盐；咖啡酸文拉法辛固体物质样品的制备方法；利用咖啡酸文拉法辛物质作为活性成分在制备抗抑郁、降血糖、降血脂、抗菌、抗肿瘤、止痛药物中的应用。(The invention belongs to the technical field of medicines, and particularly discloses a caffeic acid venlafaxine, a preparation method, a pharmaceutical composition and application thereof. Specifically, the invention discloses a solid state of caffeic acid venlafaxine, wherein the caffeic acid and venlafaxine form a salt at a molar ratio of 1: 1; a preparation method of a caffeic acid venlafaxine solid substance sample; the application of the caffeic acid venlafaxine substance as an active ingredient in preparing medicaments for resisting depression, reducing blood sugar, reducing blood fat, resisting bacteria, resisting tumors and relieving pain.)
技术领域
本发明公开了咖啡酸文拉法辛及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种咖啡酸与文拉法辛形成的盐；咖啡酸文拉法辛的制备方法；咖啡酸文拉法辛作为药物活性成分在制备抗抑郁、降血糖、降血脂、抗菌、抗肿瘤、止痛药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
药物成盐是指活性药物分子以酸或者碱的形成存在，可以与相应的碱或者酸以一定比例，通过盐键作用力形成的对应的盐。药物通过成盐，一方面可以改善其理化性质，提高活性分子的稳定性和可加工性能，提高其成药性，另一方面可以通过协同作用或拮抗作用达到更好的治疗效果。对于创新药物而言，通过成盐技术，可以改善药物的溶解度，改善依从性，提高其稳定性，减少其不良反应，同时还可以利用成盐来延长药物的专利保护期或规避其专利保护，提高药品的创新性和市场竞争力。
本发明采用文拉法辛作为活性物质，其化学名称为(±)-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己醇，分子式为C17H27NO2，结构式如a所示。发明中采用的有机酸为咖啡酸，分子式为C9H8O4，结构式如b所示。
文拉法辛(Venlafaxine，商品名：怡诺斯或博乐欣)为苯乙胺衍生物，是二环类非典型抗抑郁药。文拉法辛最早是由美国惠氏公司1993年研发，用于治疗各种抑郁症，作用于中枢神经系统，有抗抑郁作用，文拉法辛为5-羟基色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)双重再摄取抑制剂，微弱抑制DA的重摄取，对毒覃碱、胆碱能、组胺及α1-NA受体几乎无亲和力。临床常用其盐酸盐。适用于各种抑郁症和广泛性焦虑症。
理化性质记载文拉法辛为白色粉末，在水中难溶。通过国内外专利和文献检索得知，L.Tessler于2004年报道了文拉法辛消旋体的晶体结构[1]，van Eupen报道了文拉法辛的3种多晶型[2]。已知的文拉法辛的盐有10种，包括文拉法辛盐酸盐[3,4]、文拉法辛苯磺酸盐一水合物[5]、文拉法辛氢溴酸盐[6]、文拉法辛糖精盐[7]、文拉法辛香豆酸盐、文拉法辛阿魏酸盐、文拉法辛草酸盐、文拉法辛水杨酸盐、文拉法辛富马酸盐和文拉法辛柠檬酸盐[8]等。国内专利CN109535017A报道了一种盐酸文拉法辛的制备方法[9]。
本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种咖啡酸文拉法辛固体物质状态和制备方法。本发明还发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种咖啡酸文拉法辛物质，其具有抗抑郁以外的新的药理活性，优选降糖活性。
本发明的研究目的是从文拉法辛固体物质存在状态研究入手，通过成盐筛选技术、生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现文拉法辛盐型固体物质存在种类、状态特征和新药理活性。将盐型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有新药理活性和临床疗效的文拉法辛的药用盐型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从文拉法辛新盐型固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
发明内容
本发明解决的技术问题之一：提供一种咖啡酸文拉法辛，及其存在状态和表征方式。
本发明解决的技术问题之二：提供咖啡酸文拉法辛的制备方法。
本发明解决的技术问题之三：提供含有咖啡酸文拉法辛纯品、或含有任意非零比例咖啡酸文拉法辛的混合固体物质及其药物组合物。
本发明解决的技术问题之四：提供使用咖啡酸文拉法辛作为药物活性成分的药物组合物，其药用规格在5～500mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。
