一种具有双阳离子季铵盐结构的化合物及其制备方法和用途
阅读说明：本技术 一种具有双阳离子季铵盐结构的化合物及其制备方法和用途 (Compound with dication quaternary ammonium salt structure and preparation method and application thereof ) 是由 杨俊� 刘进 于 2019-11-27 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种双季铵类化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素标记物、或其盐,所述双季铵类化合物的结构如式(Ⅰ)所示。实验证明,本发明的化合物单次用药起效快,能够提供2～10分钟彻底的肌肉松弛作用,该化合物只需依赖机体本身的代谢就可以实现超短效非去极化肌松作用,在大剂量和持续用药后仍表现出肌松作用的快速消退。与对照肌松药顺阿曲库铵、琥珀胆碱相比,本发明的化合物剂量更小、起效更快、肌张力完全恢复(TOF>90％)所需时间更短,在制备起效快、恢复快、毒副作用小的骨骼肌松弛药物中具有非常好的应用前景。(The invention provides a quaternary ammonium compound, or a crystal form, a solvate, a stereoisomer, an isotope marker or a salt thereof, wherein the structure of the quaternary ammonium compound is shown as a formula (I). Experiments prove that the compound has quick response after single administration, can provide thorough muscle relaxation effect for 2-10 minutes, can realize ultra-short-effect non-depolarizing muscle relaxation effect only by depending on the metabolism of an organism, and still shows quick regression of the muscle relaxation effect after large-dose and continuous administration. Compared with the control muscle relaxant namely cisatracurium and succinylcholine, the compound of the invention has the advantages of smaller dosage, faster effect and complete muscle tension recovery (TOF)>90 percent), and has very good application prospect in preparing skeletal muscle relaxation medicaments with quick response, quick recovery and small toxic and side effects.)
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种双阳离子季铵盐结构的化合物，及其制备方法和作为骨骼肌松弛药物的用途。
背景技术
N2胆碱受体阻滞药又称骨骼肌松弛药(简称肌松药，skeletal muscularrelaxants)，是一种重要麻醉手术药物。肌松药能选择性地作用于运动神经终板膜上的N2受体，阻断神经冲动向骨骼肌传递，导致骨骼肌松弛，主要用于外科手术过程中和气管插管时产生肌肉松弛作用。肌松药按其作用机制的不同，主要分为去极化型(depolarizingmuscular relaxants)和非去极化型(nondepolarizing muscular relaxants)两大类。肌松药按其肌松作用时间长度，可分为超短效、短效、中效和长效肌松药(Anesthesiology,82(1),33a,1995)。
