一种高选择性合成9-芴甲醇的方法
阅读说明：本技术 一种高选择性合成9-芴甲醇的方法 (Method for synthesizing 9-fluorenemethanol with high selectivity ) 是由 叶翠平 郭美鑫 李文英 梁美生 于 2021-02-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种高选择性合成9-芴甲醇的方法,是先将芴在乙醇钠乙醇溶液碱催化剂存在下的DMSO溶剂体系中50～55℃加热溶解后,加入酰基化试剂甲酸乙酯,同样温度下酰基化反应制备9-芴甲醛,再加入可溶性金属无机盐助剂,然后利用NaBH-4进行还原反应,调节反应液pH值至中性析出9-芴甲醇固体沉淀。本发明方法利用一段温度使芴完全转化,并通过加入可溶性金属无机盐助剂,不经溶剂转换就可以高选择性地还原得到9-芴甲醇,并在缩短反应时间的前提下提高了9-芴甲醇的收率。(The invention discloses a method for synthesizing 9-fluorene methanol with high selectivity, which comprises the steps of heating and dissolving fluorene in a DMSO solvent system at 50-55 ℃ in the presence of a sodium ethoxide ethanol solution alkali catalyst, adding an acylation reagent ethyl formate, carrying out an acylation reaction at the same temperature to prepare 9-fluorene formaldehyde, adding a soluble metal inorganic salt auxiliary agent, and then utilizing NaBH 4 And (3) carrying out reduction reaction, and adjusting the pH value of the reaction solution to be neutral to precipitate 9-fluorenylmethanol solid precipitate. The method of the invention utilizes a certain temperature to completely convert fluorene, and can highly selectively reduce and obtain 9-fluorenylmethanol by adding soluble metal inorganic salt auxiliary agent without solvent conversion, and improve the yield of 9-fluorenylmethanol on the premise of shortening the reaction time.)
技术领域
本发明涉及一种制备9-芴甲醇的方法，特别是涉及一种以芴为原料制备9-芴甲醇的方法。
背景技术
9-芴甲醇是制备多肽Fmoc保护剂的原料，用作羧基保护剂，齐格勒-纳塔催化剂的内给电子体等。同时，9-芴甲醇作为一种非常重要的化工中间体，在生物医药、功能性色素及高分子等领域的应用日趋广泛，需求量不断增大。而芴是煤焦油的主要成分，在煤焦油中的含量为1～2%。我国拥有丰富的芴资源，以廉价的芴为原料来生产高附加值的9-芴甲醇具有重要意义。
目前以芴为原料合成9-芴甲醇的方法主要包括一步合成法和两步合成法。
其中的一步合成法是在强碱催化剂如正丁基锂、甲醇钠等存在下，以芴与甲醛或多聚甲醛进行反应，直接合成9-芴甲醇，合成产率72～74%。
