使用包含内置沉降篮的转篮溶出装置的检测溶出方法
阅读说明：本技术 使用包含内置沉降篮的转篮溶出装置的检测溶出方法 (Method for detecting dissolution using a rotary basket dissolution apparatus comprising a built-in sedimentation basket ) 是由 吴建设 范文源 崔波 李传虹 邵瑜 卞佳琳 李永灿 杜争鸣 于 2020-06-28 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种使用内置沉降篮的转篮溶出装置用于检测制剂溶出的方法。本发明中使用内置沉降篮与转篮结合的转篮溶出法能够显著降低溶出过程中粘性胶囊等固体制剂药物的溶出不均一、溶出平行性差的问题。该方法能够实现粘性的固体制剂药物(特别是胶囊)质量检测与控制,适用于溶出过程中容易变粘的胶囊制剂,尤其适用于微丸胶囊制剂的溶出度检测,特别地适用于在Pamiparib微丸胶囊制剂的溶出度检测。(The invention relates to a method for detecting dissolution of a preparation by using a rotary basket dissolution device with a built-in settling basket. The invention uses the basket dissolution method combining the built-in settling basket and the basket, which can obviously reduce the problems of nonuniform dissolution and poor dissolution parallelism of solid preparation medicines such as viscous capsules and the like in the dissolution process. The method can realize the quality detection and control of viscous solid preparation medicines (particularly capsules), is suitable for capsule preparations which are easy to become viscous in the dissolution process, is particularly suitable for the dissolution detection of pellet capsule preparations, and is particularly suitable for the dissolution detection of Pamiparib pellet capsule preparations.)
技术领域
本发明涉及一种使用包含内置沉降篮的转篮溶出装置的检测制剂溶出的方法。
背景技术
溶出度是固体制剂质量控制的一个重要指标，对于检查溶出度的制剂，一般不再进行崩解时限的检查。溶出装置的选择一般基于产品处方设计和体外测试系统中的剂型特征。中国药典和美国药典中第一法(篮法)和第二法(桨法)是常用的检出制剂溶出度的方法。对于胶囊剂而言，首选第一法(篮法)；由于胶囊剂的样品塌陷于篮底、或黏附于篮顶以及易漂浮于液面上，也采用桨法加沉降篮的方法检测胶囊剂的溶出度(第二法)。在使用第一法进行溶出比对研究时常使用两种搅拌速度：75和100转/分钟。在使用第二法进行溶出比对研究时常使用两种搅拌速度：50和75转/分钟。在桨法加沉降篮的第二法中一般使用沉降篮而且由于篮法中所使用的转篮自身带有封盖、转篮必须是整体浸入溶剂中以进行检测，所以现有技术中未见将沉降篮应用于篮法检测方法。
由于胶囊制剂在进行检测溶出度时，由于胶囊溶出时由于胶囊漂浮、囊壳变粘或胶囊颗原料药粒变粘导致胶囊溶出的相对标准偏差(例如RSD％)变大，使溶出法开发变难。