去极化肌松药与运动神经终板膜上的N2受体结合，使肌细胞膜产生持久去极化作用，对ACh的反应减弱或消失，从而导致骨骼肌松弛。目前临床正在使用的去极化肌松药物有琥珀胆碱(succinylcholine，又名司可林(scoline))。使用琥珀胆碱后，由于不同部位的骨骼肌在药物作用下去极化出现的时间先后不同，首先出现不协调的肌束颤动，然后迅速转为肌松，以颈部、四肢和腹部肌松最明显，作用快而短暂。既可用于气管插管、气管镜、食管镜等短时的小手术，也可作全麻手术时的辅助用药，使在较浅麻醉下的骨骼肌完全松弛，减少全麻药的用量，以提高外科手术的安全性。由于琥珀胆碱起效迅速，作用时间短，人体持续时间为10分钟左右，因此在临床中常作为超短效肌松药物使用，尤其适合应用于急诊病人，从而避免了使用作用时间较长的肌松药物在急症情况下导致的严重脑损伤甚至死亡。因此，目前去极化肌松药物琥珀胆碱是最适合用于急诊的肌松药物。但由于去极化肌松药特殊的作用机制，在使用时会产生严重的副作用，诸如血钾升高、恶心高热、心率失常、眼内压增加和胃紧张等，从而大大限制了其在临床的应用。
非去极化肌松药又称竞争型肌松药(competitive muscular relaxants)，能与ACh竞争骨骼肌运动终板膜上的N2胆碱受体，本身无内在活性，但可通过阻断ACh与N2胆碱受体结合，使终板膜不能去极化，导致骨骼肌松弛。非去极化肌松药没有去极化肌松药的众多副作用，因此被公认为是临床上更安全的肌松药，但其肌松作用时间过长同样也被认为是其一大弊端。抗胆碱酯酶药如新斯的明能拮抗非去极化肌松药的骨骼肌肌松作用，当使用的非去极化肌松药过量时可用适量新斯的明解救。CN101588803A中也披露了一种非去极化肌松药物，可以给予其剂量200倍的半胱氨酸快速逆转其肌松作用，虽然做到了肌松的快速消退，但必须借助大量巯基氨基酸(如半胱氨酸)来实现，这显然会增加医疗操作，大量的巯基氨基酸也会增加安全性方面的不确定，如过量的半胱氨酸引起气管痉挛，呕吐等。
目前已经上市的所有非去极化肌松药，单次给药后骨骼肌松弛持续时间均超过10分钟，都不能满足临床上快速恢复的需求。例如：已上市的临床肌松药中，米库氯铵单次给药后的肌松持续时间约为15～20分钟，顺阿曲库铵和罗库溴铵单次使用后的肌松持续时间约为40～60分钟，而泮库溴铵单次使用后肌松持续时间甚至超过60分钟，无法实现肌肉松弛的快速恢复。
因此，目前临床急需不需要逆转剂的，使用剂量小、起效快、恢复快、毒副作用小的骨骼肌松弛药物。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种双阳离子季铵盐结构的化合物，及其制备方法和作为骨骼肌松弛药物的用途。
本发明提供了一种双阳离子季铵盐化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其盐、或其晶型、或其同位素标记物，所述双阳离子季铵盐化合物的结构如式(I)所示：
其中：
R1，R2，R3，R4各自独立地选自取代或无取代、饱和或不饱和的C1～20烃基，或者C1～20烃基中的骨架原子被杂原子替换得到的基团；所述C1～20烃基上的取代基选自硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的烷基、卤代或未卤代的烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9选自C1～8烷基；
R5选自H、C1～6烷基、羟基、卤素、环烷基；
m1选自取代或未取代的C1～8亚烷基、或者C1～8的亚烷基骨架中1～3个-CH2-被杂原子、乙烯基或环烷基替换得到的基团；所述C1～8的亚烷基上的取代基选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、环烷基、羟基、卤素；
m2选自取代或未取代的C1～8亚烷基、或者C1～8的亚烷基骨架中1～3个-CH2-被杂原子、乙烯基或环烷基替换得到的基团；所述C1～8的亚烷基上的取代基选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、环烷基、羟基、卤素；
E为O、S或CR7R8，R7、R8各自独立地选自H、卤素、C1～6烷基；
n＝1或2；
G选自O或NR6，其中R6为H、C1～6烷基、环烷基；
A为O或S；B为O或S；
p＝0或1；q＝0或1；h＝0或1；
Z1、Z2各自独立地选自阴离子。
进一步地，
R1，R2，R3，R4各自独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、其中，a为0～2的整数，R10选自取代或未取代的以下基团：芳基、杂芳基、苯并杂环基、饱和环烷基、饱和杂环基，所述的R10上的取代基团选自硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的C1-4烷基、卤代或未卤代的C1-4烷氧基、卤素、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9选自C1～4烷基；
R5选自H、C1～4烷基、羟基、卤素、环烷基；
m1选自取代或未取代的C1～6亚烷基、或者C1～6的亚烷基骨架中1～2个-CH2-被杂原子、乙烯基或环烷基替换得到的基团；所述C1～6的亚烷基上的取代基选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、环烷基、羟基、卤素；