本发明解决的技术问题之五：是提供咖啡酸文拉法辛物质，在溶解方面优于文拉法辛的优势特性。
本发明解决的技术问题之六：是提供咖啡酸文拉法辛物质，其具有显著的优于文拉法辛的降糖效果。
本发明解决的技术问题之七：咖啡酸文拉法辛作为药物有效成分在制备制备抗抑郁药物、抗糖尿病药物、糖尿病合并抑郁症的治疗药物以及降血脂、抗菌、抗肿瘤、止痛药物中的应用
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
1.咖啡酸文拉法辛共晶样品形态特征：
1.1本发明涉及的咖啡酸文拉法辛，是咖啡酸与文拉法辛以1:1的摩尔比形成的盐。
1.2本发明涉及的咖啡酸文拉法辛，当使用单晶X射线衍射分析时，表现为单斜晶系对称性，空间群为P21/n，晶胞参数值为α＝90.00°，β＝102.72°，γ＝90.00°，晶胞体积晶胞内分子数Z＝4。图1给出咖啡酸文拉法辛的分子立体结构投影图，图2给出咖啡酸文拉法辛沿b轴的晶胞堆积图。
1.3本发明涉及的咖啡酸文拉法辛，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征(表1，图3)；咖啡酸文拉法辛的物理混合物的粉末X射线衍射图谱及数据见表2、图4。咖啡酸文拉法辛与咖啡酸和文拉法辛的物理混合物的粉末X射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰拓扑图形等方面均存在明显差异，表明咖啡酸文拉法辛与咖啡酸和文拉法辛的物理混合物既不相同也不等同。
表1咖啡酸文拉法辛的粉末X射线衍射峰值
表2咖啡酸与文拉法辛物理混合的粉末X射线衍射峰值
1.4本发明涉及的咖啡酸文拉法辛，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3402、3011、2943、2855、2597、1637、1608、1548、1512、1470、1422、1387、1300、1290、1268、1243、1227、1178、1156、1112、1071、1034、977、961、937、909、859、841、818、754、713、659cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图5)。
1.4本发明涉及的咖啡酸文拉法辛，使用差示扫描量热技术分析时，当升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在152℃±3℃处存在1个吸热峰，在157℃±3℃处存在1个放热峰(图6)。文拉法辛、咖啡酸和咖啡酸文拉法辛的DSC图谱见图7。咖啡酸文拉法辛与咖啡酸和文拉法辛的DSC图谱在吸/放热峰数量、位置等方面均存在明显差异，表明咖啡酸文拉法辛形成了新的物质。
1.5本发明涉及的咖啡酸文拉法辛，使用热重技术分析时，当升温速率为每分钟10℃时，其热重图谱中在30-150℃之间不存在溶剂失重台阶(图8)，表明咖啡酸文拉法辛中不含有溶剂。
2.咖啡酸文拉法辛和混合固体物质的制备方法特征：
2.1本发明涉及的咖啡酸文拉法辛的制备方法，按照咖啡酸和文拉法辛按1:1的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备咖啡酸文拉法辛。所述的机械化学方法优选加液球磨法，其中加液球磨法的球料比为1:1～10:1，优选为4:1～6:1；球磨转速20r/min～400r/min；加液的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；加液量为0.01～100ml；研磨时间为0.1～5小时。
2.2本发明涉及的咖啡酸文拉法辛的制备方法，将咖啡酸和文拉法辛按摩尔比例1:1投料放入洁净容器中，加入有机溶剂制成混悬液，室温搅拌0.5～4天，所获得的混悬液通过溶剂蒸发干燥、过滤自然干燥或过滤真空干燥获得咖啡酸文拉法辛。所述的有机溶剂优选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；保持咖啡酸和文拉法辛总质量与有机溶剂固液比为1mg/ml～500mg/ml范围内。
2.3本发明涉及的咖啡酸文拉法辛的制备方法，按照咖啡酸和文拉法辛按1:1的摩尔比例投料，采用溶液结晶法制备咖啡酸文拉法辛。所述的溶液结晶法的溶剂种类为有机溶剂中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；结晶温度4-60℃、结晶时间12h-30d。。
2.4本发明的咖啡酸文拉法辛的混合固体物质，是将上述方法制备获得的咖啡酸文拉法辛成分，与其他化学物质按照任意非零比例和常规的方法进行混合。
3.含有咖啡酸文拉法辛成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：
3.1本发明涉及的药物组合物，含有咖啡酸文拉法辛和药学上可接受的载体。
3.2本发明涉及的药物组合物，含有咖啡酸文拉法辛的混合固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物，文拉法辛的每日用药剂量在5～500mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。
3.5本发明涉及咖啡酸文拉法辛、咖啡酸文拉法辛混合固体物质或药物组合物在制备抗抑郁药物、抗糖尿病药物、糖尿病合并抑郁症的治疗药物以及降血脂、抗菌、抗肿瘤、止痛药物中的应用。