WO2017/0322891公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了一种化合物的倍半水合物Pamiparib，
即(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的倍半水合物。该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖。临床前研究表明Pamiparib与奥拉帕尼和美国FDA进入临床III期的其他PARP抑制剂(比如Veliparib)相比安全性和有效性有显著优势：具有更强的DNA捕获活性；在BRCA变异的体外异种移植模型的实验中，Pamiparib比奥拉帕尼的活性强约16倍；且具有较好的PARP1/2选择性，啮齿类动物对Pamiparib有很好的耐受性并有约10倍的治疗窗；此外，该药物没有CYP抑制活性并表现出较强的联合用药活性和优异的药物代谢动力学性质：具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。
Pamiparib的流动性较差，在制剂生产过程中，难以直接灌装生产。因此，发明人开发了Pamiparib胶囊制剂，特别是微丸胶囊剂，成功地降低了原料药在制剂方面的难度，提高了产品的流动性和稳定性，实现了大批量商业化生产。
但是Pamiparib是一种粘度较大的药物，这种粘性的药物在溶出分析过程中，特别是在使用药典中传统的浆法和篮法进行体外溶出试验过程中，会出现胶囊漂浮变粘，粘住搅拌棒的现象，由此溶出结果变化很大，溶出结果相对标准偏差(例如RSD％)不能满足样品溶出测试要求。因此，急需开发出一种适用于粘性药物的特定的溶出法或装置，能够准确测定粘性药物制剂的溶出度。
发明内容
本发明的包含内置沉降篮的转篮溶出装置能够克服粘性药物制剂，尤其是微丸胶囊制剂，更尤其是Pamiparib微丸胶囊制剂溶出结果变化大，溶出结果相对标准偏差(例如RSD％)不能满足样品溶出测试要求的缺陷，从而能够更准确地检出包含粘性的胶囊制剂的溶出度。
本发明还涉及一种内置沉降篮的转篮溶出装置的使用方法，该溶出法使用的装置为前述的内置沉降篮的转篮溶出装置。
进一步地，本发明涉及一种用于微丸胶囊制剂溶出法第一法转篮法中应用沉降篮的方法。
具体地，本发明涉及一种使用内置沉降篮的转篮溶出法，即使用包含内置沉降篮的转篮溶出装置的溶出法，所述方法在转篮的内部置有沉降篮，所述固体制剂置于沉降篮中，所述溶出法包括以下步骤：
1)溶出：
a.将固体制剂放入干燥的沉降篮中；
b.将该装有固体制剂的沉降篮放入转篮中，将所述装有内置沉降篮的转篮放入盛有溶出介质的容器进行溶出；
2)样品分析：
a.于测定时间点进行取样；
b.检测。
所述固体制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、微丸剂、脂质体或微球，优选为胶囊剂或微丸剂，进一步优选为粘性的胶囊剂或微丸剂，更进一步优选为Pamiparib微丸剂或Pamiparib胶囊剂。
所述沉降篮为圆柱形，包括圆形的顶部(A端)、底部(B端)和沉降篮圆柱体外围筐体，其中所述沉降篮圆柱体外围筐体有螺旋状结构构成，所述螺旋状结构外侧固定有数条筐条加强筋，所述沉降篮的顶部(A端)和底部(B端)分别具有交联状结构(“#”状结构)，底部(B端)固定连接于沉降篮筐体边缘，所述的顶部(A端)一端通过铰链固定于沉降篮筐体边缘上一点以便顶部可进行开合；另一端设置有卡扣结构，通过卡扣方式关闭并锁紧。
所述沉降篮的螺旋状结构和/或加强筋为金属或非金属材料制备而成，优选为不锈钢材料制成，更优选为不锈钢镀镍材料制成。
所述沉降篮的长度为10mm-30mm，优选为15mm-25mm，更有选为18mm-25mm，进一步优选为10mm，12mm，15mm，18mm，20mm，22mm，25mm，28mm，30mm。
所述螺旋状结构的螺旋间距大约为1-5mm，2–4mm，3–5mm，或3–4mm，更优选为3.0-3.5mm或3.5-4.0mm。