m2选自取代或未取代的C1～6亚烷基、或者C1～6的亚烷基骨架中1～2个-CH2-被杂原子、乙烯基或环烷基替换得到的基团；所述C1～6的亚烷基上的取代基选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、环烷基、羟基、卤素；
E为O、S或CR7R8，R7、R8各自独立地选自H、卤素、C1～4烷基；
n＝1或2；
G选自O或NR6，其中R6为H或C1～4烷基；
A为O；B为O；
p＝0或1；q＝0或1；h＝0或1；
Z1、Z2各自独立地选自阴离子。
进一步地，
所述双阳离子季铵盐化合物的结构如式(II)所示：
其中，R1选自C1-4烷基、C2-4烯基、
R10，R11各自独立地选自被0～3个取代基取代的苯基、杂芳基、苯并杂环基；所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的C1-3烷基、卤代或未卤代的C1-3烷氧基、卤素、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9为C1～3烷基；
优选地，所述杂芳基为所述苯并杂环基为
b为0～3的整数，R12选自硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的C1-3烷基、卤代或未卤代的C1-3烷氧基、卤素、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9为C1～3烷基；
R5选自H、C1～4烷基、羟基、卤素；
m1选自取代或未取代的C1～6亚烷基、或者C1～6的亚烷基骨架中1～2个-CH2-被杂原子、乙烯基或环烷基替换得到的基团，所述杂原子选自O或S，所述环烷基为3元环烷基；所述C1～6的亚烷基上的取代基选自C1～3烷基、羟基、卤素；
m2选自取代或未取代的C1～6亚烷基、或者C1～6的亚烷基骨架中1～2个-CH2-被杂原子替换得到的基团，所述杂原子选自O或S；所述C1～6的亚烷基上的取代基选自C1～3烷基、羟基、卤素；
E为O、S或CR7R8，R7、R8各自独立地选自H、卤素、C1～3烷基；
n＝1或2；
G选自O或NR6，其中R6为H或C1～3烷基；
p＝0或1；q＝0或1；h＝0或1；
Z1、Z2各自独立地选自阴离子。
进一步地，
所述双阳离子季铵盐化合物的结构如式(III)所示：
其中，R1选自C1-4烷基、C2-4烯基、
b、c、d各自独立地选自0～2的整数，R12、R13、R14各自独立地选自硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的C1-3烷基、卤代或未卤代的C1-3烷氧基、卤素、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9为C1～3烷基；
R5选自H、C1～4烷基、羟基、卤素；
m1选自取代或未取代的C1～5亚烷基，所述C1～5的亚烷基上的取代基选自C1～3烷基、羟基、卤素；
m2选自取代或未取代的C1～5亚烷基、或者C1～5的亚烷基骨架中1～2个-CH2-被杂原子替换得到的基团，所述杂原子选自O或S；所述C1～5的亚烷基上的取代基选自C1～3烷基、羟基、卤素；
E为CR7R8，R7、R8各自独立地选自H、卤素、C1～3烷基；
n＝1或2；
Z1、Z2各自独立地选自药学上可接受的阴离子。
进一步地，
所述双阳离子季铵盐化合物的结构如式(IV)所示：
其中，R1选自C1-4烷基、C2-4烯基、
R12、R13、R14各自独立地选自硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的C1-3烷基、卤代或未卤代的C1-3烷氧基、卤素、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9为C1～3烷基；
R5选自H、C1～4烷基、羟基、卤素；
m1选自取代或未取代的C1～5亚烷基，所述C1～5的亚烷基上的取代基选自C1～3烷基、羟基、卤素；
m2选自取代或未取代的C1～5亚烷基、或者C1～5的亚烷基骨架中1～2个-CH2-被杂原子替换得到的基团，所述杂原子选自O或S；所述C1～5的亚烷基上的取代基选自C1～3烷基、羟基、卤素；
E为CR7R8，R7、R8各自独立地选自H、卤素、C1～3烷基；
Z1、Z2各自独立地选自溴离子，氯离子，乙酸根盐，硫酸根离子，枸橼酸根离子，磺酸根离子。
进一步地，
R1为甲基；
R12、R13、R14各自独立地选自硝基、甲基、卤素、卤代甲基；
R5选自H或甲基；
m1选自取代或未取代的C1～5亚烷基，所述C1～5的亚烷基上的取代基选自甲基、卤素；