本发明涉及以本发明咖啡酸文拉法辛作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明咖啡酸文拉法辛成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明咖啡酸文拉法辛在其药物组合物中的含量在10％～90％重量范围内。
本发明咖啡酸文拉法辛可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。
本发明咖啡酸文拉法辛可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明咖啡酸文拉法辛成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明咖啡酸文拉法辛与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明咖啡酸文拉法辛先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明咖啡酸文拉法辛片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明咖啡酸文拉法辛的胶囊剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。
本发明咖啡酸文拉法辛药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明咖啡酸文拉法辛或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明咖啡酸文拉法辛与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
4.本发明的有益技术效果：咖啡酸文拉法辛的安全性和生物活性优势特征。
4.1本发明的咖啡酸文拉法辛不含任何结晶溶剂，具有良好的安全性成药优势。
4.2本发明的咖啡酸文拉法辛具有溶解性优势特征，具体体现在：在pH＝7.0的水溶液和pH＝4.5的醋酸盐缓冲液中溶解性明显优于文拉法辛(图9、图10)
4.3本发明的咖啡酸文拉法辛固体物质，与文拉法辛相比具有显著降血糖活性(图11)
附图说明
图1咖啡酸文拉法辛的分子立体结构投影图
图2咖啡酸文拉法辛的分子沿b轴的晶胞堆积图
图3咖啡酸文拉法辛的粉末X-射线衍射图谱
图4咖啡酸与文拉法辛的物理混合物的粉末X射线衍射图谱
图5咖啡酸文拉法辛的红外吸收光谱图
图6咖啡酸文拉法辛的差示扫描量热图谱
图7咖啡酸文拉法辛、文拉法辛及咖啡酸的差示扫描量热叠合图谱
图8咖啡酸文拉法辛的热重图谱
图9咖啡酸文拉法辛与文拉法辛在pH＝7.0的水溶液中的溶解度比较图
图10咖啡酸文拉法辛与文拉法辛在pH＝4.5的醋酸盐缓冲液中的溶解度比较图
图11咖啡酸文拉法辛与文拉法辛的降糖活性,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001vs.DMSO处理组.
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1
咖啡酸文拉法辛的制备方法1：
按照表3所示，取文拉法辛与咖啡酸适量放入研钵中，加入适量有机溶剂，人工研磨适当时间，高温干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为咖啡酸文拉法辛。
表3咖啡酸文拉法辛制备方法1的具体实验条件举例
咖啡酸文拉法辛的制备方法2：
按照表4所示，取文拉法辛与咖啡酸适量放入球磨罐中，加入适量有机溶剂，选择适当球料比，设定适当转速，研磨适当时间，高温干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为咖啡酸文拉法辛。
表4咖啡酸文拉法辛制备方法2的具体实验条件举例
咖啡酸文拉法辛的制备方法3：
按照表5所示，取文拉法辛与咖啡酸适量放入洁净的容器内，加入适量有机溶剂，于室温条件下搅拌适当时间，所获得的混悬液经过滤，固体物质经高温干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为咖啡酸文拉法辛。
表5咖啡酸文拉法辛制备方法3的具体实验条件举例
咖啡酸文拉法辛的制备方法4：
按照6表所示，取文拉法辛与咖啡酸适量放入洁净的容器内，加入适量有机溶剂制成饱和溶液，通过溶剂挥发法获得咖啡酸文拉法辛，所获得的晶体经干燥研磨后，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为咖啡酸文拉法辛。
表6咖啡酸文拉法辛制备方法4的具体实验条件举例
实施例2
咖啡酸文拉法辛溶解性特征：
以pH＝7.0水溶液和pH＝4.5醋酸盐缓冲溶液作为溶剂，考察咖啡酸文拉法辛与文拉法辛的溶解性差异，结果显示，咖啡酸文拉法辛溶解度在两种溶剂中都明显优于文拉法辛，具体体现在溶解量及溶解速率均明显提高，其中溶解速率提高尤为显著，见图9和图10所示。
文拉法辛属于水溶性较差的药物，使用pH＝7.0水溶液和pH＝4.5醋酸盐缓冲溶液进行实验，两种溶剂体系对咖啡酸文拉法辛以及文拉法辛两种物质的溶解速率具有良好的区分度，f2值分别为17.14和16.57，由f2＜50可知，咖啡酸文拉法辛在两种溶液体系中与文拉法辛的存在显著性差异。参照溶解度测定方法(《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(初稿)》，2012,10药品评审中心)测定。采用高效液相色谱法，利用样品的色谱峰面积数据对样品溶解的浓度进行计算，以时间为横坐标，溶剂浓度为纵坐标分别绘制溶解度曲线，数据如下表所示：
