一种盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶及其制备方法
阅读说明：本技术 一种盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶及其制备方法 (Pharmaceutical co-crystal of amantadine hydrochloride and resveratrol and preparation method thereof ) 是由 李延团 牛圆圆 王凌阳 赵明钰 吴智勇 于 2020-11-10 设计创作，主要内容包括：一种盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶及其制备方法,本发明涉及药物共晶技术领域。所述药物共晶由两个盐酸金刚烷胺分子和一个白藜芦醇分子构成基本结构单元,化学式为[2C-(10)H-(18)ClN·C-(14)H-(12)O-3]；该药物共晶属于单斜晶系,空间群为P2-1/c。采用溶剂挥发法和降温法制得的药物共晶,在提高白藜芦醇溶解性的同时,适当降低了盐酸金刚烷胺的溶出速率,有利于降低其由于过度溶解所致的毒副作用；通过两组分性质上的“双向耦合优化”与优势互补,显著地提高了盐酸金刚烷胺的抗病毒活性,为开发协同抗病毒药物提供了新思路。所述药物共晶室温下长期放置能保持晶体的骨架结构不变,且制备方法简单易行,成本低廉,便于规模化生产。(The invention discloses a pharmaceutical cocrystal of amantadine hydrochloride and resveratrol and a preparation method thereof, and relates to the technical field of pharmaceutical cocrystals. The pharmaceutical co-crystal comprises a basic structural unit consisting of two amantadine hydrochloride molecules and one resveratrol molecule, and the chemical formula is [2C ] 10 H 18 ClN·C 14 H 12 O 3 ](ii) a The pharmaceutical co-crystal belongs to monoclinic system and has space group of P 2 1 And c, the ratio of the total weight to the total weight of the product. The pharmaceutical co-crystal prepared by the solvent volatilization method and the cooling method properly reduces the dissolution of amantadine hydrochloride while improving the solubility of resveratrolThe rate is favorable for reducing the toxic and side effects caused by excessive dissolution; through the mutual coupling optimization and the complementary advantages of the two components, the antiviral activity of the amantadine hydrochloride is obviously improved, and a new idea is provided for developing a synergistic antiviral drug. The pharmaceutical cocrystal can keep the skeleton structure of the crystal unchanged after being placed at room temperature for a long time, and the preparation method is simple and easy to implement, low in cost and convenient for large-scale production.)
