具体实施方式

本公开文本提供了式III的盐：

所述盐为式I的化合物与式II的酸的组合：

比例为1:n，

其中，

X是H或OH，

Y是H或选自Li、Na和K的阳离子，

是单键或双键，并且

n是0.5或1。

应理解，本文所述的式II的酸可以表示为

例如，当Y是H(即氢)时，式II的酸可以表示为

在另一个例子中，当Y是Na(即钠)时，式II的酸可以表示为

X、Y、和n的另外的值现在将随之而来。应理解，此类值可以与本文所述的任何定义、例子和/或权利要求一起使用。

例如，当

X是OH，

Y是H，并且

是单键时，

式II的酸是酒石酸，如L-(+)-酒石酸和/或D-(-)-酒石酸。酒石酸可以与如本文所述的式I的化合物组合。

因此，对于式III的盐，当

X是OH，

Y是H，并且

是单键时，

提供了式IV的盐，其为式I的化合物与酒石酸的组合：

本文所述的酒石酸可以是L-(+)-酒石酸和/或D-(-)-酒石酸。例如，酒石酸可以是L-(+)-酒石酸。在另一个例子中，酒石酸可以是D-(-)-酒石酸。在又一个例子中，酒石酸可以是L-(+)-酒石酸与D-(-)-酒石酸的混合物，如外消旋混合物。

式I的化合物与酒石酸的比例可以为1:n，即式I的化合物与酒石酸的比例，其中n是诸如0.5或1的数字。

例如，当式I的化合物与酒石酸的比例为1:0.5时，提供了式IVa的盐。在另一个例子中，当式I的化合物与酒石酸的比例为1:1时，提供了式IVb的盐。

在另一个例子中，当

X是H，

Y是H，并且

是双键时，

式II的酸是富马酸。富马酸可以与如本文所述的式I的化合物组合。

因此，对于式III的盐，当

X是H，

Y是H，并且

是双键时，

提供了式V的盐，其为式I的化合物与富马酸的组合：

式I的化合物与富马酸的比例可以为1:n，其中n是诸如0.5或1的数字。例如，n可以是0.5。在另一个例子中，n可以是1。

例如，当式I的化合物与富马酸的比例为1:0.5时，提供了式Va的盐。在另一个例子中，当式I的化合物与富马酸的比例为1:1时，提供了式Vb的盐。

还提供了如本文所述的式III的盐，如式IV的盐或式V的盐，其中式I的化合物的一个或多个氢原子被氘置换。另外地或可替代地，式III的盐可以如本文所述的用不同于氘的同位素标记。

如本文所述的式III的盐是药学上可接受的，并且已经出乎意料地发现表现出高结晶度(即基本上是结晶的)、不吸湿、表现出高熔点和/或令人满意的水溶解度的特性。此外，可以以良好的化学产率和高纯度分离式III的盐。

提供了如本文所述的式III的盐，其特征在于是结晶的。结晶度可以通过XRPD或本领域已知的任何其他适当的方法确定。式III的盐的高结晶度使其在例如熔点和XRPD方面是明确的。这在制造片剂中是有益的，并且被认为可提高储存稳定性。在本文件中，高结晶度是指如通过XRPD或本领域已知的任何其他适当的测量方法测量的约80％或更高(如约85％、约90％、约95％、约99％或约100％)的结晶度水平。