所述顶部或底部圆形直径大约为7-15mm，更有选为8-13mm，进一步优选为9±0.5mm，10±0.5mm，11±0.5mm或12±0.5mm。
所述各筐条加强筋间距大约为2-5mm，更优选为3-4mm，进一步优选为3.0-3.5mm，3.5-4.5mm。
所述沉降篮各个部件之间的连接方式优选为焊接，材料优选为不锈钢材料，优选为不锈钢耐腐蚀性材料，更优选为不锈钢材料焊接后镀镍而成。
所述方法溶出介质为pH1.0-pH8.0生理条件pH溶出介质，优选为0.1N HCl的溶出介质、pH4.5的溶出介质或pH6.8的溶出介质；更优选为0.1N HCl的溶出介质。
所述方法能够降低药物溶出度分析测试方法中的RSD％值。
优选地，所述方法在起始时间点溶出度RSD％小于20％，起始时间点后的其他时间点RSD％小于15％。
所述转篮结构如图1和2所示，其内部放置有沉降篮。
本发明所涉及的溶出法可以适用于任何溶出过程中溶出不均一、溶出平行性差的制剂；所述固体制剂优选为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、微丸剂、脂质体、微球，进一步优选为微丸剂、胶囊剂，包括但不限于Pamiparib微丸剂、Pamiparib胶囊制剂。所述Pamiparib胶囊制剂可为微丸胶囊制剂、颗粒胶囊制剂或粉末胶囊制剂。
进一步的，本发明所涉及的溶出法为：
1)溶出：
a.将固体制剂放入干燥的沉降篮中；
b.将该装有固体制剂的沉降篮放入转篮中，等溶出介质预热至37±0.5℃范围内，将准备好内置沉降篮的转篮按本领域常规溶出要求放入盛有预热至37±0.5℃范围内特定体积溶出介质的溶出杯进行溶出，在规定取样时间点(例如10分钟、15分钟、20分钟、30分钟和/或45分钟)取样。
2)样品分析：
a.将规定取样时间点取样溶出样品；
b.使用UV或HPLC进行分析测定。
所述沉降篮优选为前述18mm或25mm长度的沉降篮。所述溶出介质可选自0.1N HCl的水溶液、pH4.5的水溶液或pH6.8的水溶液。溶出介质体积优选900mL。
本发明所涉及的溶出法可以适用于任何溶出过程中溶出不均一、溶出平行性差的制剂；所述固体制剂优选为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、微丸剂、脂质体、微球，进一步优选为微丸剂、胶囊剂，包括但不限于Pamiparib微丸剂、Pamiparib胶囊制剂。所述Pamiparib胶囊制剂可为微丸胶囊制剂、颗粒胶囊制剂或粉末胶囊制剂。
优选地，溶出法的转篮转速为50-250转/分钟，优选为50-100转/分钟，优选为75-100转/分钟，更优选为75或100转/分钟。
优选地，溶出法的溶出介质为0.1N HCl的水溶液、pH4.5的水溶液和pH6.8的水溶液，优选为0.1N HCl的水溶液。
本发明的溶出法能够降低药物溶出度分析测试方法中的RSD％值，所述溶出法在起始时间点溶出度RSD％小于20％，起始时间点外的其他时间点的RSD％小于15％。
举例说明，本发明的内置沉降篮的转篮溶出法可用于Pamiparib制剂，例如微丸组合物。其Pamiparib制剂为微丸组合物，具体包含：微丸和任选的外加赋形剂，所述的微丸包含(1)微丸丸芯；(2)含药层以及(3)任选的保护层；所述的含药层包含(a)活性成分和(b)粘合剂；当所述组合物包含保护层时，所述的保护层包含(c)包衣材料；所述的活性成分为(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮、其药物上可接受的盐及其水合物。
在上述微丸组合物中，所述任选的外加赋形剂包含包括但不限于填充剂、润滑剂及其他常规使用的赋形剂。优选地所述的外加赋形剂包含填充剂、润滑剂中的一种或几种，更优选地所述的外加赋形剂包含润滑剂。
任选地，所述外加赋形剂与包含(1)微丸丸芯；(2)含药层，以及(3)任选的保护层的微丸混合在一起。
在上述微丸组合物中，所述的微丸丸芯为空白丸芯，选自蔗糖微丸丸芯、微晶纤维素微丸丸芯，淀粉微丸丸芯中的一种或几种。
在上述微丸组合物中，所述的微丸丸芯占微丸组合物总重的重量百分比为50％～90％，优选60％～85％(w/w)。
