具体实施方式

本文描述了用于最小化和/或防止包衣API颗粒的包衣材料团聚的方法的示例性中，方法可包括筛分原始API颗粒和/或包衣API颗粒。具体来说，所提供的方法可包括筛分API颗粒和/或包衣API颗粒以除去任何不希望的颗粒，例如过量的包衣材料颗粒。根据所公开的实施方案的筛分方法可有助于预防和/或最小化包衣材料团聚的可能性，其可能对最终产品的崩解时间和/或溶解速率产生不利影响。

用于最小化和或防止根据本文所述的实施方案的包衣材料颗粒团聚的方法可应用于用于包衣API颗粒的干式无溶剂混合方法。因此，下文在用于包衣API颗粒的一种或多种干式无溶剂混合方法的上下文中描述了所提供的方法。然而，也可使用包衣/包封方法的其他变化形式。例如，可使用糖包衣、膜包衣、微囊封的其他变化形式、压缩包衣、干式包衣的其他变化形式、熔融包衣、浸渍包衣、旋转模头包衣、静电包衣和/或其他合适类型的包衣。

通常，用于包衣API颗粒的无溶剂混合方法包括将包衣材料与API颗粒混合以产生包衣API颗粒。然后对包衣API颗粒施加机械和/或热应力以使可变形包衣材料变形，从而产生包围API颗粒的连续膜。然后将包衣API颗粒置于基质溶液/混悬液中以形成药物混悬液。包含包衣API颗粒的药物混悬液可定量加入到预成型模具(例如泡罩包装)中，并进一步处理以产生可分配的药物组合物(例如，冻干物、薄片、片剂等)。

然而，当储存最终产品时，未与包衣API颗粒结合的任何过量的包衣材料颗粒都可团聚。团聚的量和/或严重程度随时间可能会增加。过量包衣材料的团聚可增加药物产品的崩解时间和/或降低药物产品的溶解速率，并对包衣材料的任何功能性质产生不利影响。增加的崩解时间也可能在体内引起不可接受的分散和口感特性。

因此，已经发现，通过筛分包衣API颗粒，可去除过量的包衣材料，从而将储存时过量包衣材料的团聚量最小化。此外，一些实施方案包括优化包衣比率(包衣材料的量与无包衣API的量的比率)，并且优化定量比率(包衣API颗粒的量与包含所有其他非活性成分的基质溶液/混悬液的比率)也可使过量包衣材料颗粒的团聚最小化。

本文提供的实施方案可应用于使用干式无溶剂方法生产的包衣API颗粒。例如，根据一些实施方案的方法可以特别设计，特别是产生包含具有不良味道的API的药物组合物，其可施用于儿科患者、老年患者、动物患者和/或可能具有吞咽困难或可能对味道敏感的其他类型的患者。特别地，许多API具有不希望的味道和/或麻木效果，这对于这些患者可能是有问题的。因此，根据本文所述的实施方案的一些混合方法包括用掩味包衣包覆API颗粒。此类包衣可控制口腔分散性药物组合物的崩解时间和/或溶解速率，使得在口服施用后API的释放在口中时的前几分钟内延迟或显著减少，但是在吞咽后从口服施用起30分钟内释放出令人满意量的API。(例如，API的令人满意量可以是在没有包衣的情况下释放的API量的90％)。美国专利第9,107,851号(′851专利)涉及用于包覆药物成分的示例干式无溶剂方法，所述专利的全文并入本文。

然而，也可使用包衣/包封方法的其他变化形式。例如，可使用糖包衣、膜包衣、微囊封的其他变化形式、压缩包衣、干式包衣的其他变化形式、熔融包衣、浸渍包衣、旋转模头包衣、静电包衣和/或其他合适类型的包衣。

另外，如本文所提供的特定数据与崩解时间有关。然而，崩解时间与溶解速率反相关。因此，数据也固有地提供有关溶解速率的信息。可根据美国药典(崩解701)所提出的方法测量崩解时间。在一些实施方案中，崩解时间可以是2-30秒或5-20秒。在一些实施方案中，崩解时间可小于30秒、小于25秒、小于20秒、小于15秒、小于10秒或小于5秒。在一些实施方案中，崩解时间可大于2秒、大于5秒、大于10秒、大于15秒、大于20秒或大于25秒。类似地，也可根据美国药典(溶解711)所提出的方法测试溶解速率。

图1A、图1B和图1C图解说明根据一些实施方案的包衣API颗粒的不同相。在一些实施方案中，API颗粒可与一种或多种包衣材料组合以产生包衣API颗粒。这种包衣可包含包括水溶性和/或水溶胀性材料和水不溶性材料的材料(下文详细阐述)。

例如，图1A显示由包衣材料颗粒104包围的API颗粒102。为了实现图1A的包衣API颗粒，可将组合的API颗粒(即，API颗粒102)和一种或多种包衣材料(即，包衣材料颗粒104)暴露于机械能和/或热能以产生API颗粒102的有序混合物，其包含在API颗粒102的表面成层的包衣材料颗粒104的离散层。显示图1A的API颗粒102具有离散包衣材料颗粒的单一层。然而，API颗粒102可具有两个或更多个离散包衣颗粒层。另外，图2显示无包衣API颗粒的SEM图像。

图1B展示了由连续变形的膜层104包围的API颗粒102。具体来说，图1B显示，所有包衣材料颗粒104都可为可变形的并且当经受机械应力和/或升高的温度时可变形。因此，由于所有包衣材料都包含可变形特征，因此图1B的包衣材料104在暴露于机械和/或热能之后是相对平滑且连续的包衣层。在一些实施方案中，API颗粒102可具有两个或更多个相对平滑且连续的包衣层。如本文所用的“连续膜”可为包围API颗粒的层，其通过熔融/软化或以其他方式分解个别包衣材料颗粒的一种或多种可变形组分使得它们包含包围API颗粒的单一连续层而形成。图3还提供了根据一些实施方案的包衣API颗粒的SEM图像。