m2选自取代或未取代的C1～5亚烷基、或者C1～5的亚烷基骨架中1～2个-CH2-被杂原子替换得到的基团，所述杂原子选自O或S；所述C1～5的亚烷基上的取代基选自甲基、卤素；
E为CR7R8，R7、R8各自独立地选自H、卤素、C1～2烷基。
进一步地，
所述卤素选自F、Cl或Br；所述卤代甲基选自CF3。
进一步地，
所述双阳离子季铵盐化合物的结构选自以下结构之一：
本发明还提供了上述的双阳离子季铵盐化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其盐、或其晶型、或其同位素标记物在制备骨骼肌松弛药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是以上述的双阳离子季铵盐化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其盐、或其晶型、或其同位素标记物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的。
本发明中，“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“C1～20烃基”是指所有含1～20个碳原子的，只含碳、氢两种原子的基团；“C1～20烃基中的骨架原子被杂原子替换得到的基团”是指C1～20烃基中的1个或两个以上的骨架原子被含O、S、N等杂原子的基团替换后所得到的基团。
“C1～8的亚烷基骨架中1～3个-CH2-被杂原子、乙烯基或环烷基替换得到的基团”是指C1～8的亚烷基骨架中1～3个-CH2-被各自独立地替换成了S、O、NH等杂原子基团、或乙烯基、或环烷基之后所得的基团。
“同位素标记物”是指化合物中的一个或两个以上的原子被其对应的同位素替换后得到的化合物，比如化合物中的氢被替换为氕、氘或氚。
本发明式(Ⅰ)所述的化合物，单次用药起效快，能够提供2～10分钟彻底的肌肉松弛作用，该化合物只需依赖机体本身的代谢就可以实现超短效非去极化肌松作用，在大剂量和持续用药后仍表现出肌松作用的快速消退。与对照肌松药顺阿曲库铵、琥珀胆碱相比，本发明的化合物使用剂量更小、起效更快、肌张力完全恢复(TOF>90％)所需时间更短，在制备起效快、恢复快、毒副作用小的骨骼肌松弛药物中具有非常好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的
具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明的式(I)所示化合物是由两个带有正电荷的分子，经linker连接而得，其合成路线为先制备得到目标化合物一端的季铵盐分子，再合成另一端的季铵盐分子，然后通过linker将上述两个季铵盐分子偶联，从而制备得到目标化合物。
以下为各具体化合物的具体制备实施例：
实施例1化合物1的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物1(即compound 1):
将1.25克溴乙醇溶于30毫升乙腈，加入0.85克哌啶和1.38克无水碳酸钾，50℃搅拌10小时，随后加入2.16克对硝基苄溴，55℃搅拌6小时，过滤，减压蒸干溶剂，得黄色固体3.5克。1.6克黄色固体与0.66克氯甲酸氯甲酯溶解在30毫升无水二氯甲烷中，冷水冷却下滴入0.8克吡啶，搅拌5小时。减压蒸干溶剂，残余物经柱层析得0.98克中间体1-1。
将1.21克N-甲基苄胺和1.8克4-溴丁酸甲酯溶解在30毫升乙腈中，加入1.4克无水碳酸钾，于55℃搅拌8小时，随后加入2.16克对硝基苄溴，55℃搅拌6小时，过滤，减压蒸干溶剂，向剩余物中加入2N氢氧化钠水溶液40毫升，室温搅拌2小时，用氢溴酸水溶液调节pH值至9，减压蒸干溶剂，向残余物中加入50毫升二氯甲烷，加热至微沸，趁热过滤，滤液蒸干得1.68克亮黄色中间体1-2。
将0.98克中间体1-1与1.05克中间体1-2溶解在50毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.39克，即化合物1，产率21.1％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.42～1.45(1H,m),1.59～1.62(1H,m),1.77～1.89(4H,m),2.09～2.11(2H,m),2.53～2.57(2H,m),3.01(3H,m),3.15～3.25(4H,m),3.41～3.43(2H,m),3.65～3.73(2H,m),4.49(1H,d,J＝12.8Hz),4.65～4.76(5H,m),4.83(1H,d,J＝12.8Hz),4.95(1H,d,J＝12.8Hz),5.73(2H,s),7.48～7.60(5H,m),7.83(2H,d,J＝8.8Hz),7.93(2H,d,J＝8.8Hz),8.30～8.35(4H,m).
