一种美金刚双羟萘酸盐晶体及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种美金刚双羟萘酸盐晶体及其制备方法和应用 (Memantine pamoate crystal and preparation method and application thereof ) 是由 龚俊波 匡雯婕 吴送姑 林霞 杨子毅 候宝红 杨奕 张聪 于 2021-09-30 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种美金刚双羟萘酸盐晶体及其制备方法和应用,所述美金刚双羟萘酸盐晶体的分子式为C-(23.5)H-(28)NO-(3)；所述美金刚双羟萘酸盐晶体为Ⅲ晶型,以2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在7.4±0.2、8.3±0.2、10.9±0.2、11.7±0.2、12.6±0.2、13.1±0.2、13.9±0.2、15.0±0.2、16.6±0.2、18.2±0.2、19.1±0.2度处有特征峰；该美金刚双羟萘酸盐晶体具有降低美金刚溶解度,进而可以实现缓控释的优点。(The invention provides a memantine pamoate crystal and a preparation method and application thereof, wherein the molecular formula of the memantine pamoate crystal is C 23.5 H 28 NO 3 (ii) a The memantine pamoate crystal is III crystal form, and the X-ray powder diffraction pattern expressed by 2 theta is 7.4 +/-0.2, 8.3 +/-0.2, 10.9 +/-0.2, 11.7 +/-0.2 and 12.Characteristic peaks exist at 6 +/-0.2, 13.1 +/-0.2, 13.9 +/-0.2, 15.0 +/-0.2, 16.6 +/-0.2, 18.2 +/-0.2 and 19.1 +/-0.2 degrees; the memantine pamoate crystal has the advantages of reducing the solubility of memantine and further realizing sustained and controlled release.)
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，涉及一种美金刚双羟萘酸盐晶体及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸美金刚(memantine hydrochloride)化学名称为3，5-二甲基-1-氨基-金刚烷盐酸盐(3,5-Dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride)，又名3，5-二甲基三环[3.3.1.1.(3.7)]癸烷-1-氨基盐酸盐(3,5-Dimethyltricyclo(3.3.1.1(3,7))decan-1-amine hydrochloride)。其分子式为C12H21N·HCl，其化学结构式为：
盐酸美金刚是唯一一个上市的治疗阿尔茨海默症的NMDA受体拮抗剂，也是唯一一个用于治疗中至重度该病的药物，它是一种低中亲和力、非竞争性、强电压依赖的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，其可以阻断谷氨酸引起的N-甲基-D-天冬氨酸受体过度兴奋，阻止细胞内钙超载，从而阻止神经细胞的凋亡和阿尔茨海默病的进程。但是，目前市面上该药的给药频率为每日一次到两次，患者用药依从性差，容易出现漏服拒服的情况。因此有必要采取一些手段，以此来降低给药频率，提高治疗效果。
双羟萘酸中文名帕莫酸(pamoic acid)，又名2,2`-二羟基-3,3`-二酸基-1,1`二萘基甲烷；4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)，是一种二羧基酸，其分子式为C23H14O6，其结构是式为：
双羟萘酸在水中和常见的有机溶剂中都几乎不溶。其是FDA批准的肌肉注射用赋形剂，可以与碱性药物形成难溶性盐，降低溶解度，进而实现缓释作用。