在一些实施方案中，一种或多种包衣材料可能不是可变形的，但可包埋于可变形包衣层中。因此，连续膜可包含包埋于变形包衣材料内的不可变形材料的固体颗粒。图1C显示连续膜104可包含部分包埋和/或包埋于连续膜104的变形包衣材料内的一种或多种不可变形材料的固体不可变形颗粒108。图1B或图1C的这种连续膜104可确保包衣(例如，掩蔽API味道的包衣)和延迟的API释放。在一些实施方案中，API颗粒102可具有两个或更多个用不可变形的包衣材料颗粒部分包埋和/或包埋的连续包衣层。图3还提供了显示根据一些实施方案的功能性包衣API颗粒的SEM图像。

如本文所用，术语“可变形”、“可变形组分”、“包衣材料的可变形组分”和其他相关术语是指在经受机械应力和/或升高的温度时可分解的水溶性、水溶胀性和/或水不溶性材料的一种或多种组分。

包衣API颗粒的API颗粒102可以是许多API中的任何一者。图2显示根据一些实施方案的无包衣API颗粒的SEM图像。如本文所用，“活性药物成分”或“API”是指可用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病的药物产品。任何API都可用于本公开的目的。合适的API包括但不限于：镇痛药和抗炎剂、抗酸剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗细菌剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻药、抗癫痫药、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾药、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂和免疫抑制剂、抗原生动物药、抗精神病药、止吐药、抗风湿药、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑药、轻泻剂、镇静剂、催眠药和神经安定药、β-受体阻滞剂、强心剂、皮质类固醇、咳嗽抑制剂、细胞毒性剂、减充血剂、利尿剂、酶、抗帕金森病药、胃肠药、组胺受体拮抗剂、缓泻药、脂质调节剂、局部麻醉剂、神经肌肉药、硝酸盐和抗心绞痛药、营养剂、阿片类镇痛药、口服疫苗、蛋白质、肽和重组药物、催泻药、性激素和避孕药、杀精剂和兴奋剂；和其组合。这些API的具体实例列表可见于美国专利第6,709,669号，所述专利通过引用并入本文。当存在时，API以表现出由临床研究所建立的所需生理效果所必需的量存在于药物制剂中。本领域普通技术人员可容易地确定包括在根据本公开制备的剂型中的API的适当量。

在一些实施方案中，包衣API颗粒或药物组合物可包含30.0至90.0％w/w API。在一些实施方案中，包衣API颗粒或药物组合物可包含40.0至85.0％w/w、50.0至80.0％w/w或70.0至80.0％w/w API。在一些实施方案中，包衣API颗粒或药物组合物可包含超过40.0％w/w、超过50.0％w/w、超过60.0％w/w、超过65％w/w、超过70.0％w/w、超过75.0％w/w、超过80.0％w/w或超过85.0％w/w API。在一些实施方案中，包衣API组合物或药物组合物可包含少于90.0％w/w、少于85.0％w/w、少于80.0％w/w、少于75.0％w/w、少于70.0％w/w、少于60.0％w/w、少于50.0％w/w或少于40.0％w/w API。

在一些实施方案中，可在包衣工艺之前对原始API颗粒进行筛分以获得较窄的粒度范围。例如，可对原始API颗粒进行筛分以去除过大的颗粒和/或去除过小的颗粒。在一些实施方案中，可使用多于一个筛网以去除某些颗粒。例如，筛分装置可包括一系列两个或更多个筛网，以根据筛网的大小去除特定大小的颗粒。筛可并入真空转移系统以将颗粒运送通过装置的一系列筛网。另外，筛分装置中可并入超声波探头以改善材料流动并使加工期间筛网的堵塞最小化。

在一些实施方案中，可使用30μm至500μm、50μm至450μm、100μm至400μm、150μm至350μm或200μm至300μm的筛孔大小对原始API颗粒进行筛分。在一些实施方案中，可使用小于500μm、小于450μm、小于400μm、小于350μm、小于300μm、小于250μm、小于200μm、小于150或小于100μm的筛孔大小对原始API颗粒进行筛分。在一些实施方案中，可使用大于30μm、大于50μm、大于100μm、大于150μm、大于200μm、大于250μm、大于300μm、大于350μm或大于400μm的筛孔大小对原始API颗粒进行筛分。

包围API颗粒102的包衣104可包含包括水溶性和/或水溶胀性材料和水不溶性材料的材料。在一些实施方案中，该包衣可直接包覆API颗粒，或者其可包覆已经包含一个或多个包衣的API颗粒。在一些实施方案中，包衣材料与API颗粒的比率可被优化以使过量包衣材料最小化。例如，包衣材料可占API和包衣材料混合物或最终药物组合物的5-85％w/w、10-50％、15-30％。在一些实施方案中，包衣材料可占API和包衣材料混合物或最终药物组合物的少于85％、少于80％、少于75％、少于70％、少于65％、少于60％、少于55％、少于50％、少于45％、少于40％、少于35％、少于30％、少于25％、少于20％、少于15％或少于10％。在一些实施方案中，包衣材料可占API和包衣材料混合物或最终药物组合物的超过5％、超过10％、超过15％、超过20％超过25％超过30％超过35％超过40％、超过45％、超过50％、超过55％、超过60％、超过65％、超过70％或超过75％。在一些实施方案中，包衣材料百分比可包括两个或更多个包衣材料层。