如本文所述的式III的盐可以通过如图1或图2所示的XRP衍射图表征。式III的盐(如式IVa的盐)可以通过这样的XRP衍射图表征，所述XRP衍射图包含在约13.02 2θ(如13.02θ)处的峰，以及任选地选自以下的至少一个另外的峰：约12.43 2θ(如约12.4 2θ)、约14.40 2θ(如约14.4 2θ)、约21.10 2θ(如约21.1 2θ)、约24.36 2θ(如约24.4 2θ)。式IVa的盐还可以通过这样的XRP衍射图表征，所述XRP衍射图包含在约12.43 2θ、约13.02 2θ、约14.40 2θ、约21.10 2θ、约24.36 2θ处的峰，以及任选地选自以下的至少一个另外的峰：约18.07 2θ、约19.92 2θ。如，所述XRP衍射图可以包含在约12.4 2θ、约13.0 2θ、约14.4 2θ、约21.1 2θ和约24.4 2θ处的峰。式IVa的盐还可以通过这样的XRP衍射图表征，所述XRP衍射图包含在约12.43 2θ、约13.02 2θ、约14.40 2θ、约18.07 2θ、约19.92 2θ、约21.10 2θ、约24.36 2θ处的峰，以及任选地选自以下的至少一个另外的峰：约19.62 2θ、约21.44 2θ。另外，式III的盐(如式Va的盐)可以通过这样的XRP衍射图表征，所述XRP衍射图包含在约15.27 2θ处的峰，以及任选地选自以下的至少一个另外的峰：约7.62 2θ(如约7.6 2θ)、约12.98 2θ(如约13.0 2θ)、约21.84 2θ(如约21.8 2θ)、约22.98 2θ(如约23.02θ)。式Va的盐还可以通过这样的XRP衍射图表征，所述XRP衍射图包含在约7.62 2θ、约12.98 2θ、约15.272θ、约21.84 2θ、约22.98 2θ处的峰，以及任选地选自以下的至少一个另外的峰：约18.55 2θ、约24.08 2θ。例如，所述XRP衍射图可以包含在约7.6 2θ、约13.0 2θ、约15.3 2θ、约21.82θ和约23.0 2θ处的峰。式Va的盐还可以通过这样的XRP衍射图表征，所述XRP衍射图包含在约7.62 2θ、约12.98 2θ、约15.27 2θ、约18.55 2θ、约21.84 2θ、约22.98 2θ、约24.08 2θ处的峰，以及任选地选自以下的至少一个另外的峰：约22.65 2θ、约30.79 2θ。

已经发现式III的盐(如式IV的盐和式V的盐)具有高熔点和令人满意的水溶解度。式III的盐的高熔点在例如片剂制造中是有益的。式III的盐的令人满意的水溶解度使其适合于向人的任何施用，如口服施用。已经发现式IVa的盐具有约187.6℃的熔点。另外，已经发现式IVa的盐的水溶解度为约185mg/mL。已经发现式Va的盐具有约184.9℃的熔点。另外，已经发现式Va的盐的水溶解度为约92mg/mL。熔点和/或水溶解度可以如本文件的实施例部分中所述的确定。

此外，已经发现式IV的盐在所测试的任何相对湿度下均不吸湿，并且这是有利的，因为这允许在不被周围的湿度改变的情况下储存。已经发现，在任何湿度(诸如如本文所述的任何相对湿度)下，式IV的盐将其重量改变按重量计±0.3％或更小，即它不吸湿或基本上不吸湿。在一个例子中，式IV的盐在任何湿度(如所测试的任何相对湿度)下均不改变其重量。

还提供了药物组合物，其包含：

与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂混合的如本文所述的式III的盐，如式IV的盐或式V的盐。所述药物组合物可以以单一剂型(如片剂、丸剂、胶囊剂等)提供。所述单一剂型中式III的盐的式I的化合物的量可以变化。例如，所述盐的式I的化合物的量可以为从约2.0mg直至约10.0mg，如约2.5mg至约7.5mg。另外，所述盐的式I的化合物的量可以为约5.0mg、约7.5mg或约2.5mg。

令人惊讶地，已经发现向患者(如人)施用上述量与施用更高量(如等于或高于10mg的量)的式III的盐的式I的化合物相比在更大程度上减轻与如本文所述的疾病、障碍或病症，特别是左旋多巴诱发的运动障碍相关的症状。因此，较低量的施用比较高量的施用更有利。

另外，提供了如本文所述的式III的盐(如式IV的盐或式V的盐)，其用作药物。

另外，提供了如本文所述的式III的盐(如式IV的盐或式V的盐)或如本文所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防疾病、障碍和/或病症，所述疾病、障碍和/或病症是以下中的至少一种：精神病、精神分裂症、精神分裂症样障碍、双相障碍、精神病性障碍、药物诱发的精神病性障碍、心境障碍、焦虑性障碍、抑郁症、强迫症、痴呆症、年龄相关的认知损害、孤独症谱系障碍、ADHD、大脑性瘫痪、抽动秽语综合征、脑损伤、睡眠障碍、性障碍、饮食障碍、肥胖症、头痛、以肌张力增加为特征的病症中的疼痛、帕金森病、帕金森综合征、运动障碍、左旋多巴诱发的运动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍、抽搐和震颤性痴呆、亨廷顿病、由药物诱发的运动障碍、不安腿、发作性睡病、阿尔茨海默病和与阿尔茨海默病相关的一种或多种障碍。