在此基础上，本申请人经过大量实验研究，发现了美金刚双羟萘酸盐晶型III及其制备方法，相比于盐酸美金刚的溶解度，降低了至少470倍，为该药物制剂的制备提供了新的选择，对于该种药物的开发具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种美金刚双羟萘酸盐晶体及其制备方法和应用，该美金刚双羟萘酸盐晶体有降低美金刚溶解度，进而可能实现缓控释的优点。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的目的之一在于提供一种美金刚双羟萘酸盐晶体，所述美金刚双羟萘酸盐晶体的分子式为C23.5H28NO3；
所述美金刚双羟萘酸盐晶体为I晶型，以2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在7.4±0.2、8.3±0.2、10.9±0.2、11.7±0.2、12.6±0.2、13.1±0.2、13.9±0.2、15.0±0.2、16.6±0.2、18.2±0.2、19.1±0.2度处有特征峰。
优选地，所述美金刚双羟萘酸盐晶体的DSC谱图为边熔化边分解，因此无法准确测得其熔点。
优选地，所述美金刚双羟萘酸盐晶体的晶型为四方晶系，空间群为P-421c。
优选地，所述美金刚双羟萘酸盐晶体的晶胞参数包括：
轴长轴角α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，晶胞体积为
本发明的目的之二在于提供一种如目的之一所述的美金刚双羟萘酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将双羟萘酸盐溶液加入到盐酸美金刚溶液中，反应结晶，得到美金刚双羟萘酸盐I型晶体；
(2)将步骤(1)得到的美金刚双羟萘酸盐I型晶体在醇类溶剂中进行悬浮结晶，得到美金刚双羟萘酸盐III型晶体。
优选地，步骤(1)所述所述双羟萘酸盐溶液的制备方法包括：将双羟萘酸悬浊液中加入碱，反应，得到双羟萘酸盐溶液；
优选地，所述双羟萘酸悬浊液为双羟萘酸在水中的悬浊液；
优选地，以双羟萘酸的添加量为1-5g计，所述水的添加量为29-66mL；
优选地，双羟萘酸和碱的摩尔比为1:1.8-1:2.2；
优选地，所述碱包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；
优选地，所述反应的温度为50-60℃，反应的时间为20-30min；
优选地，所述反应是在搅拌条件下进行的。
优选地，以所述双羟萘酸的添加量为1mol计，步骤(1)所述盐酸美金刚溶液中盐酸美金刚的添加量为1-3mol；
优选地，步骤(1)所述反应结晶的温度为25-60℃，所述反应结晶的时间为5-15min。
优选地，所述步骤(1)还包括将反应结晶后得到的混合物依次进行固液分离、清洗以及干燥；
优选地，所述固液分离的方式为过滤；
优选地，所述清洗用溶剂为水，所述清洗的次数为3-5次；
优选地，所述干燥是在真空条件下进行的，所述干燥的温度为50-70℃，所述干燥的时间为18-24h，所述真空的压力为0Mpa。
优选地，步骤(2)所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，以美金刚双羟萘酸盐晶型I的添加量为0.5-5g计，步骤(2)所述溶剂的添加量为1-5mL；
优选地，所述悬浮结晶的温度为5-60℃，时间为2-48h。
优选地，所述步骤(2)还包括将悬浮结晶后得到的预制品依次进行固液分离、清洗以及干燥；
优选地，所述固液分离的方式为过滤；
优选地，所述干燥是在真空条件下进行的，所述干燥的温度为50-70℃，所述干燥的时间为18-24h，所述真空的压力为0Mpa。
本发明的目的之三在于提供一种如目的之一所述的美金刚双羟萘酸盐晶体在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明中的提供的美金刚双羟萘酸盐，具有降低美金刚溶解度，进而可能实现缓控释的优点，克服了现有美金刚盐酸盐溶解度大，释放快，必须多次给药的问题。
附图说明
图1为制备例制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体I晶型的X-射线衍射图。
图2为制备例制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体I晶型的热失重TGA图。
图3为制备例制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体I晶型的差式扫描量热DSC图。
图4为制备例制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体I晶型的单晶X射线衍射图。
图5为实施例1制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体Ⅲ晶型的X-射线衍射图。
图6为实施例1制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体Ⅲ晶型的热失重TGA图。