技术领域
本发明涉及药物共晶技术领域，具体涉及一种盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶及其制备方法。
背景技术
在人类漫长的历史进程中，病毒性疾病一直是人类健康的主要杀手之一，在过去的几个 世纪里夺走了数以亿计人的生命。为了战胜病毒，抗病毒药物的快速研发备受关注。众所周 知，新药的创制和对现有药物的改造是药物研发的永恒主题。然而，新药的创制具有周期长、 成本高、失败率高等局限性；而病毒具有发病快、传染性广和致死率高等特点，使得传统的 新药研发模式，难以在短时间内快速应对病毒性疾病爆发所带来的严峻威胁。因此，寻找简 便有效的方法对现有药物进行优化改造为应对这一挑战提供了新的机遇。
药物共结晶技术作为晶体工程的一个重要分支，被广泛认为是药物改造的有效途径之一。与传统的药物改良技术相比，药物共结晶技术可在不改变药物原有分子共价结构和药理行为的前提下，实现药物理化性质及药效、毒性等方面的改善。凭借药物共结晶技术独特的优势，药物共晶的设计、制备及其在药学领域的应用研究得到了学术界、产业界及药物管理部门的广泛关注。就抗病毒药物共晶而言，近年来，已有阿昔洛韦、利巴韦林和阿德福韦等多种抗病毒药物共晶研究的报道，这不仅证明了该技术在实现快速药物研发方面的潜力，而且也开辟了共结晶技术在抗病毒药物研发应用的新途径。然而，在目前已见报的抗病毒药物共晶研究中，研究者仅仅聚焦于药物共晶的理化性质而忽略了其抗病毒药效的研究；究其原因，可能是由于所选择的与这些抗病毒药物共结晶的共晶形成物(CCF)在医药中的应用所限，换言之，使用了药理不能接受的CCF导致所制备的抗病毒药物共晶没有成药价值，或许是旨在进行共结晶技术用于改善原药相关性质的方法学验证研究。实际上，对现有药物药效的改善与提高是药物共结晶技术的重要目标之一，特别是随着临床上许多抗病毒药物的大量使用乃至滥用出现了疗效下降甚至耐药性的现状，开展抗病毒药物药效评估至关重要。因此，从药物临床应用的角度出发，通过合理选择药理学上可接受的CCF，特别是选择一些具有抗病毒活性的营养物作为CCF，使其与现有抗病毒药物共结晶，从中获得优势的抗病毒药物晶型，对于提高现有抗病毒药物的药效，实现新型抗病毒药物共晶的快速创制，具有重要的现实意义。众所周知，作为食品和天然产品的重要组成部分，营养物在人类保健及疾病预防等方面发挥着不可或缺的作用。研究发现，许多营养物具有抗病毒活性。因此，通过物理混合的方式将具有抗病毒活性的营养物与抗病毒药物联合使用，从而增强抗病毒药物的药效，在病毒性疾病的预防和与治疗中得到了研究者的关注。然而，大多数具有抗病毒活性的营养物由于溶解性差、生物利用度低，很难与现有的抗病毒药物兼用。实际上这种以物理混合的模式，难以达到营养物与抗病毒药物的协同抗病毒效果。因此，采用共结晶技术，使抗病毒药物(特别是濒临退市的抗病毒药物)与具有抗病毒活性的营养物共结晶，通过抗病毒药物与营养物的“双向耦合优化”与优势互补，在分子水平上实现两者抗病毒的协同性，对于提高现有抗病毒药物的药效，特别是延长即将退市的传统药物的市场寿命，具有重要现实意义和广阔应用前景。
盐酸金刚烷胺(ATHC)研发于20世纪60年代，因其抗病毒谱广、疗效高、价格低廉，曾被广泛用于流感、帕金森病和抑郁症等疾病的治疗，是抗病毒家族中的代表性药物。作为一种经典的抗病毒药物，由于其溶解度过高(37 °C时超过50 mg/mL)，导致给药后ATHC可迅速达到较高的血药浓度，从而引发如幻觉和神经紧张相关的中枢神经系统毒副作用，在一定程度上影响了其临床应用。为此，国内外学者通过获得ATHC的缓控释来克服这一问题，如Wolfgang Oertel等人开展了金刚烷胺缓释制剂的研究。尽管药剂学方法在ATHC的缓释方面取得了一些进展，但对其药效的提高并无实质性的突破。因此，充分利用营养物具有抗病毒活性的优点和发挥共结晶技术在改造传统药物方面的独特优势，应用共结晶策略与技术，使ATHC与营养物共结晶，在分子水平上实现两者的协同抗病毒效果，不仅具有重要的学术价值，而且开辟了协同抗病毒药物研发的新思路。在诸多营养物中，多酚类营养物白藜芦醇(RVA)具有抗病毒、抗帕金森病和抗炎等生物活性，尤其对多种病毒具有抑制作用，且其抗病毒谱与ATHC有较高的匹配度，有望在超分子化学原理与晶体工程技术的指导下，使其与ATHC结合在同一晶格中而发挥协同抗病毒作用，成为理想的CCF候选物。然而，由于RVA与ATHC理化性质之间存在巨大差异，如，RVA在37 °C时的溶解度仅为0.03 mg/mL，而相同条件下ATHC的溶解度超过50 mg/mL，这不仅给RVA与ATHC两者的共结晶带来了困难，而且也对具有协同抗病毒的营养物-抗病毒药物共晶的开发提出了新的挑战。