包衣材料的水溶胀性材料可为包含约0.5μm至约20μm或约1μm至约10μm的中值粒度的颗粒。在一些实施方案中，水溶胀性材料可比API小约十倍，以实现有序混合和包覆。水溶胀性材料可在吸收水后溶胀，使得水溶胀性颗粒的直径增加至少约120-600％。包衣材料或药物组合物可包含0至8％w/w或0.1至0.9％w/w水溶胀性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含0.5至6.0％w/w、1.0至4.0％w/w、1.5至3.5％w/w或2.0至3.0％w/w水溶胀性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含少于8.0％w/w、少于6.0％w/w、少于4.0％w/w、少于2.0％w/w、少于1.0％w/w或少于0.5％w/w水溶胀性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含大于0.1％w/w、大于0.5％w/w、大于1.0％w/w、大于2.0％w/w、大于3.0w/w％、大于5.0％w/w或大于6.0％w/w水溶胀性材料。包衣材料的水溶胀性材料可在机械应力和/或升高的温度下变形(下文详细阐述)。水溶胀性材料可为交聚维酮、交联羧甲纤维素、淀粉羟乙酸钠或在制药工业中用作用于压片的添加剂或掺合物的任何其他合适崩解剂中的任何一者或多者。

包衣材料的水溶性材料也可为包含约0.5μm至约20μm或约1μm至约10μm的中值粒度的颗粒。在一些实施方案中，水溶性材料可比API小约十倍，以实现有序混合和包覆。水溶性材料可在中性pH下和在20℃下在水中具有至少约50mg/ml的水溶解度。此外，水溶性材料可具有约3-60μg/m²s的固有溶解速率。包衣材料的水溶性材料可在机械能和/或热能下变形。包衣材料或药物组合物可包含0至35％w/w水溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含0.5至25％w/w、1.0至15％w/w、1.5至10％w/w或2.0至3.0％w/w水溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含少于35％w/w、少于30％w/w、少于25％w/w、少于20％w/w、少于15％w/w、少于10％w/w、少于5.0％w/w、少于4.5％w/w、少于4.0％w/w、少于3.5％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w、少于1.0％w/w或少于0.5％w/w水溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过1.5％w/w、超过2.0％w/w、超过2.5％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过8.0％w/w、超过10％w/w、超过15％w/w、超过20％w/w、超过25％w/w或超过30％w/w水溶性材料。水溶性材料可为蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羟基丙基纤维素、乳糖、聚-(环氧乙烷)和任何其他合适可微粉化材料或多元醇中的一者或多者。

除了上文论述的3-60μg/m²s的固有溶解速率，所提供的方法也可允许使用具有约60-300μg/m²s的较高固有溶解速率的水溶性和/或水溶胀性材料。然而，具有较高固有溶解速率的包衣材料的API颗粒应用疏水性二氧化硅进行干包衣。其中包衣包含具有较高固有溶解速率的水溶性和/或水溶胀性材料的干包衣API颗粒可增加API的崩解时间，使得它们不能有效掩蔽API的味道。因此，用二氧化硅作为第二包衣材料对API颗粒进行干包衣以减慢溶解速率可改善包衣的体内掩味性能。包衣API可包含0.5至35％w/w二氧化硅。在一些实施方案中，包衣布洛芬或最终药物组合物可包含0.5至20％w/w、0.5至10％w/w或0.5至5％w/w疏水性气相二氧化硅。在一些实施方案中，包衣布洛芬或最终药物组合物可包含超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过1.5％w/w、超过2.0％w/w、超过2.5％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过10％w/w、超过15％w/w、超过20％w/w、超过25％w/w或超过30％w/w疏水性气相二氧化硅。在一些实施方案中，包衣布洛芬或最终药物组合物可包含少于35％w/w、少于25％w/w、少于15％w/w、少于10％w/w、少于5.0％w/w、少于4.0％w/w、少于3.5％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w或少于1.0％w/w疏水性气相二氧化硅。可使用的二氧化硅的实例包括(但不限于)Aerosil R972二氧化硅(Degussa)、CAB-O-SIL EH-5二氧化硅(Cabot)、OX-50二氧化硅(Degussa)、COSM055(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(日本))、P-500亲水性二氧化硅(Catalyst&ChemicalInd.Co.Ltd(日本))和TS5二氧化硅(Cabot)。此外，可用于用二氧化硅进行干包衣的合适装置包括(但不限于)Comil(U3 Quadro Comil of Quadro Pennsylvania，U.S.)、LabRAM(Resodyne Minnesota，U.S.)、磁助冲击涂布机(MAIC，AvekaMinnesota，U.S.)和流体能量研磨机(FEM，Qualification Micronizer of Sturtevant Massachusetts U.S.)。

包衣材料的水不溶性材料也可为包含平均粒度小于API的平均粒度的颗粒。例如，水不溶性材料可包含约1-20μm、约1-12μm、约2-10μm、约5-12μm或约5-6μm的平均粒度。在一些实施方案中，水不溶性材料可比API小约十倍，以实现有序混合和包覆。包衣材料的水不溶性材料可在机械应力和/或升高的温度下变形。包衣材料或药物组合物可包含5至70％w/w、10至60％w/w、10至50％w/w、10至40％w/w、10至35％w/w或15至30％w/w水不溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含超过5％w/w、超过10％w/w、超过15％w/w、超过20％w/w、超过25％w/w、超过30％w/w、超过35％w/w或超过40％w/w水不溶性材料。在一些实施方案中，包衣材料或药物组合物可包含少于70％w/w、少于60％w/w、少于50％w/w、少于45％w/w、少于40％w/w、少于35％w/w或少于30％w/w水不溶性材料。合适的水不溶性材料的实例包括(但不限于)乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、聚酰胺蜡和/或合成蜡。