在上述微丸组合物中，所述的活性成分优选(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的A-L晶型或(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的水合物。
优选地，所述的活性成分为(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的C晶型。
所述的A-L晶型可参照WO2017/032289A1制备。
优选地，所述的活性成分为(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的倍半水合物，其具有如下结构：
优选地，所述的活性成分的D90小于100μm，优选为D90小于50μm，更优选地活性成分的D90小于30μm。。
优选地，所述的活性成分占微丸组合物总重的重量百分比为5％-50％，优选10％-25％，进一步优选为10-20％(w/w)。
作为优选地，所述的活性成分为(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的C晶型，粒径D90小于30μm，所述的活性成分占微丸组合物总重的重量百分比为10％-25％(w/w)，更优选10％～20％。
作为优选地，所述的活性成分为(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的倍半水合物，粒径D90小于30μm，所述的活性成分占微丸组合物总重的重量百分比为10％-25％(w/w)，更优选10％～20％。
在上述微丸组合物中，所述的粘合剂包含但不限于卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种。
在上述微丸组合物中，所述的粘合剂占微丸组合物总重的重量百分比为1％～20％，优选1％～10％，更优选3％～8％，最优选地3％～6％(w/w)。
优选地，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素钠以及聚维酮。
更优选地，所述的粘合剂为占微丸组合物总重的重量百分比为3％～8％(w/w)的羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素钠。
在上述微丸组合物中，所述的包衣材料包含但不限于卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或几种。
在上述微丸组合物中，所述的包衣材料占微丸组合物总重的重量百分比为1％～25％，优选1％～10％，更优选1.5％～8％，最优选3％～6％(w/w)。
优选地，所述的包衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素钠。
更优选地，所述的包衣材料为占微丸组合物总重的重量百分比为1.5％～8％(w/w)的羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素钠。
在上述微丸组合物中，所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、滑石粉的一种或几种。
在上述微丸组合物中，所述的润滑剂占微丸组合物总重的重量百分比为0.1％～5.0％，优选0.1％～2％。更优选0.5％～1.5％(w/w)。
在将Pamiparib制备为微丸后，在微丸中混入一定的润滑剂，特别是滑石粉可有效降低微丸的静电作用，使得制剂大批量商业生产成为可能。因此，优选地，所述润滑剂选自滑石粉。
优选地，所述的润滑剂选自占微丸组合物总重的重量百分比为0.1％～2％的滑石粉。
再举例说明，其Pamiparib制剂可以是微丸组合物，以如下形式提供，包含：(1)活性成分，所述的活性成分为(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮、药物上可接受的盐及其水合物；(2)微丸丸芯；(3)粘合剂；(4)任选的包衣材料；以及(5)任选的外加赋形剂。