一步法合成9-芴甲醇，无需将生成的9-芴甲醛分离出来，优点是反应步骤少、工艺简单。但缺点是催化剂正丁基锂是一种价格昂贵的强碱性催化剂，其性质极其活泼，遇水及合成过程中会释放出可燃气体，在储存、运输和生产过程中安全隐患大，对设备及操作技术要求程度高，因此，一步合成法合成9-芴甲醇的成本非常高。
此外，理论上讲，通过控制羟甲基化试剂甲醛的用量，即可采用一步法控制反应从芴开始直接生成9-芴甲醇。然而，以甲醛/多聚甲醛为羟甲基化试剂，一步法进行芴羟甲基化的过程中，会同时生成9-芴甲醇、9,9-双羟甲基芴两种产物，且产物在碱性条件下极易生成不溶、不熔的树脂状粘稠副产物，导致目标产物9-芴甲醇很难分离和提纯。
两步合成法是合成9-芴甲醇的主要方法，也是目前实现产业化的方法。该方法第一步是先在甲醇钠、乙醇钠或乙醇钠乙醇溶液等强碱催化剂的作用下，使芴9位上的一个氢以质子的形式脱去，生成芴负离子后，再与酰基化试剂甲酸乙酯进行甲酰化反应，加水淬灭反应后，制备得到9-芴甲醛；第二步是使用金属硼氢化物、甲醛或多聚甲醛等还原剂将9-芴甲醛还原成9-芴甲醇，收率从36.7～75.36%不等。
上述第一步采用甲酸乙酯作为酰基化试剂，由于甲酸乙酯的沸点较低，为了减少溶剂损失，需要在低温下进行。常用的方法是先在较高温度下使芴转化为芴负离子，然后降低温度加入甲酸乙酯反应生成9-芴甲醛。由于反应需要在两个不同的温度下进行，操作过程有一定的难度。
第二步还原反应中，以甲醛为还原剂时的副产物较多，其选择性低且反应条件不易控制；而以金属硼氢化物为还原剂虽然选择性高，副产物少，但由于硼氢化钠在水中容易水解，需要将9-芴甲醛从水淬灭的酰基化反应体系中分离出来，再溶于甲醇、乙醇等溶剂中进行还原，故而必须涉及一个溶剂转换的过程，增加了操作的复杂性。
因此，目前报道的两步法合成9-芴甲醇方法周期长、工艺复杂。
发明内容
本发明的目的是提供一种高选择性合成9-芴甲醇的方法，并在提高9-芴甲醇选择性的同时，缩短反应时间，简化合成工艺。
本发明所述的高选择性合成9-芴甲醇的方法是：
1）、按照芴∶乙醇钠∶甲酸乙酯的物质的量比为1∶(1.6～2.1)∶(1.4～2.3)，先以芴为原料，在乙醇钠乙醇溶液碱催化剂存在下的DMSO溶剂体系中50～55℃加热溶解后，加入酰基化试剂甲酸乙酯，同样温度下进行酰基化反应，制备得到9-芴甲醛，待芴完全转化后加水淬灭反应，得到9-芴甲醛的DMSO-碱水溶液；
2）、按照芴∶硼氢化钠∶可溶性金属无机盐助剂的物质的量比为1∶(1.0～1.5)∶(1.5～2.0)，向上述9-芴甲醛的DMSO-碱水溶液中加入可溶性金属无机盐助剂得到悬浊液，然后加入NaBH4进行还原反应，反应结束后调节反应液的pH值至中性，以析出9-芴甲醇固体沉淀。
其中，所述的可溶性金属无机盐包括但不限于是CaCl2、BaCl2、ZnCl2或Ca(NO3)2。
进一步地，本发明优选采用质量分数20%的乙醇钠乙醇溶液作为碱催化剂。
本发明所述方法中，所述酰基化反应是在氮气保护下进行，优选的反应时间为65～80min。
本发明所述方法中，在酰基化反应结束后，优选加入与溶剂DMSO等体积的水用以淬灭反应。
本发明所述方法中，所述还原反应的时间优选为90～120min。
本发明所述方法中，优选在还原反应结束后，加入1～2mol/L的稀盐酸溶液调节反应液的pH值至7.0～7.5。
进一步地，本发明析出9-芴甲醇固体沉淀后的反应液中仍然有少量的9-芴甲醇产物存在，可以在过滤出9-芴甲醇固体沉淀后的滤液中加入冰块静置过夜，以析出其中一部分的9-芴甲醇，剩余的滤液再用乙酸乙酯萃取，萃取液经水洗、无水硫酸镁干燥后，旋蒸除去溶剂乙酸乙酯，得到剩余的9-芴甲醇。
本发明方法还包括对所制备的9-芴甲醇进行精制。可以采用各种常规的精制方式，包括但不限于是重结晶、柱层析、蒸馏等方法。
优选地，本发明是采用重结晶的方式。用于重结晶的溶剂为对9-芴甲醇具有较小溶解性的溶剂，例如可以是环己烷、正庚烷、甲苯或石油醚等，本发明优选使用环己烷。
