一种具有镇痛活性的萘酚衍生类化合物及其制备方法
阅读说明：本技术 一种具有镇痛活性的萘酚衍生类化合物及其制备方法 (Naphthol derivative compound with analgesic activity and preparation method thereof ) 是由 王志强 伏鸿博 于 2020-12-29 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药领域,涉及一种萘酚衍生类化合物及其在镇痛中的应用。所述的萘酚衍生类化合物结构式如式I所示：药理学研究表明,本发明制备的化合物发明的化合物具有良好的镇痛活性和较小的生物毒性,从而可以用于镇痛药物的制备。(The present invention belongs toIn the field of medicine, relates to a naphthol derivative compound and application thereof in analgesia. The structural formula of the naphthol derivative compound is shown as a formula I: pharmacological research shows that the compound prepared by the invention has good analgesic activity and smaller biotoxicity, so that the compound can be used for preparing analgesic drugs.)
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种具有镇痛活性的萘酚衍生类化合物及其制备方法
背景技术
神经源性疼痛(Neuropathic Pain)是由于神经系统的原发损伤或功能障碍而引起的疼痛综合征，主要表现为痛觉过敏、异常痛敏和自发性疼痛等。神经源性疼痛的发病机制不清，是当今困扰人类较为严重的临床问题之一。许多临床症状与神经源性痛有关或构成神经源性痛的基础，例如糖尿病、切断术的术后疼痛、背下部疼痛、癌症、化学损伤或毒素、其他严重手术、由创伤性损害压迫引起的外周神经损害、营养缺乏、感染如带状疤疹、HIV等。
目前对神经源性疼痛尚没有特效的治疗药物，常用阿片类和中枢神经抑制剂控制疼痛，在所有的阿片类镇痛剂中，吗啡仍然是最广泛使用的镇痛剂。但是除了它的治疗特性外，它有一些缺点，包括呼吸抑制、胃肠运动降低引起便秘、恶心和呕吐。耐受性和物理依赖性也限制了阿片类化合物的临床使用。且阿片类镇痛剂对部分神经源性疼痛几乎无效，而作用于中枢神经系统的药物副作用较大，限制了药物的剂量，使其不能达到有效的镇痛作用。并且很多抗炎药物，特别是非甾类抗炎药会引起胃肠道副作用，尤其在口服时，这种副作用包括引起胃肠道溃疡和糜烂，这些通常无症状的副作用会变得严重到需要住院，甚至可以致命。因而，探寻神经源性疼痛的发病机制寻求作用于脊髓或外周部位、不具有中枢神经系统副作用的药物，显得尤为迫切。
本发明创新性的合成了一种萘酚衍生类化合物，镇痛活性高，水溶性好，且毒性小，以期得到可以用于制备镇痛药物的全新化合物，现有技术并未见到相关结构的报道。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种萘酚衍生类化合物的制备方法和应用，本发明制备的化合物具有良好的镇痛活性和较小的生物毒性，可以作为制备镇痛药物的全新化合物。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。
一种萘酚衍生类化合物，其结构通式I如下：
式中：R选自
本发明另一目的为提供萘酚衍生类化合物式I的合成路线为：
进一步地，上述合成路线中的步骤的合成方法如下：
化合物Ⅱ和通式Ⅲ化合物在氢化钠的作用下、在适宜的溶剂中、高温下反应两小时左右制得目标化合物Ⅰ。
部分化合物的部分化合物的NMR数据如下：
化合物1：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(t,12H),1.40-1.59(m,8H),1.71(m,2H),2.25(s,6H),2.51(t,2H),2.66(m,2H),2.89(q,8H),2.92(m,1H),3.35(t,1H),3.57(t,2H),4.16(t,2H),7.01(d,1H),7.23(s,1H),7.38(d,1H),7.48(s,1H),7.58(d,1H),7.69(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:12.32,22.76,25.61,33.77,45.80,47.72,51.96,52.92,54.13,60.40,61.61,67.38,83.09,107.90,118.12,127.51,127.71,127.82,129.96,130.17,132.07,134.17,158.00；
化合物2：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37-1.62(m,18H),1.84-1.96(m,4H),2.29(s,6H),2.57-2.66(m,8H),2.76(t,2H),2.83(td,2H),2.94-3.06(m,2H),3.12(t,1H),3.51(t,2H),4.08(t,2H),6.98(dd,1H),7.22(dd,1H),7.25(t,1H),7.56-7.59(m,2H),7.78(dd,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:24.43,25.29,25.5,31.23,45.46,49.41,52.51,53.81,54.45,57.71,66.66,67.23,77.76,112.61,114.38,125.88,126.61,127.85,128.6,132.67,133.24,134.44,158.45。
本发明所述的一种萘酚衍生类化合物镇痛活性高且毒性小，可以进行更加深入的研究。
所述的镇痛的药物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在镇痛中的应用，特别是提供了一种萘酚衍生类化合物在镇痛的应用。
与现有技术比，本发明的有益效果如下：
本发明的化合物镇痛活性高且毒性小，有望成为镇痛的有效药物。