基于以上背景，针对ATHC疗效下降以及毒副作用等问题，基于营养物的抗病毒活性和共结晶技术在改造经典药物方面的独特优势，本发明创造性地提出了实现抗病毒药物ATHC与营养物RVA“双向耦合优化”的协同抗病毒药物共晶研发策略。该策略以超分子化学原理和晶体工程技术为指导，利用ATHC溶解性高的特点，在提高RVA溶解度的同时，适当降低ATHC的溶出速率，有利于降低其由于过度溶解所致毒副作用；反过来，RVA溶解能力的提升，进一步激发了其抗病毒活性，为提高其生物利用度奠定了基础，这种分子水平的“双向耦合优化”与优势互补，不仅显著地提高了ATHC的抗病毒活性，而且为降低其毒副作用创造了有利条件，开辟了协同抗病毒药物研发新途径。
目前尚未有盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的公开报道。
发明内容
针对现有技术中盐酸金刚烷胺溶解度过高而导致的毒副作用以及药效降低等问题， 本发明的目的在于提供一种盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶及其制备方法。本发明的药物共晶晶体结构明确，由抗病毒药物盐酸金刚烷胺和具有辅助抗病毒活性的营养物白藜芦醇两类分子通过氢键等非共价相互作用组装而成。所述药物共晶显著地提高了盐酸金刚烷胺的抗病毒活性，有利于降低其由于过度溶解所致的毒副作用。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶，所述药物共晶由两个盐酸金刚烷胺分子和一个白藜芦醇分子构成基本结构单元，药物共晶的化学式为[2C10H18ClN·C14H12O3]。
进一步地，所述药物共晶属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：a = 11.53~11.93 Å、b = 27.20~27.60 Å、c = 9.84~10.24 Å，α = 90.00°、β = 94.63~95.03°、γ =90.00°。
进一步地，所述药物共晶的X-射线粉末衍射(PXRD)特征衍射峰出现在12.91°±0.2、15.51°±0.2、18.02°±0.2、18.73°±0.2、20.15°±0.2、22.78°±0.2、23.74°±0.2处；优选地，其PXRD特征衍射峰出现在12.91°±0.1、15.51°±0.1、18.02°±0.1、18.73°±0.1、20.15°±0.1、22.78°±0.1、23.74°±0.1处；最优选为其PXRD特征衍射峰出现在12.91°、15.51°、18.02°、18.73°、20.15°、22.78°、23.74°处。
本发明还提供了所述盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸金刚烷胺和白藜芦醇按摩尔比2:1加入研钵中混合，并加入异丙醇溶剂辅助研磨，得到白色粉末；
(2)将上述白色粉末转移至圆底烧瓶中，加入溶剂溶解，室温下搅拌3~5 h后过滤，将滤液静置挥发2~5天后，得到无色柱状晶体。
上述技术方案所述的制备方法，作为优选，步骤(2)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种的混合物,进一步优选为甲醇和乙腈混合溶剂。
上述技术方案所述的制备方法，作为优选，步骤(2)中所述的有机溶剂中乙腈与甲醇的体积比为7:1~13:1；进一步优选为8:1~12:1；更进一步优选为9:1~11:1；最优选为10:1。
上述技术方案所述的制备方法，得到的柱状晶体可用于X-射线单晶衍射结构测定。
本发明还提供了一种所述盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的制备方法，包括以下步骤：将盐酸金刚烷胺和白藜芦醇按摩尔比2:1加入到研钵中混合，并加入异丙醇溶剂辅助研磨后，将所得固体粉末转移至圆底烧瓶中，加入溶剂溶解，于70 °C的水浴中搅拌2~3h，趁热过滤，将滤液静置冷却到室温后析出白色固体，收集白色固体，真空干燥后得到盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶。
上述技术方案所述的制备方法，作为优选，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种的混合物,进一步优选为乙醇和乙酸乙酯混合溶剂。