另外，提供了如本文所述的式III的盐(如式IV的盐或式V的盐)或如本文所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防疾病、障碍和/或病症，所述疾病、障碍和/或病症是精神分裂症、左旋多巴诱发的运动障碍和/或亨廷顿病。此外，提供了如本文所述的式III的盐(如式IV的盐或式V的盐)或如本文所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防疾病、障碍和/或病症，所述疾病、障碍和/或病症是左旋多巴诱发的运动障碍。

还提供了如本文所述的用于所述用途的式III的盐或如本文所述的用于所述用途的药物组合物，其中将所述盐或所述药物组合物以从约2.0mg直至约10.0mg(如约2.5mg、约5.0mg或约7.5mg)的剂量施用于患者，如人。结果，所述疾病、障碍和/或病症，或与所述疾病、障碍和/或病症相关的症状与以等于或大于10mg的剂量向患者施用所述盐或所述药物组合物相比在更大程度上缓解和/或减轻。以等于或大于约10mg的剂量施用和提供从约2.0mg直至约10.0mg的剂量的施用可以发生相等的次数，如每天相等的次数，如每天两次。

如本文所用，表述“从……直至……”是指“从……直至但不包括……”。例如，表述“从2.0mg直至10.0mg”是指“从2.0mg直至但不包括10.0mg”。在后一种情况下，包括9.99mg的量，而不包括10.0mg的量。

还提供了如本文所述的式III的盐(如式IV的盐或式V的盐)或如本文所述的药物组合物用以制造用于治疗和/或预防疾病、障碍和/或病症的药物的用途，所述疾病、障碍和/或病症是以下中的至少一种：精神病、精神分裂症、精神分裂症样障碍、双相障碍、精神病性障碍、药物诱发的精神病性障碍、心境障碍、焦虑性障碍、抑郁症、强迫症、痴呆症、年龄相关的认知损害、孤独症谱系障碍、ADHD、大脑性瘫痪、抽动秽语综合征、脑损伤、睡眠障碍、性障碍、饮食障碍、肥胖症、头痛、以肌张力增加为特征的病症中的疼痛、帕金森病、帕金森综合征、运动障碍、左旋多巴诱发的运动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍、抽搐和震颤性痴呆、亨廷顿病、由药物诱发的运动障碍、不安腿、发作性睡病、阿尔茨海默病和与阿尔茨海默病相关的一种或多种障碍。

另外，提供了如本文所述的式III的盐(如式IV的盐或式V的盐)或如本文所述的药物组合物用以制造用于治疗和/或预防疾病、障碍和/或病症的药物的用途，所述疾病、障碍和/或病症是精神分裂症、左旋多巴诱发的运动障碍和/或亨廷顿病。此外，提供了如本文所述的式III的盐(如式IV的盐或式V的盐)或如本文所述的药物组合物用以制造用于治疗和/或预防疾病、障碍和/或病症的药物的用途，所述疾病、障碍和/或病症是左旋多巴诱发的运动障碍。

还提供了如本文所述的式III的盐或如本文所述的药物组合物的用途，其中将所述盐或所述药物组合物以从约2.0mg直至约10.0mg(如约2.5mg、约5.0mg或约7.5mg)的剂量施用于患者，如人。结果，所述疾病、障碍和/或病症，或与所述疾病、障碍和/或病症相关的症状与以等于或大于10mg的剂量向患者施用所述盐或所述药物组合物相比在更大程度上缓解和/或减轻。提供等于或大于约10mg的剂量的施用和提供从约2.0mg直至约10.0mg的剂量的施用可以发生相等的次数，如每天相等的次数，如每天两次。

还提供了用于治疗和/或预防疾病、障碍和/或病症的方法，所述疾病、障碍和/或病症是以下中的至少一种：精神病、精神分裂症、精神分裂症样障碍、双相障碍、精神病性障碍、药物诱发的精神病性障碍、心境障碍、焦虑性障碍、抑郁症、强迫症、痴呆症、年龄相关的认知损害、孤独症谱系障碍、ADHD、大脑性瘫痪、抽动秽语综合征、脑损伤、睡眠障碍、性障碍、饮食障碍、肥胖症、头痛、以肌张力增加为特征的病症中的疼痛、帕金森病、帕金森综合征、运动障碍、左旋多巴诱发的运动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍、抽搐和震颤性痴呆、亨廷顿病、由药物诱发的运动障碍、不安腿、发作性睡病、阿尔茨海默病和与阿尔茨海默病相关的一种或多种障碍；所述方法包括向有需要的患者(如哺乳动物、人或动物)施用有效量的如本文所述的式III的盐(如式IV的盐或式V的盐)或如本文所述的药物组合物。