综上所述，将本发明所述的一种萘酚衍生类化合物用于制备镇痛的药物具有很好的开发前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1：本发明化合物对醋酸扭体法小鼠扭体次数的影响。
图2：本发明化合物对角叉菜胶诱发的大鼠痛阈值的影响。
具体实施方式
下列合成实例、生物测试结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
合成实例
实施例1、化合物Ⅱ的合成
在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)存在下，6-甲氧基-2-萘甲酸(10.0g，49.45mmol)和亚硫酰氯(45mL，62.2mmol)在二氯甲烷(60ml)中回流反应4小时。反应完成后，将体系加入充分搅拌的二甲胺盐酸盐(10.1g，123.87mmol)和三乙胺(17.4mL，125.18mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，同时保持温度低于5℃。添加完成后，在5-10℃下继续搅拌0.5小时。加入水(100.0mL)淬灭反应，分离有机层。水层用二氯甲烷(3×50.0mL)萃取，合并的有机相用水(2×50.0mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，得到粗产品。向所得粗产品中加入己烷(70.0mL)并在25-30℃搅拌0.5小时。然后过滤，得到灰白色固体2-(6-甲氧基萘-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺，11.11g，收率92.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.98(s,6H),3.81(s,3H),3.89(s,2H),7.05(d,1H),7.20(s,1H),7.40(d,1H),7.55(d,1H),7.66(s,1H),7.74(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:36.74,42.39,56.08,106.60,116.32,126.35,126.89,127.05,129.60,131.29,133.38,134.15,156.99,173.77.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:244[M+H]。
将六甲基二硅基胺锂(LHMDS)(46.00mmol)的四氢呋喃溶液加入到充分搅拌的2-(6-甲氧基萘-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺(11.11g，45.66mmol)的四氢呋喃(100.0mL)溶液中，保持温度在-60℃至-70℃。将混合物搅拌30分钟。加入环己酮(13.15mL，127.29mmol)，保持温度在-60℃至-70℃。反应完成后升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液。然后加入稀盐酸将pH调节至4.0，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取混合物。将合并的有机萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩萃取物，得到黄色固体2-(1-羟基环己基)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺，13.44g，收率86.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(m,1H),1.26-1.37(m,4H),1.45-1.64(m,4H),1.92(t,2H),2.98(s,6H),3.80(s,3H),3.85(s,1H),7.05(d,1H),7.22(s,1H),7.25(d,1H),7.58(d,1H),7.72(d,1H),7.76(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:23.06,25.61,35.06,36.72,56.08,58.27,72.87,107.12,116.50,125.87,129.53,129.94,130.00,130.13,131.91,134.59,158.15,170.67.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:342[M+H]。
在0℃下，将硼烷(0.068mol)-四氢呋喃溶液加入到2-(1-羟基环己基)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺(13.44g，39.36mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加热回流3小时。反应完成后，加入10％盐酸(25mL)并加热回流3小时。将反应混合物冷却至10℃，然后加入10％氢氧化钠水溶液中和至pH为7.0。减压浓缩反应以除去四氢呋喃，加入水(50mL)并用甲苯(3×100mL)萃取反应混合物。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥并浓缩。将己烷(100mL)加入到所得粗产品中并搅拌15分钟。将其过滤，得到类白色固体1-(2-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)环己-1-醇，9.01g，收率69.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40-1.56(m,8H),1.66(s,1H),1.73(t,2H),2.25(s,6H),2.65(m,1H),2.89-2.99(m,2H),3.81(s,3H),7.02(d,1H),7.19(s,1H),7.37(d,1H),7.52(s,1H),7.58(d,1H),7.69(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:23.06,25.61,37.28,45.80,55.53,56.08,61.25,75.61,107.12,116.50,127.51,128.52,129.53,130.18,131.26,131.91,134.59,158.15.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:328[M+H].
