新型前列腺素衍生物及药物组合物和应用
阅读说明：本技术 新型前列腺素衍生物及药物组合物和应用 (Novel prostaglandin derivative, pharmaceutical composition and use ) 是由 冯子侠 于 2020-03-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种新型前列腺素衍生物及药物组合物和它们在制备治疗和/或预防青光眼或高眼压中的应用,所述前列腺素衍生物的结构如下式(I)所示：本发明化合物相比已有前列腺素衍生物,可以更显著地降低眼压。(The invention discloses a novel prostaglandin derivative, a pharmaceutical composition and application thereof in preparing medicaments for treating and/or preventing glaucoma or ocular hypertension, wherein the prostaglandin derivative has a structure shown as the following formula (I):)
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类可用于治疗青光眼的新型前列腺素衍生物及药物组合物和应用。
背景技术
目前青光眼位列世界范围内致盲性疾病的第二位，是仅次于白内障的第二大视力杀手，严重威胁人们的生存质量。公认的主要危险因素是病理性眼压升高，致使营养物质无法进行正常输送，造成局部组织及视网膜缺血缺氧，各类细胞器水肿、变性，导致视神经在各种不利因素下进行性萎缩，视野逐渐缺损甚至失明。
高眼压是目前明确的导致青光眼进行性发展的危险因素，随后发现视神经节细胞的凋亡和轴突变性也同时参与病程进展。所以平稳而持久的降眼压和保护并尽可能修复受损的视神经细胞，提高患者生活质量，避免失明发生是治疗青光眼主要的目的。目前的临床用药主要是减低眼压，避免进一步的损伤视神经细胞，主要药物有：
(1)前列腺素衍生物：包括拉坦前列素、贝美前列素、曲伏前列素等，该类药物主要通过加快房水从葡萄膜巩膜途径流出速率降低眼压，可用于原发性开角型青光眼、高眼压症和新生血管性青光眼等，已被欧美推荐为治疗青光眼的一线用药，降压幅度大、药效持久，每天滴用一次即可，局部副作用少，患者依从性好，然而此类药价格偏高，是限制其应用的不足之处。
(2)α肾上腺素受体激动剂：目前较常用的α肾上腺素受体包括阿普可乐定、溴莫尼定等。该类药物既可减少睫状肌上皮生成房水，又可增加葡萄膜巩膜途径的房水外流。
(3)拟副交感药物：这是较早应用于临床的一种传统降眼压药物，常用药有毛果芸香碱，主要机制是在闭角型青光眼通过收缩瞳孔括约肌开放房角，在开角型青光眼可增加小梁网途径房水外流，恢复房水正常循环。为手术前、应急处理等短期降压手段，不单独作为长期用药，常与其他药物联合使用。
(4)β肾上腺素受体阻滞剂：分为选择性阻滞剂(倍他洛尔等)和非选择性阻滞剂(噻吗洛尔、卡替洛尔等)，主要通过抑制房水生成降低眼压。
(5)碳酸酐酶抑制剂：主要有乙酰唑胺、甲醋唑胺、布林佐胺等，可抑制睫状上皮细胞内碳酸酐酶的活性而减少房水的分泌使眼压降低，给药方式有口服和局部滴眼液。
在上述药物中，目前在国际市场，前列腺素衍生物类所占份额最大。国际眼科专家认为，前列腺素类药物对开角型青光眼的疗效最佳，副作用也最小。但是因其进口药价格远高于其它类抗青光眼药物，而且进口眼药水不能报销，所以目前我国的青光眼患者通常使用国产的β-阻滞剂类青光眼眼药水，最常见品种为“马来酸噻吗洛尔”滴眼药。由于长期使用噻吗洛尔(即噻吗心安)会引起心率改变、支气管痉挛等症状，所以发达国家目前已经很少使用此类眼药。由于噻吗洛尔存在副作用，而进口的前列腺素类药物又价格昂贵，所以发展前列腺素类药物以替代进口产品，预期会有广阔的市场空间。然而，目前我国至今没有一个自主创新的抗青光眼药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类新型前列腺素衍生物，其具有理想的降低眼压效果。
本发明同时还提供了一种包含上述新型前列腺素衍生物，其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶的药物组合物，其能够用于预防和/或治疗青光眼或高眼压。
本发明同时还提供了一种上述新型前列腺素衍生物在制备预防和/或治疗青光眼药物中的应用。
为解决以上技术问题，本发明采取如下一种技术方案：
一种具有式(I)所示的前列腺素衍生物或其异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶(在本文中有时统称为“本发明化合物”)：
其中：
X为O、S或NH；
Y为-CnH2n-，且n为1、2、3、4、5、6、7或8；
R1、R2独立选自羟基、巯基、羰基、C1-6烷氧基、羧基、卤素和氢，且R1、R2不同时为卤素或氢；
R3、R4中的一个是氢，另一个选自羟基、巯基、卤素、C1-6烷氧基、羧基和氢，或者；R3、R4一起构成-OCpH2pO-或羰基，其中p为2、3或4；或者，R3、R4均为卤素；