进一步，本发明所述盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶在抗病毒中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：(1)本发明首次制备了盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶，并测定了其准确的晶体结构。所述药物共晶具有高纯度和结晶度，室温下长期放置能保持晶体的骨架结构；(2)所述盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶在提高白藜芦醇溶解性的同时，适当降低了盐酸金刚烷胺的溶出速率，为发挥白藜芦醇协同抗病毒活性和实现盐酸金刚烷胺缓释奠定了基础；(3)所述盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶通过两组分性质上的“双向耦合优化”与优势互补，在显著地提高了盐酸金刚烷胺的抗病毒活性的同时，适当地降低了其由于过度溶解所致的毒副作用，为开发协同抗病毒药物提供了新思路；(4)所述药物共晶所用制备方法简单易行，反应条件温和，收率高，成本低廉，适用于规模化生产。
附图说明
图1为本发明盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的晶体结构图。
图2为本发明盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的二维氢键连接方式图。
图3为本发明盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的三维超分子堆积图。
图4为盐酸金刚烷胺和白藜芦醇原料以及盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的PXRD谱图对比图。
图5为模拟软件PXRD谱图和盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的PXRD谱图对比。
图6为盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的TG-DSC曲线。
图7为盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶与盐酸金刚烷胺、白藜芦醇原料在缓冲溶液中的溶出速率比较。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细介绍。
实施例1：盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的制备方法按以下步骤实施：
将盐酸金刚烷胺(56.31 mg)和白藜芦醇(34.24 mg)按摩尔比2:1加入到研钵中混合，加入50 mL异丙醇快速研磨至干，继续研磨1 h后得到白色粉末，将白色粉末转移至圆底烧瓶，加入17 mL乙腈与1.7 mL甲醇(体积比为10:1) 的混合溶剂溶解，搅拌4 h后过滤，将滤液静置挥发3天后得到无色柱状晶体。
本实施例采用溶剂挥发法制备的盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶为无色柱状晶体，从中挑选大小合适的单晶样品进行X-射线单晶衍射测定。采用德国STOE公司的STADIVARI衍射仪，通过多层膜聚焦镜单色化的Cu-Kα射线扫描，方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为0.6 mA和50 kV。结果显示，本实施例所述盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶属于单斜晶系，空间群为P21/c，
晶胞参数为：a = 11.73 Å、b = 27.40 Å、c = 10.04 Å，α = 90.00°、β = 94.83°、γ = 90.00°，该药物共晶的化学式为[2C10H18ClN·C14H12O3]；由Mercury软件模拟获得其PXRD特征衍射峰出现在12.91°、15.51°、18.02°、18.73°、20.15°、22.78°、23.74°处。
图1和图2分别给出了本实施例制备的药物共晶的晶体结构单元及二维氢键连接方式。由图1可知，所述的盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶由一个白藜芦醇分子和两个盐酸金刚烷胺分子所组成。在不对称单元中，白藜芦醇分子通过两个氯离子与一个金刚烷胺离子形成R4 2(12)环状氢键系统。由图2可以看出，晶体中，盐酸金刚烷铵盐自身通过N–H···Cl氢键作用形成沿c轴伸展的一维结构，由其基本结构单元，三个铵离子和三个氯离子间隔排列形成的R6 3(12)氢键环扩展而成。如果忽略其中的氢原子，环中的N原子和氯离子形成折叠的六员环，褶皱参数为Q = 1.3909 Å，θ = 105.77°，φ= 70.64°，构象接近船式与半船式之间。