在常压和25℃下，将1-(2-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)环己-1-醇(9.01g，27.51mmol)溶于乙醇中，加入20％Pd/C(0.2g，10％w/w)，置换三遍氮气后，再置换三遍氢气，搅拌过夜。反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤以除去催化剂。浓缩滤液，得到粗产品。然后将己烷(50mL)加入到粗产品中并搅拌1小时。过滤，得到类白色固体6-(2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基)萘-2-醇(化合物Ⅱ)，7.73g，收率89.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(m,1H),1.26-1.37(m,4H),1.45-1.65(m,3H),1.67(s,1H),1.75(t,2H),2.25(s,6H),2.65(m,1H),2.88-2.99(m,2H),4.93(s,1H),7.00(d,1H),7.26(s,1H),7.35(d,1H),7.51(s,1H),7.57(d,1H),7.62(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:23.06,25.61,37.28,45.80,55.53,61.25,75.61,110.29,118.42,127.35,128.15,128.44,130.36,130.61,132.82,134.68,155.38.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:314[M+H]。
实施例2、化合物1的合成
室温下，将6-(2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基)萘-2-醇(7.73g，24.66mmol)逐渐加入到氢化钠(1.8g，75.00mmol)的DMF(50mL)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后将2-氯-N，N-二乙基-1-胺(8.23g，60.67mmol)加入到体系中。在100℃下搅拌2小时，TLC检测反应完成后，将反应混合物减压浓缩，并将得到的粗品用二氯甲烷(200mL)溶解，用2mol/L的HCl(2×50mL)萃取，水相用10％的NaOH溶液调节至pH＝10，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩溶剂，得到类白色固体化合物1，10.74g，收率85.1％。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:512[M+H]。
实施例3、化合物2的合成
室温下，将6-(2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基)萘-2-醇(8.00g，25.5mmol)逐渐加入到氢化钠(1.8g，75.00mmol)的DMF(50mL)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后将1-(2-氯乙基)哌啶(8.93g，60.5mmol)加入到体系中。在100℃下搅拌2小时，TLC检测反应完成后，将反应混合物减压浓缩，并将得到的粗品用二氯甲烷(200mL)溶解，用2mol/L的HCl(2×50mL)萃取，水相用10％的NaOH溶液调节至pH＝10，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩溶剂，得到类白色固体化合物2，11.56g，收率84.6％。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:536[M+H]。
实施例4、化合物3的合成
室温下，将6-(2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基)萘-2-醇(8.00g，25.5mmol)逐渐加入到氢化钠(1.8g，75.00mmol)的DMF(50mL)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后将1-(2-氯乙基)四氢吡咯(8.08g，60.5mmol)加入到体系中。在100℃下搅拌2小时，TLC检测反应完成后，将反应混合物减压浓缩，并将得到的粗品用二氯甲烷(200mL)溶解，用2mol/L的HCl(2×50mL)萃取，水相用10％的NaOH溶液调节至pH＝10，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩溶剂，得到类白色固体化合物3，11.42g，收率88.2％。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:508[M+H]。