图7为实施例1制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体Ⅲ晶型的差式扫描量热DSC图。
图8为实施例1制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体Ⅲ晶型的单晶X射线衍射图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
需要说明的是，在X射线粉末衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中特征峰的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的。判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能由于设备和操作条件存在一定偏差，在误差范围内的特征峰可以视为同一个特征峰，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种晶体结构时，应该将此误差考虑在内。对于同种化合物的同种晶型，其PXRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。
(1)PXRD测试用仪器：X射线粉末衍射仪
仪器型号：日本Rigaku D/max-2500；
测试方法：铜靶Cu-Kα射线电压40kV，电流100mA，测试角度2-40°，步长8°/min，曝光时间0.2s，测试温度为室温(25℃)，光管狭缝宽度1mm，探测器狭缝宽度2.7mm。
(2)DSC测试用仪器：差式量热扫描仪
仪器型号：梅特勒-托利多公司Mettler Toledo DSC1/500；
测试方法：样品量5-10mg，升温速率10℃/min，保护气体氮气的流速为50mL/min。
(3)SXRD测试用仪器：单晶X-射线衍射仪
仪器型号：德国Bruker D8 Venture；
测试方法：以Mo Kα为射线，在4.04deg到56.564deg范围内收集数据。
制备例
将4.669g双羟萘酸原料置于32ml水中，在60℃下搅拌，配置成双羟萘酸的悬浮液，将0.3mol/L的NaOH溶液滴加到双羟萘酸悬浮液中，边滴加边搅拌，NaOH溶液滴加完全后，继续搅拌5分钟，超声5分钟。如果仍有不溶的沉淀物，继续搅拌，滴加NaOH溶液，直到双羟萘酸完全溶解，得到澄清的双羟萘酸溶液。将5.1785g盐酸美金刚原料置于300ml水中，在室温下搅拌，将上述澄清的双羟萘酸溶液滴加到美金刚水溶液中，滴加结束，继续搅拌5min,得到奶白色粉末，即为美金刚双羟萘酸盐晶体I晶型。
图1为上述制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体的粉末X-射线衍射图谱，从图1可知：以衍射角2θ表示在6.7、11.9、14.0、16.1、17.4、20.3、21.0、22.0度处有特征峰，说明该晶体为I晶型。
图2为上述制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体的TGA图，从图2可知，无溶剂的失重，表明得到的盐非溶剂化物。
图3为上述制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体的DSC谱图，从图3可知，该物质在210℃处出现一特征吸热峰。
图4为上述制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体的X-射线单晶衍射图，从图4可知，该物质的晶型为单斜晶系，空间群为Cc，美金刚双羟萘酸盐晶型I的基本单元包括2个美金刚离子和1个双羟萘酸离子，晶胞参数：轴长 轴角α＝90.00°，β＝90.116(4)°，γ＝90.00°，晶胞体积为
实施例1
将0.5g美金刚双羟萘酸盐晶型I原料(制备例制备得到的)置于1ml甲醇中，进行悬浮结晶，6h-48h后过滤，得到奶白色晶体，在50℃条件下干燥12h得到美金刚双羟萘酸盐晶型Ⅲ。
图5为上述制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体的粉末X-射线衍射图谱，从图5可知：以衍射角2θ表示在7.4、8.3、10.9、11.7、12.6、13.1、13.9、15.0、16.6、18.2、19.1度处有特征峰，说明该晶体为Ⅲ晶型。
图6为上述制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体的TGA图，从图6可知，美金刚双羟萘酸盐晶体为非溶剂化物。
图7为上述制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体的DSC谱图，从图7可知，该物质为边熔化边分解，因此无法准确测得其熔点。