ESI,M2+:332.1
实施例2化合物2的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物2(即compound 2):
参考实施例1的方法制备中间体1-1；参照实施例1的方法，将苄溴替换为对硝基苄溴制备中间体2-2(收率56％)。中间体制备过程中，各试剂的摩尔配比、溶剂量和反应条件与实施例1相同，下同。
将0.43克中间体1-1与0.49克中间体2-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.21克，即化合物2，产率24.1％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.40～1.43(1H,m),1.57～1.60(1H,m),1.74～1.86(4H,m),2.08～2.10(2H,m),2.52～2.56(2H,m),3.02(3H,m),3.14～3.24(4H,m),3.40～3.42(2H,m),3.66～3.74(2H,m),4.46(1H,d,J＝12.8Hz),4.64～4.75(5H,m),4.84(1H,d,J＝12.8Hz),4.96(1H,d,J＝12.8Hz),5.74(2H,s),7.82～7.92(6H,m),8.31～8.36(6H,m).
ESI,M2+:354.6
实施例3化合物3的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物3(即compound 3):
参考实施例1的方法制备中间体1-1；参照实施例1的方法，将苄溴替换为对氟苄溴制备中间体3-2(收率46％)。将0.43克中间体1-1与0.46克中间体3-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.23克，即化合物3，产率27.4％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.41～1.43(1H,m),1.58～1.61(1H,m),1.78～1.90(4H,m),2.10～2.12(2H,m),2.52～2.56(2H,m),3.01(3H,m),3.14～3.24(4H,m),3.42～3.44(2H,m),3.64～3.73(2H,m),4.47(1H,d,J＝12.8Hz),4.64～4.75(5H,m),4.82(1H,d,J＝12.8Hz),4.93(1H,d,J＝12.8Hz),5.77(2H,s),7.38～7.40(4H,m),7.82(2H,d,J＝8.8Hz),7.92(2H,d,J＝8.8Hz),8.31～8.36(4H,m).
ESI,M2+:341.1
实施例4化合物4的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物4(即compound 4):
参考实施例1的方法制备中间体1-1；参照实施例1的方法，将苄溴替换为对氰基苄溴制备中间体4-2(收率66％)。将0.43克中间体1-1与0.47克中间体4-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.20克，即化合物4，产率23.5％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.42～1.44(1H,m),1.59～1.62(1H,m),1.79～1.91(4H,m),2.11～2.13(2H,m),2.51～2.55(2H,m),3.03(3H,m),3.13～3.23(4H,m),3.41～3.43(2H,m),3.63～3.72(2H,m),4.48(1H,d,J＝12.8Hz),4.63～4.74(5H,m),4.81(1H,d,J＝12.8Hz),4.92(1H,d,J＝12.8Hz),5.75(2H,s),7.82～7.92(8H,m),8.29～8.34(4H,m).
ESI,M2+:344.6
实施例5化合物5的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物5(即compound 5):
参考实施例1的方法制备中间体1-1；参照实施例1的方法，将苄溴替换为对氯苄溴制备中间体5-2(收率51％)。将0.43克中间体1-1与0.48克中间体5-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.25克，即化合物5，产率29.1％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.43～1.45(1H,m),1.61～1.63(1H,m),1.78～1.91(4H,m),2.10～2.12(2H,m),2.53～2.57(2H,m),3.02(3H,m),3.15～3.26(4H,m),3.41～3.43(2H,m),3.63～3.72(2H,m),4.46(1H,d,J＝12.8Hz),4.63～4.74(5H,m),4.81(1H,d,J＝12.8Hz),4.92(1H,d,J＝12.8Hz),5.79(2H,s),7.34～7.37(4H,m),7.81(2H,d,J＝8.8Hz),7.91(2H,d,J＝8.8Hz),8.32～8.37(4H,m).
