具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

定义和说明

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。

本发明中，术语“酸”、“过氧化物”、“碱”，可以选择直接加入反应体系中，也可以根据本领域技术人员的操作习惯稀释或配制成溶液后加入，以有效成分物质的量相同为准；术语“金属氢氧化物”如果可以含有结晶水，在反应过程中可以添加不含结晶水或含有结晶水的形式进行反应，以物质的量相同为准。

本发明中，术语“碱”旨在表示这样的化学物质，其是质子受体。用于本发明的合适的碱为无机碱。无机碱的实例包括但不限于氢氧化钾(KOH)、碳酸钾（K₂CO₃）、碳酸钠(Na₂CO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)、氢化钠(NaH)、磷酸钾（K₃PO₄）、磷酸钠（Na₃PO₄）等。

术语“反应条件”是指表示化学反应进行的物理和/或环境条件，反应条件包括但不限于下面的一种或多种：反应温度、溶剂、pH值、压力、反应时间、反应物的摩尔比（以摩尔当量表示）、酸或碱、是否有催化剂的存在及催化剂的种类等。反应条件可以在其中使用所述条件的具体化学反应之后命名，例如偶合条件、氢化条件、酰基化条件、还原条件、氘代条件等。

本发明中，“别孕烷酮”、“别孕烷醇酮”、“化合物1”可以替换使用，均是指具有如下式1结构的化合物：。

本发明中，“17α-别孕烷醇酮”、“化合物2”可以替换使用，均是指具有如下式2结构的化合物：。

本发明提供的式2化合物制备方法的反应路线，具体如下：

。

本发明的发明人在制备化合物2的过程中发现，得到的混合物3为化合物1（即别孕烷醇酮）与化合物2（即17α-别孕烷醇酮）的混合物。化合物2与化合物1为立体异构体，物理化学性质极其近似，发明人尝试了多种常规的理化方法均难以将化合物2与化合物1相分离，最终发现手性色谱柱高效液相方法能够从混合物3中分离、纯化得到化合物2，但手性色谱柱高效液相方法难以应用于工业化生产。

本发明的发明人最终发现，将混合物3与三氟乙酸酐反应，能够有效的分离得到化合物4，然后在不同的反应条件下尝试对化合物4进行水解制备成化合物2。发明人出人意料的发现当使用醋酸钠作为化合物4水解反应的催化剂时，能得到高纯度的化合物2，基本不会产生化合物1，本发明提供的化合物2制备方法制备得到的化合物2纯度大于99.80%，且基本不含有化合物1。

本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。

下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另有说明，否则百分比和份数按重量计算，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

测试方法：

高效液相色谱（HPLC）分析方法：

所用仪器为：Angilent高效液相色谱仪1260，色谱柱为Phenomenex-ACE Excel 3C18-AR 4.6mm×150mm；

测定条件如下：

进样体积： 20μl；

流速：1.0ml/min；

检测波长：200nm；

样品浓度：5.0mg/ml；

稀释液：甲醇；

柱温：15℃；

流动相A：水；

流动相B：乙腈；

洗脱梯度如下表1：

表1

混合物3的制备

实施例1、混合物3的制备

向10L的三口瓶中加入400.0 g化合物1（1256 mmol）、6000 mL MeOH，搅拌溶解。称取100.8 g NaOH（2520 mmol, 2.0 eq）溶解至400mL纯水中，将其加入到上述体系中。反应体系浑浊，析出固体。加热至60~80℃、搅拌反应，反应体系逐渐澄清，继续加热、搅拌反应48h以上。降温、停止反应，反应液用1 mol/L的HCl调节pH至6-8左右，进一步降温至室温，搅拌、析出固体，过滤，滤饼用冷甲醇/水混合溶剂（V/V 5:1）洗涤，滤饼抽干得到混合物3（395.0 g），混合物3为含化合物1与化合物2的混合物，经HPLC测定，化合物2含量约为28.2%。