图8为上述制备得到的美金刚双羟萘酸盐晶体的X-射线单晶衍射图，从图8可知，该物质的晶型为四方晶系，空间群为P-421c，美金刚双羟萘酸盐晶型Ⅲ的基本单元包括1个美金刚离子和1个双羟萘酸离子，晶胞参数：
轴长轴角α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，晶胞体积为
对上述制备得到的美金刚双羟萘酸盐III型晶体进行溶解度测试，可知：37℃下，在PBS缓冲液中的溶解度约为0.039mg/mL，盐酸美金刚的溶解度为18.40mg/mL,相比于盐酸美金刚的溶解度，降低了至少470倍。
实施例2
将0.5g美金刚双羟萘酸盐晶型I原料(制备例制备得到的)置于1ml乙醇中，进行悬浮结晶，6h-48h后过滤，得到奶白色晶体，在50℃条件下干燥12h得到美金刚双羟萘酸盐晶型Ⅲ。
对实施例2得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。
对实施例2得到的产品进行PXRD测试，可知：以衍射角为2θ表示在7.4、8.5、10.7、11.8、12.5、13.2、13.9、15.2、16.4、18.4、19.3处有特征峰。
对实施例2得到的产品进行DSC测试，可知：产品为边融化边分解，因此无法准确测得其熔点。
对上述制备得到的美金刚双羟萘酸盐III型晶体进行溶解度测试，可知：37℃下，在PBS缓冲液中的溶解度约为0.039mg/mL，盐酸美金刚的溶解度为18.40mg/mL,相比于盐酸美金刚的溶解度，降低了至少470倍。
实施例3
将0.5g美金刚双羟萘酸盐晶型I原料(制备例制备得到的)置于1ml异丙醇中，进行悬浮结晶，6h-48h后过滤，得到奶白色晶体，在50℃条件下干燥12h得到美金刚双羟萘酸盐晶型Ⅲ。
对实施例3得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。
对实施例3得到的产品进行PXRD测试，可知：以衍射角为2θ表示在7.2、8.1、11.0、11.5、12.8、13.3、14.0、15.2、16.4、18.4、19.3处有特征峰。
对实施例3得到的产品进行DSC测试，可知：产品为边熔化边分解，因此无法准确测得其熔点。
对上述制备得到的美金刚双羟萘酸盐III型晶体进行溶解度测试，可知：37℃下，在PBS缓冲液中的溶解度约为0.039mg/mL，盐酸美金刚的溶解度为18.40mg/mL,相比于盐酸美金刚的溶解度，降低了至少470倍。
实施例4
将5g美金刚双羟萘酸盐晶型I原料(制备例制备得到的)置于5ml甲醇中，进行悬浮结晶，6h-48h后过滤，得到奶白色晶体，在50℃条件下干燥12h得到美金刚双羟萘酸盐晶型Ⅲ。
对实施例4得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。
对实施例4得到的产品进行PXRD测试，可知：以衍射角为2θ表示在7.4、8.2、10.8、11.7、12.5、13.3、13.9、15.1、16.8、18.4、19.1处有特征峰。
对实施例4进行DSC测试，可知：产品为边融化边分解，因此无法准确测得其熔点。
对上述制备得到的美金刚双羟萘酸盐III型晶体进行溶解度测试，可知：37℃下，在PBS缓冲液中的溶解度约为0.039mg/mL，盐酸美金刚的溶解度为18.40mg/mL,相比于盐酸美金刚的溶解度，降低了至少470倍。
对比例1
配置浓度为0.1mol/L的油酸钠水溶液和浓度为0.1mol/L的盐酸美金刚水溶液，于75℃，在搅拌下，将盐酸美金刚水溶液滴加至油酸钠水溶液中，10000r/min离心10min，收集上层油状黏稠液体，热水洗涤3次，将所得油状黏稠液体40℃真空干燥24h，即得美金刚油酸盐。
对对比例1得到的美金刚油酸盐进行溶解度测定，37℃下，PBS缓冲液中的溶解度为0.90mg/mL，本发明的美金刚双羟萘酸盐的溶解度0.039mg/mL。本发明的美金刚双羟萘酸盐要低于美金刚油酸盐。
对比例2
与对比例1的区别仅在于将对比例1中的油酸钠水溶液替换为硬脂酸钠水溶液，其余制备方法均与对比例1相同。
对对比例2得到的美金刚硬脂酸盐进行溶解度测定，37℃下，PBS缓冲液中的溶解度为0.7017mg/mL，与本发明实施例1中的美金刚双羟萘酸盐的溶解度0.08mg/mL。本发明的美金刚双羟萘酸盐要低于美金刚硬脂酸盐。
对比例3
与对比例1的区别仅在于将对比例1的中油酸钠水溶液替换为棕榈酸钠水溶液，其余制备方法均与对比例1相同。
对对比例3得到的美金刚棕榈酸盐进行溶解度测定，37℃下，PBS缓冲液中的溶解度为0.6972mg/mL，与本发明实施例1中的美金刚双羟萘酸盐的溶解度0.08mg/mL。本发明的美金刚双羟萘酸盐要低于美金刚棕榈酸盐。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
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