图3是本实施例制备的药物共晶的三维超分子堆积图。由图3可知，在晶体结构中，白藜芦醇分子通过酚羟基的O1、 O2和氯离子Cl1形成O-H···Cl氢键作用，并形成另外一种平行于b轴的氢键链，此链曲折穿行于上述盐酸金刚烷铵氢键链丛之间，通过O–H···Cl和N–H···O氢键，每个白藜芦醇分子和三股盐酸金刚烷铵氢键链作用，并以此编织成完整的三维超分子氢键网络。在这个三维超分子结构中，盐酸金刚烷胺聚集成和aOc面平行的双层结构，两层疏水的金刚烷胺基位于内部，亲水的铵基离子和氯离子位于表面，白藜芦醇分子贯穿其中，苯环亦位于内部而亲水的酚羟基位于表面，该结构和细胞膜的脂双层结构类似，并由位于表面的亲水基团之间则通过电荷辅助氢键紧紧地连接形成一个整体。
实施例2：盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的制备方法按以下步骤实施：
本实施方式与实施例1不同的是体系中乙腈与甲醇的体积比为7:1，其它步骤及参数与具体实施方式1相同。
实施例3：盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的制备方法按以下步骤实施：
本实施方式与实施例1不同的是体系中乙腈与甲醇的体积比为13:1，其它步骤及参数与具体实施方式1相同。
实施例4：盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的制备方法按以下步骤实施：
将盐酸金刚烷胺(563.1 mg)和白藜芦醇(342.4 mg)按摩尔比2:1加入研钵中混合，加入150 mL异丙醇快速研磨至干，继续研磨1 h后，将所得固体转移至圆底烧瓶中，加入90 mL乙酸乙酯与10 mL乙醇，于70 °C的水浴中搅拌3 h，趁热过滤，将滤液静置冷却到室温后析出白色固体，收集白色固体，真空干燥后得到盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶，收率为91.5%。
本实施例采用降温法制备的盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶为白色结晶性粉末，具有良好的化学稳定性，室温下长期放置能保持其晶体的骨架结构不变，无任何变质现象。
实施例5：盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的PXRD测定
对实施例4降温法得到的粉末样品进行了PXRD衍射实验。PXRD衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40 kV，管电流10 mA，扫描速度为2 °/min。如图4所示，通过对所得的盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶(以下简写为ATHC-RVA)与相应的起始原料相比较可知，其PXRD特征衍射峰出现在12.91°±0.2、15.51°±0.2、18.02°±0.2、18.73°±0.2、20.15°±0.2、22.78°±0.2、23.74°±0.2处，特征衍射峰位置及衍射强度均发生了显著的变化，表明产生了新的物相。另外，将测定的ATHC-RVA样品的PXRD谱图，与基于X-射线单晶衍射测试得到的晶体数据通过Mercury软件模拟出的ATHC-RVA的理论谱图相比较(见图5)，实施例4制备的ATHC-RVA样品的粉末衍射峰锐利且与其理论模拟谱图衍射峰相吻合，证明所制得的ATHC-RVA具有很高的结晶度和纯度。
实施例6：盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的热性质测定
使用Netzsch STA 409PC 同步热分析仪，对实施例4所得的ATHC-RVA进行热分析，其热重-差示扫描量热(TG-DSC)如图6所示。从图中可以看出，在227.3 °C处出现一个尖锐的吸热峰，对应于ATHC-RVA的熔点，可以推断所得的共晶为均一物相；另外，TG曲线在共晶熔化前没有明显的失重行为，证明该药物共晶中不含有溶剂分子，与X-射线单晶衍射结果一致。
实验例1：盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的固有溶出速率(IDR)测定