在一些实施方案中，机械能和/或热能可用于使一种或多种水不溶性材料、水溶胀性材料和/或水不溶性材料变形。例如，可使用PharmaRAM II声学混合器、RAM 5Pharma混合器或RAM 55Pharma混合器(Resodyn混合器)对功能性包衣API颗粒施加机械应力。在这种声学混合过程期间，包衣API颗粒可暴露于高达100倍的重力(100G加速度)。这些高力引起颗粒-颗粒碰撞，其产生呈热形式的能量，其可用于使API上的一种或多种水不溶性材料、水溶胀性材料和/或水不溶性材料变形。

在该步骤中将可变形的包衣材料与API颗粒混合产生包围或覆盖有包衣材料颗粒的API颗粒，如图1A所示。图1A显示用各个包衣材料颗粒104包覆的API颗粒102，以产生包衣API颗粒。在一些实施方案中，包衣API可进一步用第二非包衣材料包覆，如图1C所示。图1C显示用层可变形包衣材料104包覆并且用第二包衣材料108的颗粒部分地包埋和包埋的API颗粒102。

然而，上述包覆过程还可产生“松散的”或“游离的”包衣材料颗粒。图2是无包衣API颗粒的SEM图像。图3是包衣API颗粒312的SEM图像。然而，“松散的”或“游离的”包衣材料颗粒314不与包衣API颗粒312结合。

一旦API颗粒已由包衣材料包覆而产生包衣API颗粒，就可对包衣API颗粒进行筛分以去除过量包衣材料和残余微细API颗粒，其可未被包覆、部分包覆或被包覆。过量包衣材料可包括任何未与包衣API颗粒结合的包衣材料颗粒。在储存最终药物组合物(即产品)时，任何过量包衣材料都可团聚。例如，在过量包衣颗粒和已经与API颗粒结合的包衣颗粒之间可发生融合，从而防止原本将有助于单元或片剂的崩解或包衣API颗粒的溶解的介质进入。因此，过量包衣材料的团聚可引起施用时崩解时间增加和/或溶解速率降低。

然而，已确定，从包衣API颗粒中筛分过量包衣材料的方法可使包衣材料的团聚最小化并维持最终产品的初始崩解时间和/或溶解速率。筛分工艺可为分批的或连续的。另外，除了上述对原始API颗粒实施的筛分工艺之外或代替上述对原始API颗粒实施的筛分工艺，可实施这种筛分工艺。在一些实施方案中，无包衣的原始API颗粒与包衣API颗粒的筛分工艺参数可不同。

在一些实施方案中，可对包衣API颗粒进行筛分以去除平均粒度小于期望平均包衣API粒度的包衣材料颗粒。在一些实施方案中，可使用多于一个筛网以去除某些颗粒。例如，筛分装置可包括一系列两个或更多个筛网，以根据筛网的大小去除特定大小的颗粒。筛可并入真空转移系统以将颗粒递送至装置的一系列筛网。另外，筛分装置中可并入超声波探头以改善材料流动并使处理期间筛网的堵塞最小化。可包括流动助剂(例如二氧化硅)以促进移动穿过筛。例如，用于包覆API颗粒的包衣材料可包含流动助剂。相反，原始API颗粒可不具粘性并且在筛分期间不需要流动助剂的帮助。筛分工艺可为分批工艺或连续工艺。

在一些实施方案中，可使用30μm至500μm、50μm至450μm、100μm至400μm、150μm至350μm或200μm至300μm的筛孔大小对原始API颗粒进行筛分。在一些实施方案中，可使用小于500μm、小于450μm、小于400μm、小于350μm、小于300μm、小于250μm、小于200μm、小于150或小于100μm的筛孔大小对原始API颗粒进行筛分。在一些实施方案中，可使用大于30μm、大于50μm、大于100μm、大于150μm、大于200μm、大于250μm、大于300μm、大于350μm或大于400μm的筛孔大小对原始API颗粒进行筛分。

一旦筛分，可将包衣API颗粒混合到基质溶液/混悬液中以形成药物混悬液并按重量定量加入到预成型泡罩包装的袋中以形成药物混悬液的等分试样。一旦定量给料，具有药物混悬液的等分试样的泡罩包装在零下条件下冷冻。将药物混悬液的冷冻等分试样保持冷冻，直至其准备好冷冻干燥，在此期间去除药物混悬液的溶剂以形成药物组合物。

基质溶液/混悬液可包括基质形成剂、结构形成剂和溶剂。例如，基质形成剂可包括任何水溶性或水分散性材料，其对于功能性包衣API颗粒是药理学上可接受的或惰性的。在一些实施方案中，基质形成剂可为多肽，例如明胶。明胶可至少部分水解(通过在水中加热)。其他合适的基质形成剂材料包括(但不限于)多糖，例如水解的葡聚糖、糊精、和海藻酸盐、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和/或阿拉伯树胶。在一些实施方案中，最终药物组合物(例如经口崩解片剂)中的基质的量可为1-30％w/w。在一些实施方案中，基质的量可少于30％w/w、少于25％w/w、少于20％w/w、少于15％w/w、少于10％w/w、少于5％w/w或少于3％w/w。在一些实施方案中，基质的量可超过1％w/w、超过3％w/w、超过5％w/w、超过10％w/w、超过15％w/w、超过20％w/w或超过25％w/w。

在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可为约0.1至10％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可包括1.0至8.0％w/w或2.0至5.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过4.5％w/w、超过5.0％w/w或超过8.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的基质形成剂的量可包括少于10％w/w、少于8.0％w/w、少于6.0％w/w、少于5.0％w/w、少于4.0％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w或少于1.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的基质形成剂的量可为约3-15％w/w、约4-10％w/w或约4-7％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的基质形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过6.0％w/w、超过7.0％w/w、超过8.0％w/w、超过9.0％w/w、超过10.0％w/w、超过11.0％w/w、超过12.0％w/w、超过13.0％w/w或超过14.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的基质形成剂的量可包括少于15％w/w、少于14.0％w/w、少于13.0％w/w、少于12.0％w/w、少于10.0％w/w、少于9.0％w/w、少于8％w/w、少于7％w/w、少于6％w/w、少于5％w/w或少于4.0％w/w。