ESI,M2+:344.6
实施例5化合物6的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物6(即compound 6):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成4-溴丁醇制备出中间体6-1(收率43％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为溴乙酸甲酯制备出中间体6-2(收率58％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体6-1和6-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌15小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.21克，即化合物6。ESI，M2+：332.1。
实施例7化合物7的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物7(即compound 7):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇制备出中间体7-1(收率53％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为3-溴丙酸甲酯制备出中间体7-2(收率53％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体7-1和7-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.23克，即化合物7。ESI，M2+：332.1。
实施例8化合物的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物8(即compound 8):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇，将氯甲酸氯甲酯替换成氯甲酸氯乙酯，制备出中间体8-1(收率39％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为3-溴丙酸甲酯制备出中间体7-2(收率52％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体8-1和7-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.28克，即化合物8。ESI，M2+：339.1。
实施例9化合物9的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物9(即compound 9):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成2-甲基-4-溴丁醇，制备出中间体9-1(收率49％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为溴乙酸甲酯制备出中间体6-2(收率42％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体9-1和4-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.23克，即化合物9。ESI，M2+：339.1。
实施例10化合物10的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物10(即compound 10):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成1-甲基-4-溴丁醇，制备出中间体10-1(收率45％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为溴乙酸甲酯制备出中间体6-2(收率42％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体10-1和6-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.22克，即化合物10。ESI，M2+：339.1。
实施例11化合物11的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物11(即compound 11):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成2-(2-溴乙氧基)-乙醇，制备出中间体11-1(收率35％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为溴乙酸甲酯制备出中间体6-2(收率41％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体11-1和6-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.27克，即化合物11。ESI，M2+：340.1。
实施例12化合物12的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物12(即compound 12):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成2-(2-溴乙基硫)-乙醇，制备出中间体12-1(收率33％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为溴乙酸甲酯制备出中间体6-2(收率41％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体12-1和6-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.31克，即化合物12。ESI，M2+：346.9。
实施例13化合物13的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物13(即compound 13):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇制备出中间体7-1(收率51％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为2-(2-溴乙基氧)-乙酸甲酯制备出中间体13-2(收率33％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体7-1和13-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.29克，即化合物13。ESI，M2+：347.1。
实施例14化合物14的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物14(即compound 14):
参考实施例1，制备中间体1-1(产率56％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为3-溴丙酸甲酯制备出中间体7-2(收率50％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体1-1和7-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.22克，即化合物14。ESI，M2+：325.1。
实施例15化合物15的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物15(即compound 15):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇制备出中间体7-1(收率51％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为3-丙酸甲酯，将苄溴替换成对溴苄溴制备出中间体15-2(收率45％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体7-1和15-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.21克，即化合物15。ESI，M2+：378.6。
实施例16化合物16的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物16(即compound 16):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇制备出中间体7-1(收率46％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为3-丙酸甲酯，将苄溴替换成对氟苄溴制备出中间体16-2(收率41％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体7-1和16-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.20克，即化合物16。ESI，M2+：341.1。