R5选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基；
m为1、2、3、4或5，且当m大于1时，多个R5相同或不同。
本发明中，卤素可以氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。
根据本发明的一些优选且具体的方面，Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
根据本发明的一些优选且具体的方面，R1、R2独立选自羟基、巯基、羰基、C1-6烷氧基。在本发明的一些实施方式中，C1-6烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等。
根据本发明的一些优选且具体的方面，R1、R2均为羟基；或者，R1、R2中的一个为羟基，另一个为羰基。
根据本发明的一些优选且具体的方面，所述的前列腺素衍生物具有如下式(I-a)所示的结构：
其中，各基团的定义同前述所述。
根据本发明的一些优选且具体的方面，R3、R4中的一个是氢，另一个选自羟基、巯基、甲氧基、氟、氯。
根据本发明的另一些方面，R3、R4同时为氟。
根据本发明的一些具体方面，R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氟、氯、溴、氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基。
根据本发明的一些优选方面，所述的前列腺素衍生物具有如下式(I-b)所示的结构：
其中各基团的定义同前述权利要求。
根据本发明的一些优选且具体的方面，式(I-b)中，n为3或4或5，R4为羟基、巯基或氟；R5为氢、三氟甲基、甲基、甲氧基、氟、氯或溴。
根据本发明的一些优选且具体的方面，所述前列腺素衍生物选自如下化合物：
本发明提供的又一技术方案：一种用于预防和/或治疗青光眼或高眼压的药物组合物，包含一种或多种选自上述所述的前列腺素衍生物，其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶。
本领域技术人员能够容易地认识到，用于给药或制造药剂时，本发明所公开的化合物可与本身在本领域熟知的可药用的辅助剂混合构成药用组合物。尤其是用于眼睛局部给药的剂型，所述的药物组合物的剂型为滴眼剂；较佳地为水性溶液滴眼剂、油性溶液滴眼剂、混悬液滴眼剂，乳状液滴眼剂或眼药膏剂等；药物组合物任选包括载体中的药用助剂例如水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，以形成溶液或悬浮液。如果需要，待给药的药用组合物还可含有少量的无毒辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。制备这些剂型的具体方法是本领域技术人员已知的或清楚的。
根据本发明的药物组合物，其中本发明化合物优选以治疗有效量存在。
本发明同时还提供了上述所述的前列腺素衍生物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、结晶或上述所述药物组合物在治疗和/或预防青光眼或高眼压中的应用。
本发明还涉及一种治疗青光眼或高眼压患者的方法，其包括向青光眼或高眼压患者施加本发明上述的药物组合物。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比存在如下优势：
本发明提供了新型的前列腺素衍生物，且其相比已有前列腺素衍生物，可以更显著地降低眼压。
具体实施方式
术语定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本发明的化合物可以为单独立体异构体或其它异构体的混合例如外消旋体，或者所有其它立体异构体的混合。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸或碱形成的药学上可接受的盐。
术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂化物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂化物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
术语“氢”，当没有特别说明时，包含所有氢的同位素，具体可以为氕(H)、氘(D)或氚(T)，优选地，不同位置的氢独立地选自氕或氘。其中在活泼氢位置的“氢”为氕。术语“氘”是氕的同位素，原子质量是后者的2倍，与碳的结合更强。氘化“和”氘“表示氕在指定位置被替换为氘。
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所有化合物的结构均经1H NMR，13C NMR和MS所确定。
实施例1
本例提供了一种前列腺素衍生物，其结构如下：
实施例2
本例提供了一种前列腺素衍生物，其结构如下：
实施例3
本例提供了一种前列腺素衍生物，其结构如下：
实施例4
本例提供了一种前列腺素衍生物，其结构如下：
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
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