在一些实施方式中，本发明涉及一种PARP抑制剂微丸组合物，所述组合物包含：(1)活性成分，所述的活性成分为(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮、其药物上可接受的盐及其水合物；(2)微丸丸芯；(3)粘合剂；以及(4)任选的外加赋形剂。
在另一些实施方式中，本发明涉及一种PARP抑制剂微丸组合物，所述组合物包含：(1)活性成分，所述的活性成分为(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮、其药物上可接受的盐及其水合物；(2)微丸丸芯；(3)粘合剂；(4)包衣材料；以及(5)任选的外加赋形剂。
再举例说明，其Pamiparib微丸组合物以如下制备方法制得：
一种微丸组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)将活性成分分散于粘合剂溶液中，制备含药混悬液；
2)将步骤1)所述的含药混悬液喷于微丸丸芯表面形成含药层，制备成载药微丸；
3)制备包衣材料溶液，将所述包衣材料溶液喷于载药微丸表面作为保护层，制备成保护层微丸，该步骤任选执行；
4)将步骤2)或步骤3)所得到的微丸与外加赋形剂混合，制备成总混微丸，该步骤任选执行。
在一些实施方式中，本发明涉及一种微丸组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)将活性成分分散于粘合剂溶液中，制备含药混悬液；
2)将步骤1)所述的含药混悬液喷于微丸丸芯表面形成含药层，制备成载药微丸；
3)制备包衣材料溶液，将所述包衣材料溶液喷于载药微丸表面作为保护层，制备成保护层微丸即得微丸组合物。
在一些实施方式中，本发明涉及一种微丸组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)将活性成分分散于粘合剂溶液中，制备含药混悬液；
2)将步骤1)所述的含药混悬液喷于微丸丸芯表面形成含药层，制备成载药微丸；
3)将步骤2)所得到的微丸与外加赋形剂混合，制备成总混微丸即得微丸组合物。
在一些实施方式中，本发明涉及一种微丸组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)将活性成分分散于粘合剂溶液中，制备含药混悬液；
2)将步骤1)所述的含药混悬液喷于微丸丸芯表面形成含药层，制备成载药微丸；
3)制备包衣材料溶液，将所述包衣材料溶液喷于载药微丸表面作为保护层，制备成保护层微丸；
4)将步骤3)所得到的微丸与外加赋形剂混合，制备成总混微丸，即得微丸组合物。
本发明的方法进一步包括将所述总混微丸封装为胶囊。
所述胶囊包括胶囊壳。所述胶囊壳选自明胶空心胶囊壳、羟丙甲纤维素空心胶囊壳，优选明胶空心胶囊壳。所述可根据微丸中原料药的含量以及微丸的重量来填充不同规格的胶囊，规格包括但不限于每粒胶囊含有以(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮重量计，5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、100mg活性成分。
Pamiparib属于低溶高渗型(BCS 2类)药物。在进行溶出曲线相似性比较时应使用相似因子f2和差异因子f1。满足f2因子法的要求是该溶出法开发的关键。
f1＝{[∑t＝1 n|Rt-Tt|]/[∑t＝1 nRt]}·100
f2＝50·log{[1+(1/n)∑t＝1 n(Rt-Tt)2]-0.5·100}
1.当相似因子f2≥50且差异因子f1≤15时认为二条溶出曲线相似。
2.受试制剂和参比制剂溶出量超过85％的取样点只能有一个，小于85％的取样点至少有2个。
3.第一个取样时间点(如10分钟或15分钟)的溶出量相对标准偏差(RSD％)不得超过20％，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差(RSD％)不得超过10％。