基质溶液/混悬液的结构形成剂或增积剂可包括糖。例如，合适的结构形成剂包括(但不限于)甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、甘氨酸、环糊精或其组合。结构形成剂可在冷冻干燥中用作增积剂，因为其结晶以提供冷冻干燥剂型的结构稳固性。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液中的结构形成剂的量可为约0.1至10％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可包括1.0至8.0％w/w或2.0至5.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过4.5％w/w、超过5.0％w/w或超过8.0％w/w。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中的结构形成剂的量可包括少于10％w/w、少于8.0％w/w、少于6.0％w/w、少于5.0％w/w、少于4.0％w/w、少于3.0％w/w、少于2.5％w/w、少于2.0％w/w、少于1.5％w/w或少于1.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可为约3-15％w/w、约4-10％w/w或约4-7％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可包括超过0.1％w/w、超过0.5％w/w、超过1.0％w/w、超过2.0％w/w、超过3.0％w/w、超过4.0％w/w、超过5.0％w/w、超过6.0％w/w、超过7.0％w/w、超过8.0％w/w、超过9.0％w/w、超过10.0％w/w、超过11.0％w/w、超过12.0％w/w、超过13.0％w/w或超过14.0％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可包括少于15％w/w、少于14.0％w/w、少于13.0％w/w、少于12.0％w/w、少于10.0％w/w、少于9.0％w/w、少于8％w/w、少于7％w/w、少于6％w/w、少于5％w/w或少于4.0％w/w。

基质溶液/混悬液和药物混悬液的溶剂可为水，但混悬液溶液也可包括共溶剂。在一些实施方案中，溶剂可为乙醇、醇、异丙醇、其他低级烷醇、水(例如，纯化水)或其组合。例如，合适的溶剂和/或共溶剂可为醇，例如叔丁醇。在一些实施方案中，药物混悬液的余量为溶剂(即Q.S.100％)。

基质溶液/混悬液和药物混悬液还可含有额外的药学上可接受的剂或赋形剂。此类额外的药学上可接受的剂或赋形剂包括(但不限于)糖、无机盐(例如氯化钠和铝硅酸盐)、改性淀粉、防腐剂、抗氧化剂、粘度增强剂、着色剂、矫味剂、pH调节剂、甜味剂、掩味剂和其组合。合适的着色剂可包括红色、黑色和黄色氧化铁和FD&C染料(例如2号FD&C蓝和40号FD&C红)和其组合。合适的矫味剂可包括薄荷味、树莓味、甘草味、橙味、柠檬味、葡萄柚味、焦糖味、香草味、樱桃味和葡萄味矫味剂以及这些的组合。合适的pH调节剂可包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸、氢氧化钠(例如，3％w/w氢氧化钠溶液)和其组合。合适的甜味剂可包括阿斯巴甜、acesulfame K和索马甜和其组合。合适的掩味剂可包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物、吸附物或微囊封活性物和其组合。如果需要，本领域技术人员可容易地确定这些各种额外赋形剂的合适量。

图4提供了根据用于制备本文所述的药物组合物的混合方法的一些实施方案的流程图。在步骤402中，API颗粒与一种或多种包衣材料组合，并且使所述组合暴露于机械能和/或热能，以产生包含一种或多种包衣材料的离散层的API颗粒的有序混合物(即，包含第一包衣层的API颗粒)。例如，图1A说明了包含离散包衣材料颗粒层的API颗粒。

在步骤404中，可将机械能和/或热能施加到包衣API颗粒，以使所述API颗粒表面的包衣材料的一种或多种可变形组分变形。该工艺步骤可形成包含包围API颗粒的连续膜的API颗粒。这示于图1B、图1C和/或图3中。

在步骤406中，将包衣API颗粒与二氧化硅组合以形成至少包括功能性包衣材料的第一包衣和二氧化硅第二包衣的包衣API颗粒。在一些实施方案中，可施加机械能和/或热能以使二氧化硅颗粒粘附到和/或包埋于包衣API颗粒的第一包衣中。

在步骤408中，将包衣API颗粒筛分以去除任何过量的包衣材料，如上文所详细论述。例如，图3显示包衣API颗粒312和过量包衣材料314的SEM图像。

在步骤410中，将经筛分的包衣API颗粒混合到基质溶液/混悬液中以形成药物混悬液，用于定量加入到预成型模具中。在一些实施方案中，可将药物混悬液定量加入到泡罩包装中，冷冻干燥以除去溶剂以形成药物组合物，并在泡罩包装中密封以进行保护。该混悬液和定量过程详细涵盖于GB 1548022、US 4371516、US 4305502、GB 211423和US 4758598中，所述文献中的每个整体并入本文。

可优化包衣比率(即包衣材料的量与无包衣API的量的比率)以最小化和/或防止过量包衣材料的团聚。例如，在一些实施方案中，包衣比率可在5-85％或10-150％w/w包衣材料对15-95％或50-90％w/w无包衣API的范围内。在一些实施方案中，包衣材料的量可少于80％w/w、少千70％w/w、少千60％w/w、少千50％w/w、少千40％w/w、少于30％w/w、少于20％w/w或少于10％w/w。在一些实施方案中，包衣材料的量可超过5％w/w、超过10％w/w、超过20％w/w、超过30％w/w、超过40％w/w、超过50％w/w、超过60％w/w或超过70％w/w。在一些实施方案中，无包衣API的量可少于95％w/w、少于85％w/w、少于75％w/w、少于65％w/w、少于55％w/w、少于45％w/w、少于35％w/w或少于25％w/w。在一些实施方案中，无包衣API的量可超过20％w/w、超过30％w/w、超过40％w/w、超过50％w/w、超过60％w/w、超过70％w/w、超过80％w/w或超过90％w/w。