还提供了用于治疗和/或预防疾病、障碍和/或病症的方法，所述疾病、障碍和/或病症是精神分裂症、左旋多巴诱发的运动障碍和/或亨廷顿病；所述方法包括向有需要的患者(如哺乳动物、人或动物)施用有效量的如本文所述的式III的盐(如式IV的盐或式V的盐)或如本文所述的药物组合物。此外，提供了用于治疗和/或预防疾病、障碍和/或病症的方法，所述疾病、障碍和/或病症是左旋多巴诱发的运动障碍，所述方法包括向有需要的患者(如哺乳动物、人或动物)施用有效量的如本文所述的式III的盐(如式IV的盐或式V的盐)或如本文所述的药物组合物。

在本文所述的治疗和/或预防方法中，式III的盐或所述药物组合物的有效量可以涉及施用从约2.0mg直至约10.0mg(如约2.5mg、约5.0mg或约7.5mg)的剂量。结果，所述疾病、障碍和/或病症，或与所述疾病、障碍和/或病症相关的症状与以等于或大于10mg的剂量向患者施用所述盐或所述药物组合物以提供式I的化合物相比在更大程度上缓解和/或减轻。提供等于或大于约10mg的量的剂量的施用和提供从约2.0mg直至约10.0mg的剂量的施用可以发生相等的次数，如每天相等的次数，如每天两次。

应理解，本文所述的剂量(如本文所述的式III的盐或药物组合物的从约2.0mg至约10.0mg的剂量)旨在基于式I的化合物(即呈非盐形式的式I的化合物)进行剂量计算。例如，当剂量为7.5mg时，这意味着提供了7.5mg的量的式I的化合物。

式III的盐可以通过将如本文所述的式I的化合物与如本文所述的式II的酸组合来制备。式I的化合物可以如本文所述的、如WO 2012/143337中所述的和/或使用本领域已知的方法来制备。

因此，本公开文本还提供了用于制备如本文所述的式III的盐(如式IV的盐或式V的盐)的方法，所述方法包括以下步骤：

-提供比例为1:n(如比例为1:0.5或1:1)的如本文所述的式I的化合物和如本文所述的式II的酸，

-将所述式I的化合物与所述式II的酸在溶剂中组合以形成溶液，以及

-允许所述溶液静置，直到形成沉淀，以及

-通过过滤分离所述沉淀，从而提供所述式III的盐。

在用于制备如本文所述的式III的盐的方法中，式I的化合物与式II的酸的比例可以为1:0.5或1:1。另外，所述溶剂可以是单一溶剂或溶剂混合物。所述溶剂或溶剂混合物可以包含一种或多种有机溶剂(如乙醇)，或由其组成。另外，形成沉淀的步骤可以在室温下进行。在本文件中，室温是指在从约20℃至约25℃(如从约20℃至约22℃)范围内的温度。式II的酸可以是酒石酸或富马酸。

盐

在本文件中，已经将包含式I的化合物与式II的酸的组合的式III的盐的化学结构描绘为复合物，其中酸的一个或多个酸质子连接到所述酸。然而，熟练技术人员理解式II的酸的一个或多个酸质子可以连接到式I的化合物的氮原子和/或在式I的化合物的氮原子与式II的酸之间共享，并且这也旨在由本文所述的复合物/盐所包括。例如，作为式I的化合物与式II的酸的1:1组合的式III的盐也可以表示为：

应理解，可以使用本领域已知的标准程序将本文所述的式III的盐转化为另一种式III的盐。

同位素

本公开文本的式III的盐的式I的化合物可以在构成所述化合物的一个或多个原子处含有原子同位素，即所述化合物可以用同位素标记。例如，式I的化合物可以用一个或多个同位素(例如像氚(³H)、氘(²H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C))标记。在一个例子中，将所述化合物用一个或多个氘原子标记。本公开文本的化合物的所有同位素变体(无论是否具有放射性)均旨在包括在本公开文本的范围内。

因此，本公开文本提供了用一个或多个同位素(如氘)标记的如本文所述的化合物，如式I的化合物。如本文所述的用同位素标记的化合物可以与如本文所述的酸组合，从而提供如本文所述的盐。