4.当受试制剂和参比制剂在15分钟内的溶出量≥85％时，无需进行f2的比较。
本发明中使用沉降篮与转篮结合的转篮溶出法能够显著降低溶出过程中溶出平行性差的药物制剂的溶出实验中的相对标准偏差RSD％，能够使开发所得的检测方法有效对此类制剂进行质量检测。
附图说明
以下附图示例性说明本发明，但是本发明不限于此。
图1.包含内置沉降篮的转篮溶出装置的立体视图。
图2.包含内置沉降篮的转篮溶出装置的六面视图。
图3.处于闭合状态的内置沉降篮的六面视图。
图4.18mm长度的沉降篮，A为沉降篮顶部，B为沉降篮底部
图5.25mm长度的沉降篮，A为沉降篮顶部，B为沉降篮底部
图6A.包含内置沉降篮(打开状态)的转篮溶出装置，以及
图6B.处于打开状态的内置沉降篮。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1内置沉降篮的转篮溶出装置
一种内置沉降篮的转篮溶出装置，其转篮结构如图1和2所示，将沉降篮置于转篮之中。沉降篮结构如图4所示，沉降篮为圆柱形，根据胶囊长度(或高度)规格设置为18mm长度规格。18mm沉降篮长度(或高度)大约为18mm，顶部(A)或底部(B)圆形直径大约为10mm。
金属螺旋状结构构成沉降篮圆柱体外围筐体，该螺旋状结构螺旋间距大约为3.0-3.5mm。螺旋状结构外侧固定有数条筐条加强筋，18mm沉降篮加强筋间距大约为3.0-3.5mm。螺旋状结构与加强筋通过焊接方式连接，构成坚固的沉降篮筐体结构。
沉降篮顶部(A端)和底部(B端)分别都是交联状结构，18mm沉降篮交联状结构间距大约为3.0–3.5mm。底部(B端)焊接于沉降篮筐体结构底部。如图6A和6B所示，沉降篮的顶部(A端)一端通过铰链固定于沉降篮筐体顶部边缘上的固定点以便顶部可进行开合。沉降篮的顶部(A端)设置有卡扣结构，通过卡扣方式关闭并锁紧。
沉降篮为不锈钢材料制成，不锈钢在焊接完成后经过镀镍处理。
实施例2内置沉降篮的转篮溶出装置
一种内置沉降篮的转篮溶出装置，其转篮结构如图1和2所示，将沉降篮置于转篮之中。沉降篮结构如图5所示，沉降篮为圆柱形，根据胶囊长度(或高度)规格设置为25mm长度规格。25mm沉降篮长度(或高度)大约为25-26mm，顶部(A)或底部(B)圆形直径大约为12mm。
金属螺旋状结构构成沉降篮圆柱体外围筐体，该螺旋状结构螺旋间距大约为3.0-3.5mm。螺旋状结构外侧固定有数条筐条加强筋，25mm沉降篮加强筋间距大约为3.5-4.0mm。螺旋状结构与加强筋通过焊接方式连接，构成坚固的沉降篮筐体结构。
沉降篮顶部(A端)和底部(B端)分别都是交联状结构，25mm沉降篮交联状结构间距大约为3.5–4.0mm。底部(B端)焊接于沉降篮筐体结构底部。如图6A和6B所示，沉降篮的顶部(A端)一端通过铰链为固定点固定于沉降篮筐体顶部边缘上的固定点以便顶部可进行开合。沉降篮的顶部(A端)设置有卡扣结构，能够通过卡扣方式关闭并锁紧。
沉降篮为不锈钢材料制成，不锈钢在焊接完成后经过镀镍处理。
实施例3 Pamiparib微丸胶囊制剂内置沉降篮的转篮溶出测定
1)溶出：
a.将Pamiparib微丸胶囊制剂(规格：20毫克)放入干燥的长度规格18m的沉降篮(图4)中；
b.将该装有Pamiparib微丸胶囊制剂(规格：20毫克)的沉降篮放入转篮中，等溶出介质(0.1摩尔/升盐酸，900mL)预热至37±0.5℃范围内，将准备好内置沉降篮的转篮按本领域常规溶出要求放入盛有预热至37±0.5℃范围内特定体积溶出介质的溶出杯进行溶出，转速为75转/分钟和100转/分钟，在规定取样时间点(10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟)取样。
2)样品分析，将规定取样时间点取样溶出样品，并使用UV或HPLC进行分析测定。
表1 Pamiparib微丸胶囊制剂(规格：20毫克)内置沉降篮的转篮溶出测定
实施例4 Pamiparib微丸胶囊制剂(规格：20毫克)内置沉降篮的转篮溶出法溶出介质的筛选
1)溶出：
a.将Pamiparib微丸胶囊制剂(规格：20毫克)放入干燥的长度规格18m的沉降篮(图4)中；
