包含丝裂霉素c的脂质体前药的脂质体组合物及其制备方法
阅读说明：本技术 包含丝裂霉素c的脂质体前药的脂质体组合物及其制备方法 (Liposome composition containing liposome prodrug of mitomycin C and preparation method thereof ) 是由 A·加比宗 P·奥哈纳 H·什米达 于 2020-01-11 设计创作，主要内容包括：描述了一种脂质体组合物,其包含具有改善的药代动力学特征谱的丝裂霉素C的亲脂性前药。还描述了使用由以适当比例混合的乙醇和叔丁醇组成的溶剂体系制备组合物的方法。在一个实施方案中,脂质体组合物是脂质纳米颗粒群体和药学上可接受的媒介物,其中脂质纳米颗粒群体由第一部分球形脂质体和第二部分棒状脂质纳米颗粒组成,其中第二部分少于脂质纳米颗粒群体的约15％。(A liposome composition comprising a lipophilic prodrug of mitomycin C having an improved pharmacokinetic profile is described. Also described is a method of making a composition using a solvent system consisting of ethanol and t-butanol mixed in appropriate proportions. In one embodiment, the liposome composition is a population of lipid nanoparticles and a pharmaceutically acceptable vehicle, wherein the population of lipid nanoparticles consists of a first portion of spherical liposomes and a second portion of rod-shaped lipid nanoparticles, wherein the second portion is less than about 15% of the population of lipid nanoparticles.)
技术领域
本文描述的主题涉及包含丝裂霉素C的亲脂性前药的脂质体组合物、其制备及其用途。
背景技术
癌症是美国的主要死亡原因并且影响全世界的人们。手术、放射疗法和化疗是最广泛使用的治疗方式。化疗剂在细胞内创造了限制细胞生长和复制的条件，并且近年来癌症化疗已经取得了显著进展。化疗剂通常影响正常组织例如骨髓、毛囊和肠上皮的肿瘤细胞和快速增殖的细胞。厌食、恶心、呕吐、腹泻、骨髓功能抑制和脱发是通常与化疗相关的一些负面影响。开发提供有效抗肿瘤疗法且毒性最小的化疗剂将是有利的。
US 6,365,179中公开了包含5摩尔百分比的丝裂霉素C的脂质体前药缀合物的脂质体制剂及其制备。为了减少用于递送足够剂量的丝裂霉素C前药的脂质赋形剂的量，需要包含超过5摩尔百分比，例如约10摩尔百分比的脂质体丝裂霉素C前药的脂质体制剂。发现乙醇(用于溶解包含5摩尔百分比的丝裂霉素C前药以制备脂质体制剂的脂质体组分的溶剂)不能恰当地溶解包含约10摩尔百分比的丝裂霉素C前药的脂质体组分。在没有叔丁醇的情况下，丝裂霉素C前药的溶解是一个困难且不完全的过程，导致沉淀和囊泡尺寸的增长。乙醇/叔丁醇(50/50，v/v)的溶剂混合物可以溶解包含约10摩尔百分比的丝裂霉素C前药的脂质体组分。
通过包括将脂质体组分溶解在乙醇/叔丁醇(50/50，v/v)的溶剂混合物中的方法制备的脂质体制剂存在缺陷，例如形成棒状颗粒(塌陷或盘状脂质体)，以及快速的血浆清除。
本申请公开了一种制备包含丝裂霉素C的亲脂性前药缀合物的脂质体制剂的新方法。本文公开的脂质体制剂基本上不含棒状脂质纳米颗粒并且当与包含丝裂霉素C的亲脂性前药缀合物的现有脂质体组合物相比，提供改善的丝裂霉素C前药的血液浓度和丝裂霉素C前药的血液循环时间。
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