一种融合蛋白、融合蛋白疫苗及其制备方法、应用
阅读说明：本技术 一种融合蛋白、融合蛋白疫苗及其制备方法、应用 (Fusion protein, fusion protein vaccine, and preparation method and application thereof ) 是由 董彦鹏 李玉峰 张健淞 肖澄 周琳 车巧林 胡静雅 于 2021-09-10 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种融合蛋白、融合蛋白疫苗及其制备方法、应用,将TbpB蛋白的氨基酸残基序列中的至少一部分抗原表位区序列替换为TbpA蛋白的氨基酸残基序列的至少一部分抗原表位区序列,所得的序列为所述融合蛋白的氨基酸残基序列。本发明为了使TbpA的抗原性得到稳定形式的表达,利用TbpA和TbpB所共有的β-桶结构特征,设计了以TbpB为支架,将TbpA的若干个表面区域的抗原决定簇替换TbpB的若干个较大的可变环区抗原决定簇,得到了TbpA+B融合蛋白,这种融合蛋白同时具有两种蛋白的抗原性,并且可以通过原核细胞表达系统得到大量的可溶形式的表达,适合于疫苗的商业化生产。(The invention discloses a fusion protein, a fusion protein vaccine, a preparation method and an application thereof, wherein at least a part of antigen epitope region sequences in an amino acid residue sequence of TbpB protein are replaced by at least a part of antigen epitope region sequences of the amino acid residue sequence of the TbpA protein, and the obtained sequences are the amino acid residue sequences of the fusion protein. In order to make the antigenicity of TbpA obtain stable expression, the invention designs that TbpB is used as a bracket and a plurality of antigenic determinants of a plurality of surface regions of TbpA replace a plurality of larger variable loop region antigenic determinants of TbpB by utilizing the common beta-barrel structure characteristics of TbpA and TbpB, so as to obtain TbpA + B fusion protein.)
技术领域
本发明涉及转铁蛋白受体蛋白领域，具体涉及一种融合蛋白及其制备方法、疫苗、应用。
背景技术
转铁蛋白受体蛋白是猪体内病原菌—副猪嗜血杆菌的重要疫苗靶点，转铁蛋白受体蛋白包括转铁蛋白受体蛋白A(transferrin binding protein A，TbpA)和转铁蛋白受体蛋白B(transferrin binding protein B，TbpB)，TbpB蛋白是一种表面膜蛋白，它可以通过原核细胞表达系统得到大量的表达，易于生产，适合于疫苗的商业化生产；而TbpA蛋白是一种完整的外膜蛋白，通过原核细胞表达系统不容易得到大量的可溶形式的表达，因此生产成本较高，不适合用于疫苗的商业化生产。
目前单独采用TbpA蛋白制备的疫苗和单独采用TbpB蛋白制备的疫苗，在预防副猪嗜血杆菌病的保护效果并不理想，低于两者同时使用的效果，但TbpA蛋白本身不易生产，成本较高，因此急需一种能起到与两者同时使用效果相近且易于生产、成本较低的疫苗。
发明内容
为此，本发明提供一种融合蛋白、融合蛋白疫苗及其制备方法、应用，为了使TbpA的抗原性得到稳定形式的表达，利用TbpA和TbpB所共有的β-桶结构特征，设计了以TbpB为支架，将TbpA的若干个表面区域的抗原决定簇替换TbpB的若干个较大的可变环区抗原决定簇，得到了TbpA+B融合蛋白，这种融合蛋白同时具有两种蛋白的抗原性，并且可以通过原核细胞表达系统得到大量的可溶形式的表达，适合于疫苗的商业化产。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种融合蛋白，将TbpB蛋白的氨基酸残基序列中的至少一部分抗原表位区序列替换为TbpA蛋白的氨基酸残基序列的至少一部分子序列，所得的序列为所述融合蛋白的氨基酸残基序列；
所述子序列的长度不少于对应待替换的抗原表位区序列的长度；
所述TbpA蛋白的编码氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示；
所述TbpB蛋白的编码氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。
所述抗原表位区的亲水性可以通过DNAStar Protean软件进行亲水性分析，并且可以应用在线网站ABCpred
(网址：https://webs.iiitd.edu.in/raghava/abcpred/index.html)进行抗原表位预测。通过亲水性分析来预测特定蛋白的抗原表位区为的本领域技术人员的常用技术手段。
所述TbpA蛋白的抗原表位区包括可变环区及一部分α螺旋区。
优选的，所述子序列包括TbpA蛋白的氨基酸残基序列的至少一个可变环区序列。
优选的，所述子序列包括TbpA蛋白的氨基酸残基序列的至少一个α螺旋区序列。
进一步地，所述TbpB蛋白的氨基酸残基序列中被替换的第一抗原表位区位置为第402位至第409位氨基酸残基，所述第一抗原表位区位置在替换前对应的氨基酸残基序列为SEQ ID NO:3，在替换后对应的氨基酸残基序列至少包括SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQID NO:6、SEQ ID NO:7中的一种。