本公开文本通过以下非限制性实施例进一步说明。

实施例

在本文件中，除非另有说明，否则化学化合物的图使用软件包Chem Doodle 9.0.3版绘制。化合物的命名使用程序MarvinSketch 16.10.17.0进行。如果图与化学名称不一致，则应当认为化学结构是正确的。

通用

将试剂和溶剂在不经纯化的情况下按购买的使用。

HPLC分析在具有Dionex UVD 170U检测器和Thermo Finnigan MS的Dionex HPLC模块上进行。柱：Waters XBridge^TM C18，4.6x 50mm，流动相A：0.1％甲酸(水溶液)，流动相B：乙腈，流速：1mL/min，进样体积：3-20μL，检测：220-320nm，梯度：在5min内从0％至100％B，使用缓冲液A或C。

NMR分析在以400MHz运行的Varian Mercury 400仪器上进行。将残留溶剂峰用作内标。

化合物的测定和纯度确定通过使用260nm处的UV检测的梯度液相色谱法进行。这意味着蒸发特定体积的溶液，并且通过色谱法分析残留物并与已知量的所述中间体的色谱图进行比较。

柱：Hypersil Gold C18，4.6×150mm，3μm(Thermo)，柱温：40℃，柱温箱：DionexTCC-3000SD，泵：Dionex LPG-3400SD，流速：1mL/min，进样器：Dionex WPS-3000SL，进样体积：10μL，检测器：Dionex DAD-3000，波长：260nm，数据收集系统：Chromeleon。

XRPD数据在Bruker D8 Advance(2005)仪器上收集。辐射铜Ka，λ＝Kb过滤器0.020mm镍箔，阳极电压：40kV，阳极电流40mA，检测器：LynxEye(一维位置敏感)，狭缝0.6mm和8mm，步长0.02°，扫描速度0.2秒/步，在2θ标度中的区间(2Θ)(3-35)°。

常规水溶解度测试

除非另有说明，否则如下进行本文所述的盐的水溶解度测试。在烧瓶中称取0.05g的每种盐，并且记录烧瓶+盐的质量(m-vs)。向具有盐的烧瓶中缓慢滴加水，直到实现完全溶解，如通过肉眼观察到的。记录烧瓶+盐+溶剂的质量(m--svs)。溶解度(表示为“溶质的克数/溶剂的千克数”，即“盐的克数/溶剂的千克数”)根据以下等式来计算：

在等式1中：

(s)表示以kg为单位测量的盐的重量，

(m-svs)表示以kg为单位测量的烧瓶+盐+溶剂的质量，并且

(m-vs)表示以kg为单位测量的烧瓶+盐的质量。

(s)的值为0.05/1000kg。

由于溶解度是在水中测量的，并且水的密度为1g/mL，因此溶解度的单位可以是g/L或mg/mL。

烧瓶法水溶解度测试

在一些情况下，如下进行另一种水溶解度测试(烧瓶法水溶解度测试)。向水中添加过量的盐。将混合物平衡(摇动)至少24小时，从而提供饱和盐溶液。然后将饱和溶液澄清过滤并转移到干净的预称重烧瓶(mv)中。记录烧瓶+饱和溶液的质量(mvs)。在减压下蒸发溶剂直到恒定质量。对含有干燥残留物的烧瓶称重(mvdr)。溶解度(表示为“溶质的克数/溶剂的千克数”，即“盐的克数/溶剂的千克数”)根据以下等式来计算：

在等式2中：

(mvdr-mv)是(i)蒸发溶剂后含有干燥残留物的烧瓶的质量与(ii)烧瓶的质量之间的重量差(以kg为单位)，并且

(mvs-mvdr)是(i)包含饱和盐溶液的烧瓶的质量与(ii)含有干燥残留物的烧瓶的质量之间的重量差(以kg为单位)。由于溶解度是在水中测量的，并且水的密度为1g/mL，因此溶解度的单位可以是g/L或mg/mL。

吸湿性测试

通过将精确重量的盐样品保持在30℃下的不同湿度下进行[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐的吸湿性测试。一周后，再次对样品称重，并且根据原始重量计算重量差异百分比。

在TA仪器Q550000SA上记录[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的盐酸盐的吸湿性测试。温度为25℃，在两个连续循环中使用0％与95％RH之间的10％的步进间隔。