可优化定量比率(即，包衣API的量与包含所有非活性成分的基质溶液/混悬液的量的比率)以最小化和/或防止过量包衣材料的团聚。例如，在一些实施方案中，定量比率可在5-60％w/w包衣API对40-95％w/w基质溶液/混悬液的范围内。在一些实施方案中，定量比率可包括少于60％w/w、少于50％w/w、少于40％w/w、少于30％w/w、少于20％w/w或少于10％w/w包衣API。在一些实施方案中，定量比率可包括超过5％w/w、超过10％w/w、超过20％w/w、超过30％w/w、超过40％w/w或超过50％w/w包衣API。在一些实施方案中，定量比率可包括少于95％w/w、少于90％w/w、少于80％w/w、少于70％w/w、少于60％w/w或少于50％w/w基质溶液/混悬液。在一些实施方案中，定量比率可包括超过40％w/w、超过50％w/w、超过60％w/w、超过70％w/w、超过80％w/w或超过90％w/w基质溶液/混悬液。

实施例

实施若干试验以评估通过筛分从包衣API颗粒中去除过量包衣材料的有效性，并且优化包衣比率和定量比率。在各种条件下测量含有各种包衣API颗粒的药物组合物的崩解时间，以研究筛分过量包衣材料的作用。可合理地假设，去除过量包衣材料可使包衣材料的团聚最小化。优化包衣和定量比率也可有助于使包衣材料的团聚最小化。使团聚量最小化进而可有助于维持药物组合物和包衣API颗粒的期望崩解时间和/或溶解速率。因此，在以下实施例中，崩解时间用作评估团聚量的度量。在一些实施方案中，50℃加速分解数据可指示未筛分的过量包衣材料的存在。

另外，为以下实施例提供包衣比率和定量比率信息。包衣比率是指包衣材料的量与无包衣API的量的比率。定量比率是指包衣API的量与包含所有非活性成分的基质溶液/混悬液的量的比率。

实施例1：用巴西棕榈蜡以26∶74的包衣比率包覆布洛芬。使用40∶60的定量比率生产冷冻干燥的片剂。测试四个单独批次的片剂-在2个月时段内测试批次1-3，并且在6个月时段内测试批次4。这些批次的片剂各自在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的ICH(International Council for Harmonisation of Technical Requirements forPharmaceuticals for Human Use)稳定性条件下测试，并且在一个月和两个月时对批次1、2和3取样。另外，将每个批次暴露于50℃应力条件以提供每个研究的两周和四周时的加速数据。下表1提供包衣布洛芬的两个月研究的批次1-3的崩解时间数据。

表1.巴西棕榈蜡(定量比率40∶60)(2个月研究)

在API包覆后，批次2的包衣API的筛分很差。经筛分的包衣API的显微镜检查(图5B)显示存在过量未结合的包衣材料。它还显示API颗粒的包覆很差。如表1最后一栏中所示，这个批次在40℃/75％RH稳定性测试条件下两个月后展现显著更长的崩解时间。(初始崩解时间小于两秒，并且两个月时的崩解时间为几乎15秒)。因此，这个结果支持以下假说：由于在储存期间未结合的包衣材料的团聚，在药物产品中存在过量的未结合的包衣材料导致崩解时间随时间延长(随着药物产品老化)。

相反，在API包覆后，充分筛分批次3的包衣API。经筛分的包衣API的显微镜检查(图5C)显示API颗粒被充分包覆，这是因为不存在未结合的包衣材料。对于任何ICH稳定性条件，这个批次样品的崩解时间在两个月的时段内变化极小。(在整个两个月的研究中崩解时间在约一秒与约三秒之间波动)。这支持以下假说：通过例如筛分使过量的未结合包衣材料的存在最小化将有助于防止在放置储存时、特别是在较高温度下随时间推移包衣材料在药物产品中的团聚。

在API包覆后，对批次1的包衣API进行筛分。对于初始时间数据点，批次1与批次2和3相比展现小于2秒的类似崩解时间。然而，在40℃/75％RH稳定性测试条件下两个月后，崩解时间增加至约7秒或更短时间。当在50℃下储存4周时，崩解时间增加至约10秒或更短时间。这表明这个批次的筛分工艺未充分去除过量包衣材料，因此存在残余未结合的包衣材料。批次2经历甚至更多的未结合的包衣材料，并且在储存时比批次1更大程度地团聚。经筛分的包衣API的显微镜检查(图5A)显示，API颗粒被残余量的存在的未结合包衣材料适度良好包覆。

下表2显示包衣布洛芬API(即批次4)的六个月研究的崩解时间数据。

表2.巴西棕榈蜡(定量比率40∶60)(6个月研究)

在API包覆后，对批次4的包衣API进行筛分。表2的批次4在整个六个月研究的持续时间内未显示崩解时间的很大变化。批次4的初始崩解时间为约五秒，并且25℃/60％RH样品的最终崩解时间为约两秒；30℃/65％RH样品为约两秒，并且40℃/75％RH样品为约两秒。然而，当在50℃下储存时，观察到增加。由于在40℃和更低的温度下储存的片剂中未观察到增加，这表明筛分已去除大部分未结合的过量包衣材料，但具有足够的残余量，当将片剂置于50℃时，所述残余量会团聚。显微镜检查(图5D)显示，经筛分的包衣API显示API颗粒被残余量的未结合包衣材料适度良好包覆。