实施例5、化合物4的合成
室温下，将6-(2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基)萘-2-醇(8.00g，25.5mmol)逐渐加入到氢化钠(1.8g，75.00mmol)的DMF(50mL)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后将4-(2-氯乙基)吗啉(9.05g，60.5mmol)加入到体系中。在100℃下搅拌2小时，TLC检测反应完成后，将反应混合物减压浓缩，并将得到的粗品用二氯甲烷(200mL)溶解，用2mol/L的HCl(2×50mL)萃取，水相用10％的NaOH溶液调节至pH＝10，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩溶剂，得到淡黄色固体化合物4，11.84g，收率86.0％。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:540[M+H]。
试验例1、醋酸扭体试验测定化合物的镇痛作用
利用醋酸扭体法评价本发明所得化合物的镇痛作用。将ICR(CD-1)雄性小鼠(体重在22～25g)随机分为空白组、阳性组、化合物1组、化合物2组、化合物3组和化合物4组，每组6只。空白组小鼠灌胃给予0.9％NaCl；阳性组灌胃给予阿司匹林74mg.kg-1；化合物实验组分别给予100mg.kg-1本发明所得化合物1-4，连续给药5d。末次给药90min后，每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2mL，制备醋酸扭体实验模型。记录腹腔注射醋酸溶液后15min内的小鼠扭体次数，并计算扭体抑制率，扭体抑制率(％)＝(模型组扭体均数-实验组扭体均数)÷模型组扭体次数×100％。
由图1结果可知，本发明所得化合物1-4均对可显著降低小鼠醋酸扭体法引起的急性炎症疼痛动物扭转次数，具有良好的镇痛效果，且化合物1和2的效果明显优于阳性药物。
试验例2、所得化合物对角叉菜胶诱发的大鼠痛阈值的影响
将雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，体重(230～270)g，随机分为空白组、阳性组、化合物1组、化合物2组、化合物3组和化合物4组，每组6只。空白组大鼠灌胃给予0.9％NaCl；阳性组灌胃给予阿司匹林40mg.kg-1；化合物实验组分别给予40mg.kg-1本发明所得化合物1-4，连续给药5d。末次给药90min后，用皮内注射将角叉菜胶(在0.9％NaCl中的浓度为1％角叉菜胶，0.1mL)注射到大鼠右后爪的跖面制备大鼠急性炎症模型。在足底注射角叉菜胶后6小时后，用自动测痛仪检测大鼠机械缩足反射阈值(MWT)。将大鼠置于有机玻璃罩内，底部为用金属丝制成的网格垫，测试前让大鼠适应30min后，用vonFrey细丝垂直刺激大鼠右后足底部中间的区域，待大鼠有明确反应时，记录液晶显示器上的读数，即为大鼠的机械缩足反射阈值。最大施加力度为55g，每次测试至少间隔5min，等候刺激引起的行为反应(如舔足等)完全消失后，再给予下一次刺激。MWT为两次读数的平均值。
由图2结果可知，本发明所得化合物1-4均对可显著增加大鼠对角叉菜胶诱发的大鼠痛阈值。说明本发明所得化合物有良好的镇痛效果。
试验例3、所得化合物的急性毒性的测试
将昆明雌性小鼠(体重在18～22g)随机分为空白组、阳性组、化合物1组、化合物2组、化合物3组和化合物4组，每组10只。致死所有动物的最小剂量和未致死任何动物的最大剂量是通过几次增加注射剂量来确定的。观察动物24小时，记录各组动物的死亡率。半数有效量(50％effective dose,ED50)和半数致死量(50％lethal dose，LD50)用来表示药物的安全性。药物的ED50越小，LD50越大说明药物越安全。
表1所得化合物的急性毒性的测试。
由表1结果可知，本发明所得化合物1-4均具有较小的生物毒性。
药理筛选和生物评价表明，本发明所得化合物均具有良好的镇痛活性和较小的生物毒性。因此，本发明提供了镇痛活性好且毒性低的化合物，可作为镇痛候选药物进一步进行临床前研究，也可以作为镇痛先导化合物进一步研究。
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