进一步地，所述TbpB蛋白的氨基酸残基序列中被替换的第二抗原表位区位置为第433位至第440位氨基酸残基，所述第二抗原表位区位置在替换前对应的氨基酸残基序列为SEQ ID NO:8，在替换后对应的氨基酸残基序列至少包括SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQID NO:6、SEQ ID NO:7中的一种。
进一步地，所述TbpB蛋白的氨基酸残基序列中被替换的第三抗原表位区位置为第459位至第466位氨基酸残基，所述第三抗原表位区位置在替换前对应的氨基酸残基序列至少包括SEQ ID NO:9，在替换后对应的氨基酸残基序列为SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQID NO:6、SEQ ID NO:7中的一种。
进一步地，所述TbpB蛋白的氨基酸残基序列中被替换的第四抗原表位区位置为第484位至第504位氨基酸残基，所述第四抗原表位区位置在替换前对应的氨基酸残基序列为SEQ ID NO:10，在替换后对应的氨基酸残基序列至少包括SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQID NO:6、SEQ ID NO:7中的一种。
其中，TbpA蛋白和TbpB蛋白的氨基酸残基序列是本领域技术人员很容易获得的公开资料，本发明的融合蛋白已经公开了全部的氨基酸残基序列，本领域技术人员很容易制备出上述融合蛋白，在此不详述其制备方法。
本发明另一方面提供了一种融合蛋白疫苗，所述融合蛋白疫苗的抗原包括上述的融合蛋白。
优选的，所述融合蛋白疫苗中所述融合蛋白的含至少为200ug/0.5ml。
本发明另一方面提供了一种上述的融合蛋白疫苗的制备方法，包括以下步骤：
制备所述融合蛋白，作为抗原；
将所述融合蛋白与佐剂以9:1的比例进行配苗。
优选的，所述佐剂为gel佐剂。
本发明另一方面提供了上述的融合蛋白在制备预防副猪嗜血杆菌病药物中的应用。
本发明的有益效果是：
为了使TbpA的抗原性得到稳定形式的表达，利用TbpA和TbpB所共有的β-桶结构特征，设计了以TbpB为支架，将TbpA的若干个表面区域的抗原决定簇替换TbpB的若干个较大的可变环区抗原决定簇，得到了TbpA+B融合蛋白，这种融合蛋白同时具有两种蛋白的抗原性，并且可以通过原核细胞表达系统得到大量的可溶形式的表达，适合于疫苗的商业化生产。
生物保藏说明
副猪嗜血杆菌5-SQ株为副猪嗜血杆菌(Haemophilus parasuis)5-SQ，CCTCC NO：M2021877，该菌株已保藏，保藏单位：中国典型培养物保藏中心，地址：中国.武汉.武汉大学，保藏日期：2021年7月13日，保藏编号：CCTCC NO：M2021877，分类命名：副猪嗜血杆5-SQHaemophilus parasuis 5-SQ。
附图说明
图1为本发明提供的TbpB空间结构图；
图2为本发明提供的TbpA空间结构图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
TbpB的空间结构如图1所示，它具有两个β-桶结构(图中两个虚线框标示)，每个β-桶结构是由8个β-折叠和6个可变环区组成。
TbpA的空间结构如图2所示，它具有1个β-桶结构，这个β-桶结构同样是由β-折叠和可变环区组成。
在上述两个蛋白的结构中，处于β-桶结构内的可变环区用于连接两个反向平行的β-折叠，这些可变环区也是该蛋白重要的抗原决定簇，因此将TbpA上β-桶结构的可变环区替换TbpB上β-桶结构的可变环区，以实现TbpA+B融合蛋白，能够同时具有两种蛋白的抗原性。
通过DNAStar Protean软件进行亲水性分析，并且通过应用在线网站ABCpred(网址：https://webs.iiitd.edu.in/raghava/abcpred/index.html)进行抗原表位预测，发现TbpA蛋白的抗原表位区(抗原决定簇)包括可变环区及一部分α螺旋区。
以副猪嗜血杆菌5-SQ株为例，选用5-SQ株的TbpB蛋白和5-SQ株的TbpA蛋白，将5-SQ株的TbpA蛋白的四个片段替换5-SQ株的TbpB蛋白上的四个片段,替换的具体位置如下表所示。
采用大肠杆菌表达系统，以pET32a为表达载体，T7启动子，并利用BL21作为宿主菌，在细菌培养基中加入IPTG来启动表达，制备得到TbpA+B融合蛋白。
挑选体重在220g-250g雌性豚鼠50只，分为5组，将TbpA蛋白，TbpB蛋白和TbpA+B融合蛋白与gel02佐剂以9：1的比例配苗，疫苗最终蛋白含量为200ug/0.5ml，免疫剂量为0.5ml/只，阴性对照组用无菌生理盐水与gel02佐剂以9：1的比例配制，腿部肌肉分点注射，共免疫两次，第一次免疫后14天进行第二次免疫，第二次免疫后28天攻毒，攻毒剂量为5-SQ株副猪嗜血杆菌的最低全部致死量，方法为豚鼠腹腔内注射，攻毒后观察各组豚鼠的死亡情况，攻毒7天后计算存活率；
通过动物实验可以证明TbpA+B融合蛋白具有与TbpA和TbpB两种蛋白同时使用相近的免疫效果。而TbpA+B融合蛋白可以通过原核细胞表达系统得到大量的可溶形式的表达，适合于疫苗的商业化生产，其成本必然低于TbpA蛋白和TbpB蛋白同时使用的成本。
由于副猪嗜血杆菌5-SQ株与所有副猪嗜血杆菌的序列具有普遍性，因此通过本发明实施例的制备方法所制备的TbpA+B融合蛋白适用于所有的副猪嗜血杆菌，具有普适性。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，任何熟悉本领域的技术人员均可能利用上述阐述的技术方案对本发明加以修改或将其修改为等同的技术方案。因此，依据本发明的技术方案所进行的任何简单修改或等同置换，尽属于本发明要求保护的范围。
序列表
<110> 江苏南农高科技股份有限公司
<120> 一种融合蛋白、融合蛋白疫苗及其制备方法
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 898
<212> PRT
<213> 副猪嗜血杆菌(Haemophilus parasuis)
<400> 1
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<213> 副猪嗜血杆菌(Haemophilus parasuis)
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20
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