缩写

g 克

mg 毫克

HCl 盐酸

EtOH 乙醇

HPLC 高效液相色谱法

M 摩尔，即摩尔/升

MTBE 甲基叔丁基醚

min. 分钟

mg 毫克

mL 毫升

mol 摩尔

mmol(e) 毫摩尔

MS 质谱法

nM 纳摩尔

NMR 核磁共振

i-PrOAc 乙酸异丙酯

THF 四氢呋喃

XRP X射线粉末

XRPD X射线粉末衍射

UV 紫外线

埃

DVS 动态气相吸附

RH 相对湿度

b.i.d. 每日两次(twice/two times)

TA 热分析

实施例1

2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-N-丙基乙酰胺的合成：

向3-氟-5-甲磺酰基苯酚(参见WO 2006/137790；20.6g，152mmol)在i-PrOAc(290mL)中的溶液中添加2-氯-N-丙基乙酰胺(29.0g，152mmol)，然后添加碳酸钾(42.0g，304mmol)。将反应混合物加热至回流温度并在此温度下搅拌20h。将混合物冷却至室温，然后添加水(320mL)。将所形成的浆液搅拌2h，并且通过过滤分离沉淀。将滤饼用水(2x115mL)洗涤，然后用乙醇(3x90mL)洗涤。将产物通过抽动空气经过它来干燥4h。得到40.0g(91％)作为固体的2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-N-丙基乙酰胺，其纯度为>99面积％(HPLC)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ0.83(t,3H),1.45(m,2H),3.09(m,2H),3.26(s,3H),4.63(s,2H),7.23(m,1H),7.38(m,2H),8.20(m,1H)。

实施例2

[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的合成：

将2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-N-丙基乙酰胺(39.0g，135mmol)和THF(390mL)的混合物加热至35℃，并且经1h添加BH₃·THF复合物在THF中的1M溶液(277mL，277mmol)。将混合物在35℃下搅拌4h，然后在室温下搅拌过夜，然后冷却至7℃。缓慢添加水(195mL)，然后添加37％HCl(6.3mL，200mmol)，并且将混合物加热至56℃持续3.5h。添加额外量的水(40mL)，然后添加37％HCl(2.5mL)，并且在56℃下继续搅拌28h。允许混合物冷却至室温后，将它用水(195mL)稀释，然后用MTBE(2x200mL)洗涤。通过添加NaOH水溶液(50％)将pH调节至11.1，然后将混合物用MTBE(2x215mL)萃取。将有机溶液用水(2x120mL)洗涤，然后在减压下浓缩，直到剩余体积为60mL。添加EtOH(120mL)，并且继续蒸馏，直到剩下的体积为大约60mL。将与EtOH的共蒸发重复两次，最后继续蒸发，直到剩余体积为大约60mL。得到作为EtOH溶液(1.5M)的所需的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基]-(丙基)胺，其纯度为>99面积％(HPLC)，并且通过使用等分试样蒸发法确定产率(66％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ0.95(t,3H),1.56(m,2H),2.67(t,2H),3.04(m,2H),3.06(s,3H),4.14(t,2H),6.90(m,1H),7.2-7.3(m,2H)。

实施例3

[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺半L-酒石酸盐的合成：

将来自实施例2的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的EtOH溶液(估计量：24.5g，88.9mmol)用EtOH稀释，直到浓度为0.40M。添加L-酒石酸(6.81g，45.4mmol)在水(20mL)中的溶液。将所形成的浆液加热至回流温度，并且添加额外量的EtOH(50mL)和水(5mL)。继续加热，直到所有固体溶解。允许混合物冷却至室温后，将所形成的浆液在室温下搅拌过夜，然后在5℃至10℃下搅拌5h。通过过滤分离沉淀，并且用EtOH(3x35mL)洗涤滤饼。将产物通过抽动空气经过它来干燥20min。得到29.9g(96％)作为固体的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺半L-酒石酸盐，其LC纯度为99.9％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ0.89(t,3H),1.55(m,2H),2.74(t,2H),3.13(t,2H),3.28(s,3H),3.89(s,1H),4.27(t,2H),7.25(m,1H),7.3-7.4(m,2H)。

根据标准方法使用通用描述中所述的仪器、设备和条件对如上制备的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的半L-酒石酸盐的晶体的样品进行X射线粉末衍射分析。所述分析提供了图1所描绘的衍射图。主要特征峰以及位置和相对强度已经从图1的衍射图中提取出来，并且在下面的表1中给出。