实施例17化合物17的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物17(即compound 17):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇制备出中间体7-1(收率47％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为3-丙酸甲酯，将苄溴替换成对氯苄溴制备出中间体16-2(收率53％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体7-1和17-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.28克，即化合物17。ESI，M2+：349.1。
实施例18化合物18的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物18(即compound 18):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇制备出中间体7-1(收率45％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为3-丙酸甲酯，将苄溴替换成对2，4-二氟苄溴制备出中间体18-2(收率43％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体7-1和18-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.25克，即化合物18。ESI，M2+：350.1。
实施例19化合物19的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物19(即compound 19):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇，将对硝基苄溴替换成对氯苄溴制备出中间体19-1(收率55％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为3-丙酸甲酯，将苄溴替换成对硝基苄溴制备出中间体19-2(收率63％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体19-1和19-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.23克，即化合物19。ESI，M2+：349.1。
实施例20化合物20的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物20(即compound 20):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇，将对硝基苄溴替换成苄溴制备出中间体20-1(收率39％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为3-丙酸甲酯，将对硝基苄溴替换成苄溴制备出中间体20-2(收率43％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体20-1和20-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.29克，即化合物20。ESI，M2+：287.1。
实施例21化合物21的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物21(即compound 21):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇，制备出中间体7-1(收率49％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为3-丙酸甲酯，将苄溴替换成3,4-二甲氧基苄溴制备出中间体21-2(收率39％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体7-1和21-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.23克，即化合物21。ESI，M2+：362.1。
实施例22化合物22的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物22(即compound 22):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成4-溴丁醇，将对硝基苄溴替换为4-三氟甲基苄溴制备出中间体22-1(收率39％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为溴乙酸甲酯，制备出中间体6-2(收率49％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体22-1和6-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.28克，即化合物22。ESI，M2+：343.6。
实施例23化合物23的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物23(即compound 23):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成4-溴丁醇，将对硝基苄溴替换成对氟苄溴制备出中间体23-1(收率35％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为溴乙酸甲酯，将苄溴替换成对氟苄溴制备出中间体23-2(收率43％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体23-1和23-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.31克，即化合物23。ESI，M2+：327.6。
实施例24化合物24的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物24(即compound 24):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成4-溴丁醇，将对硝基苄溴替换成4-三氟甲基苄溴制备出中间体22-1(收率37％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为溴乙酸甲酯，将对硝基苄溴替换成4-三氟甲基苄溴制备出中间体24-2(收率48％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体22-1和24-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.32克，即化合物24。ESI，M2+：355.1。
实施例25化合物25的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物25(即compound 25):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成4-溴丁醇，将对硝基苄溴替换成对氟苄溴制备出中间体23-1(收率39％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为溴乙酸甲酯，将苄溴替换成对氟苄溴，将苄溴替换成对氯苄溴制备出中间体25-2(收率53％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体23-1和25-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.26克，即化合物25。ESI，M2+：322.1。
实施例26化合物26的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物26(即compound 26):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇，将对硝基苄溴替换成4-乙氧羰基苄溴制备出中间体26-1(收率51％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为3-溴丙酸甲酯，制备出中间体7-2(收率43％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体26-1和7-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.26克，即化合物25。ESI，M2+：345.6。