实施例2、混合物3的制备

向1.0L的三口瓶中加入40.00 g化合物1（125.6 mmol）、600 mL EtOH，搅拌溶解。称取35.23g KOH（628 mmol, 5.0 eq）溶解至40 mL纯水中，将其加入到上述体系中。反应体系浑浊，析出固体。加热至70-80℃、搅拌反应，反应体系逐渐澄清，继续加热、搅拌反应48h以上。降温、停止反应，反应液用1 mol/L的HCl调节pH至6-8左右，进一步降温至室温，搅拌、析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇/水混合溶剂（V/V 15:1）洗涤，滤饼抽干得到混合物3（39.52g），混合物3为含化合物1与化合物2的混合物，化合物2含量约为26.4%。

实施例3、混合物3的制备

向1.0L的三口瓶中加入4.00 g化合物1（12.6 mmol）、60 mL MeOH，搅拌溶解。称取4.02g NaOH（100.5 mmol, 8.0 eq）溶解至5mL纯水中，将其加入到上述体系中。反应体系浑浊，析出固体。加热至70-80℃、搅拌反应，反应体系逐渐澄清，继续加热、搅拌反应48 h以上。降温、停止反应，反应液用1 mol/L的HCl调节pH至6-8左右，进一步降温至室温，搅拌、析出固体，过滤，滤饼用冷甲醇/水混合溶剂（V/V 12:1）洗涤，滤饼抽干得到混合物3（3.92g），混合物3为含化合物1与化合物2的混合物，经HPLC测定，化合物2含量约为25.3%。

化合物4的制备

实施例4、化合物4的制备

向1 L的三口瓶中加入390.0 g混合物3（实施例1方法制得，1224 mmol）、3900 mLTHF，搅拌溶解。氮气保护下加入136.2 g 三乙胺（1346mmol，1.1eq）和7.48g DMAP（61mmol, 0.05 eq）。将三口瓶置于冰水浴中，缓慢滴加入282.8 g三氟乙酸酐（1839 mmol ,1.1 eq），继续搅拌反应至反应完全。反应完全后，将反应液倒入2000 mL的冰水中淬灭反应，搅拌10 min后分液，有机相用纯水洗涤2次（2000 mL*2）。有机相减压除去溶剂，得到固体物600.0 g，柱层析分离（V石油醚(60-90):V乙酸乙酯=100：1），得到的化合物用200ml庚烷结晶，冷却至-20~-10℃，过滤，干燥共得到化合物4（100.2 g），纯度为99.93%。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.24 (m, 1H), 2.82-2.80 (dd, 1H), 2.14 (s,3H) 1.94-1.92 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.80-1.13 (m, 17H), 1.10-1.02 (m,1H), 0.94 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.76(m,1H)。MS m/z: 437.22 [M+Na]⁺。

实施例5、化合物4的制备

向1 L的三口瓶中加入39.00 g混合物3（实施例2方法制得，122.4 mmol）、390 mL二氯甲烷，搅拌溶解。氮气保护下加入17.34 g 三乙胺（171.36 mmol，1.40 eq）和1.50 gDMAP（12.3 mmol, 0.10 eq）。将三口瓶置于冰水浴中，缓慢滴加入38.63 g三氟乙酸酐（183.9 mmol , 1.50 eq），继续搅拌反应至反应完全。反应完全后，将反应液倒入200 mL的冰水中淬灭反应，搅拌10 min后分液，有机相用纯水洗涤2次（200 mL*2）。有机相减压除去溶剂，得到固体物60.0g ，柱层析分离（V石油醚(60-90):V乙酸乙酯=100：1），得到的化合物用20ml庚烷结晶，冷却至-20~-10℃，过滤，得到化合物4（10.98 g），纯度为99.94%。