应理解，峰的相对强度可能根据被测样品的取向以及所用仪器的类型和设置而变化，因此在本文中包含的XRD迹线中的强度是说明性的，并不旨在用于绝对比较。

表1：式IVa的盐的XRP衍射图中主要峰的位置和强度，所述盐是比例为1:0.5的式I的化合物与L-(+)-酒石酸的组合。

表1

实施例4-7：[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的多种酸加成盐的合成的通用程序

将适当的酸添加到[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺在乙醇中的EtOH溶液中，并且将混合物加热至回流直到完全溶解，然后冷却至室温。如果发生沉淀，则通过过滤收集所得固体。所得到的盐的碱/酸比通过¹HNMR波谱法以弛豫时间为至少10秒来确定。熔点通过DSC(差示扫描量热法)确定，并且固态表征通过XRPD确定，将其用于确定所沉淀的盐是否是结晶的。

实施例4

[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的富马酸盐

根据上面的通用程序制备标题盐。所述盐是结晶的，如通过XRPD确定的。

产率：78％。

碱/酸比：2:1。

熔点：184.9℃。

在水中的溶解度：92mg/mL。

XRPD分析提供了图2的衍射图。主要特征峰以及位置和相对强度已经从图2的衍射图中提取出来，并且在下面的表2中给出。

表2：式Va的盐的XRP衍射图中主要峰的位置和强度，所述盐是比例为1:0.5的式I的化合物与富马酸的组合。

表2

实施例5

[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的马来酸盐

根据上面的通用程序制备标题盐。所述盐是结晶的，如通过XRPD确定的。

产率：88％。

碱/酸比：1:1。

熔点：141.5℃。

在水中的溶解度：35mg/mL。

实施例6

[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的琥珀酸盐

根据上面的通用程序制备标题盐，不同之处在于将溶液冷却至-18℃，直到发生沉淀。所述盐是结晶的，如通过XRPD确定的。

产率：75％。

碱/酸比：1:1。

熔点：109.2℃。

在水中的溶解度：285mg/mL。

实施例7

[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐

根据上面的通用程序制备标题盐。所述盐是结晶的，如通过XRPD确定的。

产率：73％。

碱/酸比：2:1。

熔点：187.6℃。

在水中的溶解度(常规水溶解度测试)：185mg/mL。

在水中的溶解度(烧瓶法水溶解度测试)：252.6mg/mL。

比较实施例(水溶解度)

在用于确定[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-乙基](丙基)胺的盐酸盐的水溶解度的比较测试中，得出结论，所述盐酸盐(即WO 2012/143337的实施例1)的水溶解度分别为197mg/mL(常规水溶解度测试)和270mg/mL(烧瓶法水溶解度测试)。

根据实施例7的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐的吸 湿性确定。

表3

如表3所示，根据实施例7的[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐在任何湿度下均不吸附或解吸任何显著量的水。因此，所述盐具有非常低的吸湿性，即重量变化为±0.3％或更小，即使在30℃下将其暴露于非常高的相对湿度(如73％、75％、83％或97％)持续7天时也是如此。

比较实施例(吸湿性)

在利用DVS技术确定[2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)-乙基](丙基)胺的盐酸盐的吸湿性的另一项测试中，得出结论，所述盐酸盐(即WO 2012/143337的实施例1)在95％相对湿度和25℃下增加了大约3％的重量。循环是可重复的。

评论

正如在上面的实施例中可以看出的，马来酸盐具有低溶解度和相对较低的熔点，而琥珀酸盐具有非常好的溶解度但低的熔点。另一方面，富马酸盐并且特别是L-酒石酸盐具有高熔点以及高的在水中的溶解度。此外，尽管根据WO 2012/143337的实施例1的盐酸盐具有高熔点和高水溶解度，但它在高相对湿度下是吸湿的。根据本公开文本的L-酒石酸盐在任何相对湿度下均不吸湿。这些有益的物理特性合起来使[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的富马酸盐并且特别是L-酒石酸盐在涉及到具有药学特性(即，使其适合用作药物的特性，如处理和/或储存特性)时成为非常好的候选药物。

使用实施例7的[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐在患 有左旋多巴诱发的运动障碍(LID)的帕金森病患者中进行的人类临床研究