实施例2：用Sasol(合成)蜡以26∶74的理论包衣比率包覆布洛芬。包覆后，对包衣API进行筛分。使用40∶60的定量比率生产冷冻干燥的片剂并且在两个月内进行测试。布洛芬API强度为200mg。在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的ICH稳定性条件下测试每个批次。另外，将样品暴露于50℃应力条件以提供研究期间的两周和四周时的加速数据。下表3提供包衣布洛芬的40∶60定量比率的两个月研究的崩解时间数据。经筛分的包衣API的显微镜检查(图5E)显示API颗粒被少量未结合的包衣材料适度良好包覆。

表3.Sasol蜡(定量比率40∶60)布洛芬强度：200mg

表3的批次5未显示在研究的两个月期间崩解时间发生显著变化，在50℃加速条件下也未发生变化。具体来说，批次5的初始崩解时间为约三秒，并且对于所有三种ICH稳定性条件(25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH)在两个月时的崩解时间为约四秒。50℃加速条件下两周时的崩解时间为约三秒，并且4周时为约四秒。基于50℃数据，可存在少量残余的未结合的过量包衣材料。如果存在，则这种少量未结合的过量包衣材料不会在储存时引起显著量的团聚，这是因为崩解时间即使增加也不会增加太多。这与使用不同蜡的实施例1中的批次3相当。这2个实施例展现，如果通过筛分有效去除未结合的过量包衣材料，则可最小化或防止在储存时、特别是在较高温度下和在延长储存时段后药物产品中的包衣材料的团聚。

实施例3：用Sasol(合成)蜡以26∶74的理论包衣比率包覆布洛芬。包覆后，随后对包衣API进行筛分。使用50∶50的定量比率生产冷冻干燥的片剂并且在三个月内进行测试。布洛芬强度为200mg。如上文实施例1和2中，在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的ICH稳定性条件下测试每个批次。也将样品暴露于50℃应力条件以提供每个研究期间的两周和四周时的加速数据。下表4提供50∶50Sasol蜡包覆的布洛芬的三个月研究的数据。批次6的经筛分的包衣API的显微镜检查(图5F)显示，API颗粒被充分包覆并存在一些未结合的包衣材料。

表4.Sasol蜡(定量比率50∶50)布洛芬强度：200mg

在三个月的研究过程中，批次6和批次7都不显示崩解时间的显著变化。具体来说，批次6的样品的初始崩解时间为约一秒，并且三种ICH稳定性条件(25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH)中每一者的最终三个月崩解时间为约两秒。批次6的两周和四周加速50℃条件下的崩解时间都为约两秒。

批次7的样品的初始崩解时间为约两秒，并且25℃/60％和30℃/65％ICH稳定性条件下的最后三个月崩解时间为约两秒。40℃/75％ICH稳定性条件的最终三个月崩解时间为约三秒。两周和四周加速50℃条件下的崩解时间都为约五秒。50∶50的高包衣比率可增加未筛分时过量未结合的包衣材料的量。尽管两个批次都使用50∶50的较高定量比率，这意味着高负载的包衣API和任何未结合的过量包衣材料，这些数据推断包衣API的筛分工艺在去除未结合的过量包衣材料以使团聚最小化方面是有效的。

实施例4：用巴西棕榈蜡以26∶74的理论包衣比率包覆扑热息痛(APAP)。对于这些批次，手动进行筛分。使用50∶50和40∶60的定量比率来生产冷冻干燥片剂。APAP强度为325mg。在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的ICH稳定性条件下测试每个批次。样品也暴露于50℃应力条件以提供在每项研究期间两周时的加速数据。下表5提供巴西棕榈蜡包衣APAP的一个月研究的数据。如下所示，所有批次都显示对于40℃/75％RH稳定性条件在一个月时的崩解时间显著增加。对手动筛分的包衣API进行显微镜检查显示，对于批次8(图5G)，API颗粒包衣为差至中等；对于批次9和10(图5H和图5I)，包衣极差。包衣差是由于因手动代替使用筛振荡器进行的筛分不良而存在过量的未结合包衣材料。

表5.巴西棕榈蜡；APAP强度：325mg

每个批次样品的初始崩解时间为约两秒至四秒。当在一个月后测试时，对于25℃/60％RH和30℃/65％RH稳定性条件，批次均未经历崩解时间的显著变化。所有三个批次在两周加速50℃条件下的崩解时间都大于两分钟。如上所述，所有三个批次也都显示出在40℃/75％RH稳定性条件下在一个月后的崩解时间显著增加-大于两分钟。这可通过存在过量的未结合蜡包衣材料来解释，所述蜡包衣材料在药物产品的储存时团聚。

实施例5：用Sasol(合成)蜡以26∶74的理论包衣比率包覆APAP并筛分。定量比率为50∶50以生产冷冻干燥片剂。APAP强度为325mg。测试条件与上述实施例4中所述的测试条件相同。即，在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的ICH稳定性条件下测试批料。将样品暴露于50℃应力条件以提供在两周时的加速数据。下表6提供了Sasol(合成)蜡包衣APAP的一个月研究的数据。如下所示，批次11未显示出对于任何测试条件的崩解时间的显著变化。经筛分的包衣API的显微镜检查(图5J)显示，API颗粒被存在的未结合包衣材料适度良好包覆。

表6.Sasol蜡；APAP强度：325mg

批次11的初始崩解时间小于两秒。对于所有三个稳定性条件(25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH)下在一个月测试时几乎不发生崩解时间的变化。两周加速50℃条件下的崩解时间大于两分钟。由于在40℃和以下的温度下储存的片剂中未见增加，这表明筛分已经去除了大部分未结合的过量包衣材料，但是当片剂置于50℃时足够的残余量团聚。Sasol蜡也具有更高的熔化/软化点，其在更高的储存温度(例如，50℃)下可能发生。