b.将该装有Pamiparib微丸胶囊制剂(规格：20毫克)的沉降篮放入转篮中，分别等溶出介质(0.1摩尔/升的盐酸，900mL；pH4.5的水，900mL；pH6.8的水，900mL)预热至37±0.5℃范围内，将准备好内置沉降篮的转篮按本领域常规溶出要求放入盛有预热至37±0.5℃范围内特定体积溶出介质的溶出杯进行溶出，转速为75转/分钟和100转/分钟，在规定取样时间点(10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟)取样。
2)样品分析，将规定取样时间点取样溶出样品，并使用UV或HPLC进行分析测定。
对3批PAMIPARIB微丸胶囊制剂(规格：20毫克)在介质0.1N HCl的水溶液、pH4.5的水溶液和pH6.8的水溶液的溶出度进行对比。
表2 PAMIPARIB微丸胶囊制剂(规格：20毫克)在0.1N HCl和pH4.5介质中的溶出比对
对比例1使用普通篮法对20毫克Pamiparib微丸胶囊制剂溶出测定
1)溶出：将Pamiparib微丸胶囊制剂(规格：20毫克)放入干燥转篮中，等溶出介质(0.1摩尔/升盐酸，900mL)预热至37±0.5℃范围内，将准备好内置Pamiparib微丸胶囊制剂(规格：20毫克)的转篮按本领域常规溶出要求放入盛有预热至37±0.5℃范围内特定体积溶出介质的溶出杯进行溶出，转速为75和100转/分钟，在规定取样时间点取样。
2)样品分析，将规定取样时间点(10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟)取样溶出样品，并使用UV或HPLC进行分析测定。
表3普通篮法对Pamiparib微丸胶囊制剂(规格：20毫克)溶出测定(0.1摩尔/升盐酸)
PAMIPARIB微丸胶囊(规格：20毫克)在使用篮法75转/分钟和100转/分钟时在10分钟溶出度的相对标准偏差(RSD％)分别为25％和24％，不符合f2因子法的要求，该方法下不能使用f2因子法进行溶出比对。
对比例2使用沉降篮桨法对Pamiparib微丸胶囊制剂(规格：20毫克)溶出测定
1)溶出：将Pamiparib微丸胶囊制剂(规格：20毫克)放入干燥Sotax沉降篮以及图4沉降篮中，等溶出介质(0.1摩尔/升盐酸，900mL)预热至37±0.5℃范围内，将准备好的沉降篮按本领域常规溶出要求放入盛有预热至37±0.5℃范围内特定体积溶出介质的溶出杯进行桨法溶出，转速为50和75转/分钟，在规定取样时间点(10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟)取样。
2)样品分析，将规定取样时间点取样溶出样品，并使用UV或HPLC进行分析测定。
表4沉降篮桨法对Pamiparib微丸胶囊制剂(规格：20毫克)溶出测定(0.1摩尔/升盐酸)
PAMIPARIB微丸胶囊(规格：20毫克)在桨法加沉降篮(50和75转/分钟)在10分钟和15分钟溶出的相对标准偏差(RSD％)均不满足f2因子法的要求，在该方法下不宜进行溶出比对。
通过实施例3与对比例1、2的比较可知，对比例1中PAMIPARIB微丸胶囊(规格：20毫克)在使用篮法75转/分钟和100转/分钟时在10分钟溶出度的相对标准偏差(RSD％)分别为25％和24％，不符合f2因子法的要求，该方法下不能使用f2因子法进行溶出比对。对比例2中，PAMIPARIB微丸胶囊(规格：20毫克)在桨法加18mm沉降篮(50和75转/分钟)在10分钟和15分钟溶出的相对标准偏差(RSD％)也不满足f2因子法的要求，在该方法下不宜进行溶出比对。实施例3中，每个时间点溶出度的相对标准偏差(RSD％)都符合要求，但100rpm明显低于75rpm，重复性更好，且100转/分钟时溶出曲线更有序。经过实施例4对于溶出介质的筛选可知，溶出介质可为0.1N HCl、pH4.5和pH6.8，其中0.1N HCl作为胃液模拟溶出介质最为优选。
本发明中使用沉降篮与转篮结合的转篮能够显著降低粘性药物胶囊的溶出实验中的相对标准偏差(RSD％)，能够使开发所得的检测方法有效对此类制剂进行质量检验。