作为旨在减少治疗相关运动并发症的治疗剂的临床开发的终点，家庭日记已经获得广泛认可[2]。运动波动与日常生活活动和健康相关生活质量的受损相关。在由Integrative Research Laboratories Sweden AB进行的临床试验中，患者从午夜开始以30分钟的间隔记录他们的24小时运动功能。对于每个30分钟的间隔，患者对他或她在过去30分钟内所处的状态进行评级：OFF、没有麻烦的运动障碍的ON或有麻烦的运动障碍的ON。患者还记录他或她睡着的时间。已经证明，对于运动功能而言，患者通常认为OFF时间和有麻烦的运动障碍的ON时间是“糟糕的时间”，而没有运动障碍的ON时间和没有麻烦的运动障碍的ON时间通常被认为是“良好的ON时间”[3,4]。

一般来说，“OFF”时间减少或“良好的ON时间”增加1小时可以被认为具有临床意义，并且已经被用作临床试验中功效计算的假设[2]。因此，考虑到花费在每天ON状态(有和没有麻烦的运动障碍的ON)的总时间不会受到治疗的负面影响，可以假设，每天向更“良好的ON时间”移动至少1小时代表了具有临床意义的效果。

为了纳入临床试验，患者必须证明有能力完成24小时患者家庭日记。有效日记被定义为在给定的24小时的时间段内不具有超过2小时的无效数据条目(4个无效条目)。无效日记条目被定义为在每个半小时的间隔中记录超过一个条目、不可读条目或在每个半小时的间隔中缺少条目。来自每次访视的3份有效日记(如果可用的话)的平均日记信息将用于计算基于日记的疗效终点。如果某次访视只有2份有效日记，则将使用来自2份有效日记的平均信息。如果仅一份日记是有效的，则将使用来自单份有效日记的信息。如果某次患者访视没有可用的有效日记，则认为日记信息丢失。

方法

在导入期和治疗后，要求患者在24小时内以30分钟的间隔完成描述他们的运动状态的家庭日记。要求患者以以下四个类别之一描述他们过去30分钟的运动状态：睡眠、OFF、ON或有令人烦恼的运动障碍的ON。在日记中包括如下对每个类别的描述：

ON：良好或几乎正常的运动。

有令人烦恼的运动障碍的ON：因无意识的扭转、转动运动而令人烦恼。这些运动不同于有节奏的“震颤”，后者是帕金森病本身的症状。

OFF：僵硬、运动显著下降或不能运动。

睡眠：花费在睡眠的时间。

结果和结论

在人类研究中已经发现，通过减轻用左旋多巴(L-DOPA/levodopa)治疗的患有帕金森病的患者的麻烦的运动障碍(LID)，在早晨施用药物后2小时测量的药物血浆浓度为50-200nM时，导致更多的每日良好运动的小时数(良好的ON时间)。此血浆浓度范围是通过向患者施用2.5mg b.i.d.-10mg b.i.d.的[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐获得的。所述剂量(2.5mg-10mg)是根据[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的非盐形式计算的。

表4.使用根据实施例7的[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺的L-酒石酸盐或安慰剂对患有左旋多巴诱发的运动障碍(LID)的帕金森病患者的良好的ON时间(即患者指示为“ON”的时间，“ON”意味着良好或几乎正常的运动)的改善。

表4：

得出结论，向患有帕金森病的患者以从2.0mg直至10mg(如2.5mg、5.0mg或7.5mg)的量施用[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺通过减轻麻烦的运动障碍(LID)而导致更多的每日良好运动的小时数(良好的ON时间)。另外，得出结论，与以等于或高于10mg的量施用[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺相比，以从2.0mg直至10mg(如2.5mg、5.0mg或7.5mg)的量施用[2-(3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)乙基](丙基)胺在更大程度上增加了良好的ON时间。

参考文献

1.WO 2012/143337

2.Papapetropoulos SS.Patient diaries as a clinical endpoint inParkinson's disease clinical trials.CNS Neurosci Ther.2012；18:380-7

3.Hauser RA,Friedlander J,Zesiewicz TA,et al.A home diary to assessfunctional status in patients with Parkinson’s disease with motorfluctuations and dyskinesia.Clin Neuropharmacol 2000；23:75–81

4.Hauser RA,Deckers F,Lehert P.Parkinson’s disease home diary:Furthervalidation and implications for clinical trials.Movement Disorders 2004,19(12),1409-1413.