表7咖啡酸文拉法辛和文拉法辛在pH＝7.0水溶液中的溶解曲线数据
表8咖啡酸文拉法辛和文拉法辛在pH＝4.5醋酸盐缓冲溶液的溶解曲线数据
实施例3
咖啡酸文拉法辛降糖作用特征：
复苏HL-7702肝细胞(1640+20％FBS+1％P/S)，稳定传代两次后，用于实验研究。将生长至80％汇合度的HL-7702细胞经0.25％Typtin-EDTA消化1min后，加入含有20％FBS的新鲜培养基终止消化，移液器吹打细胞制备细胞悬液。按照1.0×105cells/ml的细胞密度接种96孔板。置于5％CO2，37oC细胞培养箱中培养24h后，换含有0.5％FBS的1640培养基过夜血清饥饿处理8h，之后换0.5％FBS的1640培养基并混药，置细胞培养箱中培养12h。采用葡萄糖氧化酶法(购自北京九强生物技术股份有限公司)测定培养基中剩余葡糖糖浓度，通过培养基初始葡萄糖浓度减去培养基中剩余葡萄糖的浓度计算各处理组葡萄糖的消耗量，从而反应药物的体外降糖活性。降糖指数等于咖啡酸文拉法辛(WLFX-KFS)或盐酸二甲双胍(Met)处理组糖消耗水平与DMSO处理组糖消耗水平的比值。
研究结果表明，与DMSO处理组相比较，250μM的WLFX-KFS即表现出显著的降糖活性(p<0.01vs.DMSO)，降糖指数达到1.54，细胞糖消耗水平增加了54％(表8)，且呈现一定的剂量依赖性(表8和图11)。给予500μM的WLFX-KFS处理HL-7702肝细胞12h，细胞糖消耗水平达到3.68±0.52mM(p<0.001vs.DMSO)，率高于5mM Met处理组的水平，其降糖指数达到1.73，糖消耗水平增加了73％(表8)。因此，通过本实验，我们发现了咖啡酸文拉法辛具有强大的体外降糖效果，是潜在的新型降糖候选药物，可开发应用于2型糖尿病，肥胖等治疗药物。
表8.咖啡酸文拉法辛降糖活性
#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001vs.DMSO处理组.
实施例4
组合药物制剂的制备方法1(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用咖啡酸文拉法辛、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含咖啡酸文拉法辛在5～500mg的片剂样品，表9给出片剂配方比例：
表9咖啡酸文拉法辛组合药物片剂的制备配方
将咖啡酸文拉法辛作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，直接压片；或辅料混合干法制粒再与原料药混合均匀后压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用咖啡酸文拉法辛、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共晶在5～500mg的片剂样品，表10给出片剂配方比例：
表10咖啡酸文拉法辛组合药物片剂的制备配方
将咖啡酸文拉法辛作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法3(胶囊)：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用咖啡酸文拉法辛作为原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在5～500mg的胶囊样品，表11给出胶囊配方比例：
表11咖啡酸文拉法辛组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将咖啡酸文拉法辛作为原料药制备成胶囊的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将咖啡酸文拉法辛原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例4
咖啡酸文拉法辛组合药物的给药剂量1(片剂)：
使用咖啡酸文拉法辛作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是咖啡酸文拉法辛作为药物的活性成分，每日给药剂量为300mg，可分别制备成每日3次/每次2片50mg普通片剂，或每日2次/每次2片75mg的片剂类。
咖啡酸文拉法辛组合药物的给药剂量2(胶囊)：
使用咖啡酸文拉法辛作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用咖啡酸文拉法辛共晶物作为药物的活性成分，每日给药剂量为:200mg，可分别制备成每日2次/每次2粒50mg胶囊，或者每日1次/每次2粒100mg胶囊。
需要说明的问题：本发明涉及的咖啡酸文拉法辛药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用咖啡酸文拉法辛成分的每次合适剂量范围为0.1-10mg/kg体重，优选为0.5-5mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的咖啡酸文拉法辛有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
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[9]中国专利，申请公开号CN109535017A
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