实施例6、化合物4的制备

向1 L的三口瓶中加入39.00 g混合物3（实施例2方法制得，122.4 mmol）、390 mL二氯甲烷，搅拌溶解。氮气保护下加入24.77g 三乙胺（244.8 mmol，2.00 eq）和2.99 gDMAP（24.5 mmol, 0.20 eq）。将三口瓶置于冰水浴中，缓慢滴加入51.42 g三氟乙酸酐（244.8 mmol , 2.00 eq），继续搅拌反应至反应完全。反应完全后，将反应液倒入200 mL的冰水中淬灭反应，搅拌10min后分液，有机相用纯水洗涤2次（200 mL*2）。有机相减压除去溶剂，得到固体物60.0 g，柱层析分离（V石油醚(60-90):V乙酸乙酯=100：1），得到的化合物用20ml庚烷结晶，冷却至-20~-10℃，过滤，得到化合物4（9.96 g），纯度为99.92%。

化合物2的制备：

实施例7

向250 mL的单口瓶中加入8.5g化合物4（实施例4方法制得，20.50 mmol）、51 mLMeOH、1.68 g无水乙酸钠（20.50 mmol, 1.00 eq），加毕，加热、搅拌回流反应至反应完全。反应液冷却至室温，滴加42.5 mL纯水，搅拌、析出固体，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶剂洗涤（V_MeOH:V_H2O=1:1），干燥后得到化合物2纯品（6.09g，收率93.2%），纯度为99.91%。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 1H), 2.82-2.80 (dd, 1H), 2.14 (s,3H) 1.94-1.92 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.78-1.59 (m, 6H), 1.55-1.42 (m,4H), 1.42-1.28 (m, 5H), 1.27-1.13 (m, 4H), 1.10-1.02 (m, 1H), 0.94 (s, 3H),0.80 (s, 3H), 0.76(m,1H)。

¹³C NMR (500MHz,CDCl3) δ 212.60, 66.42, 61.40, 53.59, 50.37, 45.77,38.96, 36.06, 35.89, 35.72, 35.35, 32.70, 32.20, 32.15, 28.96, 28.51, 25.84,24.27, 20.93, 20.70, 11.09. MS m/z: 341.24 [M+Na]⁺。

实施例8

向100mL的单口瓶中加入4.15g化合物4（实施例4方法制得，10.0 mmol）、25 mLEtOH、0.984 g无水乙酸钠（12.0 mmol, 1.20 eq），加毕，加热、搅拌回流反应至反应完全。反应液冷却至室温，滴加20.8 mL纯水，搅拌、析出固体，过滤，滤饼用乙醇/水混合溶剂洗涤（V_EtOH:V_H2O=1:1），干燥后得到化合物2纯品（2.95g收率92.8 %），纯度为99.93%。

实施例9

向100mL的单口瓶中加入4.15 g化合物4（实施例4方法制得，10.0 mmol）、24.9 mLMeOH、0.984 g无水乙酸钠（12.0 mmol, 1.20 eq），加毕，加热、搅拌回流反应至反应完全。反应液冷却至室温，滴加20.8 mL纯水，搅拌、析出固体，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶剂洗涤（V_MeOH:V_H2O=1:1），干燥后得到化合物2纯品（2.94 g收率92.6%），纯度为99.90%。

实施例10 不同碱作为水解条件的对比实验

按实施例7的制备方法，分别以1.0eq的无机碱（分别为乙酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠）作为水解反应催化剂，测得各无机碱对应的化合物2的收率和纯度，具体结果见下表2。

具体反应步骤为：向250 mL的单口瓶中加入8.5 g化合物4（实施例4方法制得，20.50 mmol）、51mL MeOH及1.00 eq的无机碱（乙酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠），加毕，加热、搅拌回流反应至反应完全。反应液冷却至室温，滴加42.5 mL纯水，搅拌、析出固体，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶剂洗涤（V_MeOH:V_H2O=1:1），干燥后得到化合物2，称重、计算收率，HPLC检测纯度。

表2、不同无机碱催化水解实验的比较

通过上表2中的数据可以看出，以乙酸钠作为水解催化剂时，所得到的化合物2纯度高、收率好，适用于工业生产。高纯度的化合物2的制备，能极大的促进别孕烷酮、别孕烷酮衍生物及药品制剂的质量控制，确保药品的安全性。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。