通过Rotating disk方法在pH = 7.4磷酸盐缓冲介质中分别测定了ATHC、RVA和ATHC-RVA样品的IDR，结果见附图7。从该图可以看出，ATHC-RVA中RVA的IDR为1.1 mg·mL-1·cm-2，相比纯的RVA提高了11倍，而ATHC-RVA中ATHC的IDR为1.8 mg·mL-1·cm-2，较纯ATHC降低了4.5倍。结果表明本发明药物共晶可以通过“双向耦合优化”策略实现RVA溶解能力的提升以及ATHC溶出速率的减缓；研究结果提示所述药物共晶不仅为实现ATHC的缓释以及RVA生物利用度的提高奠定了基础，而且通过发挥二者的协同抗病毒作用，显著地提高了ATHC的抗病毒效果。
实验例2：盐酸金刚烷胺与白藜芦醇药物共晶的体外抗病毒活性测定
为简化起见，以下叙述中以 “ATHC+RVA”代指盐酸金刚烷胺和白藜芦醇摩尔比为2:1的物理混合物。
以利巴韦林(RIA)为阳性对照，采用染料吸收法分别测定了ATHC-RVA、ATHC、RVA及ATHC+RVA的抗病毒活性。供试样品用含0.1% DMSO的磷酸盐缓冲液(PBS)溶解，并预先稀释成不同工作浓度。在96孔板中分别培养犬肾细胞(MDCK)和非洲绿猴肾细胞(Vero)，细胞密度控制在6×104个/mL。上述细胞在37 °C恒温并含有5% CO2的培养箱中培养24 h后，加入供试样品溶液100 μL，并在培养箱中继续培养0.5 h。培养完成后，分别用病毒滴度为30TCID50的四种病毒株对细胞进行感染，其中，以A/Wuhan/359/95(Wuhan, H3N2)、A/PR/8/34(PR8, H1N1)、A/WSN/33(WSN, H1N1)流感病毒株感染MDCK细胞，用HSV-2病毒感染Vero细胞。感染72小时后，以200 μL中性红染液代替原上清液染色3小时。染色完毕后，用乙醇-水-醋酸(50:50:1, v:v:v)的混合溶液振荡洗去活细胞中的染料，使用酶标仪在540 nm处测定96孔板各孔中液体的吸光度，计算半数细胞受保护免受病毒感染凋亡时的药物浓度，即IC50值，结果见表1。
表1 供试样品对不同病毒株的IC50 (μM)及协同指数(CI)值
PR8 WSN Wuhan HSV-2 ATHC 421.61±9.05 183.71±5.26 139.02±2.86 ＞500 RVA 43.68±3.05 56.41±3.74 102.35±4.65 89.12±3.16 ATHC-RVA 18.94±1.89<sup>*</sup> 16.96±2.32<sup>*</sup> 10.65±1.42<sup>*</sup> 67.05±3.78<sup>*</sup> ATHC+RVA 41.98±1.16 48.42±2.05 107.13±3.43 82.64±1.42 RIA 20.48±1.03 21.86±1.64 15.31±0.98 317.98±3.06
注：ATHC-RVA对PR8、WSN、Wuhan和HSV-2病毒的CI值分别为0.71、0.68、0.54、0.90，*P < 0.05。
从表1数据可知，测试样品对4种病毒株表现出不同的抑制作用。其中，ATHC-RVA和阳性对照组RIA的IC50值明显较低。观察ATHC组可知，其对病毒株的IC50值较大，且对HSV-2病毒的IC50超过500 μM，提示ATHC的疗效明显下降，甚至出现耐药性，这可能与该药物的频繁应用甚至滥用有关。观察RVA组可知，RVA的IC50值低于ATHC，表现出了比ATHC更好的抗病毒活性，证明其具有协同抗病毒的潜力。在物理混合ATHC+RVA组中，IC50值近似于RVA，说明两种成分单纯物理混合只能达到其中抗病毒作用较强者(RVA)的水平，二者没有任何协同作用，这可能是由二者性质上的巨大差异所致。相比之下，ATHC-RVA的IC50值显著低于单纯药物组及物理混合组(P < 0.05)，表明其抗病毒活性明显增强。更重要的是，ATHC-RVA中ATHC与RVA对病毒的协同性指数(CI)分别为0.71、0.68、0.54、0.90，CI值小于1提示ATHC-RVA中两组分具有协同作用。此外，值得注意的是，ATHC-RVA对HSV-2菌株的抑制作用明显增强，表明ATHC-RVA具有克服ATHC耐药性的潜质，这对其重新发挥抗病毒效果，延长传统抗病毒药物盐酸金刚烷胺的市场寿命至关重要。通过以上对比分析，可以证实ATHC-RVA共晶在体外抗病毒活性方面实现了两组分的协同增效，且有望克服ATHC耐药性问题，这为该共晶的进一步开发奠定了基础。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。