实施例6：用Sasol(合成)蜡以24∶76的理论包衣比率包覆APAP并筛分。使用定量比率50∶50来生产冷冻干燥片剂，并在三个月和六个月的时段内研究。(对于该实施例，实施例5的批次11从1个月延长至3个月)。所有样品的APAP强度为325mg。在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的ICH稳定性条件下测试每个批次。另外，将每个批次样品暴露于50℃应力条件以提供在每项研究期间在两周时的加速数据。下表7提供了包衣APAP的50∶50定量比率三个月研究(批次11)和六个月研究(批次12)的崩解时间数据。与批次11类似，批次12的经筛分包衣API的显微镜检查(图5K)显示，API颗粒被未结合包衣材料适度良好包覆。

表7.Sasol蜡(定量比率50∶50)APAP强度：325mg

批次12在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH ICH稳定性条件的三个月研究期间没有显著变化。具体来说，初始崩解时间为约两秒，并且25℃/60％RH样品的最终三个月崩解时间为约四秒，并且30℃/65％RH和40℃/75％RH样品的最终崩解时间为约三秒。然而，两周50℃加速数据表现出崩解时间的显著变化(大于两分钟)。如实施例5所述，Sasal蜡具有较高的熔化/软化温度。由于在40℃和以下的温度储存的片剂中未见增加，因此这种相对高的熔化/软化点支持显微镜观察结果，即当在50℃储存时过量的未结合包衣材料团聚，但团聚程度不及当片剂在40℃/75％RH下储存时的程度。

批次13表现与批次12类似，并且在六个月的研究过程中显示出崩解时间的显著变化。批次13样品的初始崩解时间为约一秒钟。25℃/60％RH和30℃/65％RH样品在六个月时的最终崩解时间为约两秒钟，并且40℃/75％RH样品在六个月时的最终崩解时间为约三秒钟。另外，两周的50℃加速数据得到崩解时间大于两分钟。

批次12和13与实施例3和4的批次5-7的观察结果进行比较，两个实施例都显示出在25℃/60％、30℃/65％和40℃/75％下储存的样品的类似崩解时间。然而，观察到在50℃储存的样品的崩解时间差异。片剂在50℃下储存2周后，对于批次12和13，崩解时间大于2分钟。相反，崩解时间为2-4秒。这种差异表明，与批次11-12相比，批次5-7中存在较少量的过量未结合包衣材料。虽然这种差异没有引起包衣材料在25℃、30℃和40℃下的较低储存温度下的团聚，但由于Sasol蜡的较高熔化/软化温度，在50℃下足够产生差异。

实施例7：用Sasol(合成)蜡以26∶74的理论包衣比率包覆APAP并筛分。定量比率为40∶60以生产冷冻干燥片剂，并在两个月的时段内进行研究。所有样品的APAP强度为325mg。在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的ICH稳定性条件下测试样品。另外，将每个批次的样品暴露于50℃应力条件以提供在研究期间在两周和四周时的加速数据。下表8提供了该研究的崩解时间数据。与批料12和13类似，批次14的经筛分的包衣API的显微镜检查(图5L)显示，API颗粒被残余量的未结合包衣材料适度良好包覆。

表8.Sasol蜡(定量比率40∶60)APAP强度：325mg

批次14在两个月的研究过程中或在加速数据中没有显示崩解时间的变化。批次14样品的初始崩解时间为约三秒。所有三个ICH稳定性条件的最终两个月崩解时间为约两秒。此外，两周50℃加速数据崩解时间为约三秒，并且四周50℃加速数据崩解时间为约两秒。将这与来自实施例5的批次11和来自实施例6的批次12(其使用50∶50的定量比率)进行比较，该实施例表明，通过将定量比率降低至40∶60，可减少经筛分的包衣API的残余的过量未结合包衣材料的量并将储存期间，特别是在较高的温度下随时间推移，过量蜡的团聚最小化。

实施例8：用巴西棕榈蜡以22.5∶77.5和30∶70的理论包衣比率包覆布洛芬。使用30∶70的定量比率生产冷冻干燥片剂并在2个月的时段内进行研究。布洛芬强度为200mg。将批料储存在40℃的烘箱中。在最初、第25天和2个月时间点测试片剂的崩解时间。下表9提供了所述研究的崩解时间。显微镜检查未筛分的包衣API(图5M和图5O)和经筛分的包衣API(图5N和图5P)。API颗粒被充分包覆。经筛分样品不存在未结合的包衣材料。

表9.巴西棕榈蜡(定量比率30∶70)布洛芬强度：200mg

批次15-18显示，对于未筛分(批次15和17)或经筛分(批次16和18)的包衣API，使用30∶70的定量比率，在40℃下储存的片剂的崩解时间未随时间增加。这支持如下假说：通过降低定量比率，例如降低至30∶70，过量未结合蜡的量充分降低至可使过量未结合材料在较高温度下储存时随时间的团聚最小化的水平。

上述实施例的结果的总体概述于10中制表。

表10.实施例1至8的结果的总体概述

出于解释的目的，已参考具体实施方案阐述了前述说明。然而，以上说明性论述并非旨在穷举或将本发明限制于所公开的精确形式。鉴于上述教导，许多修改和变化是可能的。选择和阐述实施方案以最好地解释技术的原理和其实际应用。因此，本领域的其他技术人员能够最好地利用所述技术和具有适于所考虑的特定用途的各种修改的各种实施方案。

尽管已参考附图充分阐述本公开内容和实施例，但应注意，各种改变和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。这些改变和修改应理解为包括在由权利要求限定的本公开内容和实施例的范围内。