实施例27化合物27的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物27(即compound 27):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇，将对硝基苄溴替换成3,4-二甲基苄溴制备出中间体27-1(收率64％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换为3-溴丙酸甲酯，制备出中间体7-2(收率40％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体27-1和7-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.23克，即化合物27。ESI，M2+：323.6。
实施例28化合物28的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物28(即compound 28):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成4-溴丁醇，将哌啶替换成4-甲基哌啶制备出中间体28-1(收率44％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换溴乙酸甲酯，制备出中间体6-2(收率50％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体28-1和6-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.25克，即化合物28。ESI，M2+：339.1。
实施例29化合物29的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物29(即compound 29):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成3-溴丙醇，将对硝基苄溴替换成对氟苄溴，将哌啶替换成4,4-二氟哌啶制备出中间体29-1(收率34％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换3-溴丙酸甲酯，将苄溴替换成对氟苄溴，将对硝基苄溴替换成对氟苄溴制备出中间体29-2(收率42％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体29-1和29-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.28克，即化合物29。ESI，M2+：332.1。
实施例30化合物30的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物30(即compound 30):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成4-溴丁醇，将对硝基苄溴替换成对氟苄氯，将哌啶替换成4,4-二氟哌啶制备出中间体30-1(收率29％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换3-溴丙酸甲酯，将苄溴替换成对氟苄氯，将对硝基苄溴替换成对氯苄氯制备出中间体30-2(收率39％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体30-2和30-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.33克，即化合物30。ESI，M2+：347.1。
实施例31化合物31的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物31(即compound 31):
参考实施例1的方法，将对硝基苄溴替换成对氰基苄氯，制备出中间体31-1(收率59％)；参照实施例1的方法，将苄溴替换成对氰基苄氯，将对硝基苄溴替换成对氰基苄氯制备出中间体31-2(收率49％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体31-1和31-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.31克，即化合物31。ESI，M2+：324.6。
实施例32化合物32的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物32(即compound 32):
参考实施例1的方法，将溴乙醇替换成4-溴-2-烯-丁醇，将对硝基苄溴替换成对氟苄氯，制备出中间体32-1(收率59％)；参照实施例1的方法，将4-溴丁酸甲酯替换3-溴丙酸甲酯，将苄溴替换成对氟苄氯，将对硝基苄溴替换成对氯苄氯制备出中间体30-2(收率43％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体32-1和30-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.32克，即化合物32。ESI，M2+：328.1。
实施例33化合物33的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物33(即compound 33):
参考实施例1的方法，将对硝基苄溴替换成对氰基苄氯，制备出中间体31-1(收率41％)；参照实施例1的方法，将对硝基苄溴替换成对氰基苄氯制备出中间体33-2(收率38％)。
将等摩尔(1mmol)的中间体31-1和33-2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.22克，即化合物33。ESI，M2+：312.1。
实施例34化合物34的制备
将200mg化合物2溶于20mL水，加入130mg对甲苯磺酸银，搅拌30分钟，过滤除去沉淀，滤液经冻干得到化合物2的对甲苯磺酸盐，即化合物34。
实施例35化合物35-50的制备
参照实施例1的方法,如实施例2～33那样，将所用原料试剂替换为含有目标分子片段的原料试剂，制备得到对应的新中间体1(收率25～68％)和中间体2(收率21～71％)，然后将等摩尔(1mmol)的中间体1和中间体2溶于10毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离得到目标化合物，产率11～32％。
若需要变换目标化合物中的阴离子，可以使用离子交换的常见方式实现。化合物35-50的结构及其质谱数据见表1：
表1化合物35-50的质谱数据
以下通过实验例证明本发的有益效果。
实验例1本发明化合物的肌肉松弛实验
1、实验方法
体重2～3kg的成年雄性大白兔，使用得普利麻按5mg/kg剂量经静脉进行麻醉诱导，实施气管插管，呼吸机供氧，得普利麻以0.6mg/kg/min静脉输注速度维持麻醉。随后，分组经静脉给予含一定剂量的本发明化合物的生理盐水溶液，使用TOF肌松监测仪检测肌力变化，记录起效(T1≤5％)所需时间和肌张力完全恢复(TOF>90％)所需时间，每组6只动物。本发明化合物与对照药物琥珀胆碱、顺阿曲库铵均使用各自的两倍ED95作为给药剂量(具体剂量见表2)。
2、实验结果
表1各药物引起兔肌肉松弛情况
上述实验结果显示，本发明的化合物使用剂量小，且起效快，能够在动物体内快速产生肌肉松弛作用(<1min),且肌张力完全恢复(TOF>90％)所需时间远比对照药物顺阿曲库铵短，也明显比去极化肌松药琥珀胆碱短。说明本发明的化合物，特别是化合物1、2、3、5、13、22，在与对照肌松药顺阿曲库铵、琥珀胆碱使用剂量相当或更低的情况下，反而同时具备显著更佳的快速起效和快速恢复效果。
此外，在给予本发明所述的化合物后，受试动物的起效时T1～4的比例逐步减小，而非等比例减小，恢复时T1～4的比例也是逐步恢复，这种TOF的变化特征属于非去极化肌松药物所特有的。所以，上述实验证明，本专利所述的化合物具备快速起效且超短效的非去极化肌松分子的活性，属于典型的非去极化肌松药。
综上，本发明提供了式(Ⅰ)所示的双季铵类化合物，该双季铵类化合物单次用药剂量小、起效快，能够提供2～10分钟彻底的肌肉松弛作用，该化合物只需依赖机体本身的代谢就可以实现超短效非去极化肌松作用，在大剂量和持续用药后仍表现出肌松作用的快速消退。与对照肌松药顺阿曲库铵、琥珀胆碱相比，本发明的化合物剂量更小、起效更快、肌张力完全恢复(TOF>90％)所需时间更短，在制备起效快、恢复快、毒副作用小的骨骼肌松弛药物中具有非常好的应用前景。
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