本发明的9-芴甲醇合成方法首先是在芴甲酰化生成9-芴甲醛的阶段使用甲酸乙酯，并采用一段温度即可使芴完全转化，避免了现有技术为缩短反应时间进行的温度转换，即芴制芴负离子阶段在较高温度如75℃下反应30～60min，芴负离子的酰基化反应在较低温度53℃下反应100～120min的操作模式，以高介电常数的DMSO为溶剂，乙醇钠乙醇溶液为碱催化剂，通过调控优化芴与碱催化剂和酰基化试剂的物料配比，使得酰基化反应阶段在50～55℃的一段温度下反应65～80min，就可以使芴完全转化。
进而，本发明在加水淬灭反应后，9-芴甲醛还原为9-芴甲醇的反应阶段，以硼氢化钠为还原剂，通过先加入可溶性金属无机盐助剂的方式，不需经过溶剂转换，就可以使9-芴甲醛高选择性地还原为9-芴甲醇，在简化了操作步骤的同时，提高了还原效率，降低了硼氢化钠用量对还原产物的影响，在相同硼氢化钠用量的情况下，9-芴甲醇的选择性从90%左右提高到近100%，收率也从90%左右提高到约98%，而反应时间却从180min以上缩短为120min以内。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不是限制本发明的保护范围。本领域普通技术人员在不脱离本发明原理和宗旨的情况下，针对这些实施例进行的各种变化、修改、替换和变型，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1。
在装有磁力搅拌器和冷凝管的夹套反应器中加入1.66g芴，20mL DMSO，在300r/min的搅拌速率下加热至55℃，待固体溶解后，加入7mL 20%乙醇钠-乙醇溶液，缓慢加入1.2mL甲酸乙酯，于氮气保护下反应70min，加水20mL淬灭终止反应，制备得到9-芴甲醛。
撤掉冷凝管和氮气，向得到的9-芴甲醛的DMSO溶液中加入1.65g CaCl2，搅拌形成均一的悬浊液，再加入0.46g硼氢化钠。常温反应90min后，取反应液利用GC检测，9-芴甲醇含量近100%。
以2mol/L HCl溶液调节反应液的pH值为7.0～7.5，析出9-芴甲醇白色固体沉淀。过滤出固体9-芴甲醇后，干燥得到9-芴甲醇。
在过滤后的滤液中加入冰块，静置过夜，抽滤，再得到一部分9-芴甲醇。
用乙酸乙酯萃取剩余的滤液，获得的萃取液经水洗、无水硫酸镁干燥后，旋蒸除去乙酸乙酯，得9-芴甲醇。
将三部分产物合并，使用环己烷进行重结晶，得到纯度大于99%的白色针状固体9-芴甲醇，计算收率为98.14%。
实施例2。
在装有磁力搅拌器和冷凝管的夹套反应器中加入1.66g芴，20mL DMSO，在300r/min的搅拌速率下加热至50℃，待固体溶解后，加入8mL 20%乙醇钠-乙醇溶液，缓慢加入2mL甲酸乙酯，于氮气保护下反应65min，加水20mL淬灭终止反应，制备得到9-芴甲醛。
撤掉冷凝管和氮气，向得到的9-芴甲醛的DMSO溶液中加入2.22g CaCl2，搅拌形成均一的悬浊液，再加入0.57g硼氢化钠。常温反应90min后，取反应液利用GC检测，9-芴甲醇含量近100%。
以1mol/L HCl溶液调节反应液的pH值为7.0～7.5，析出9-芴甲醇白色固体沉淀。过滤出固体9-芴甲醇后，干燥得到9-芴甲醇。
在过滤后的滤液中加入冰块，静置过夜，抽滤，再得到一部分9-芴甲醇。
用乙酸乙酯萃取剩余的滤液，获得的萃取液经水洗、无水硫酸镁干燥后，旋蒸除去乙酸乙酯，得9-芴甲醇。
将三部分产物合并，使用环己烷进行重结晶，得到纯度大于99%的白色针状固体9-芴甲醇，计算收率为98.06%。
实施例3。
在装有磁力搅拌器和冷凝管的夹套反应器中加入1.66g芴，25mL DMSO，在300r/min的搅拌速率下加热至50℃，待固体溶解后，加入8mL 20%乙醇钠-乙醇溶液，缓慢加入2mL甲酸乙酯，于氮气保护下反应65min，加水25mL淬灭终止反应，制备得到9-芴甲醛。
撤掉冷凝管和氮气，向得到的9-芴甲醛的DMSO溶液中加入2.46g Ca(NO3)2，搅拌形成均一的悬浊液，再加入0.38g硼氢化钠。常温反应120min后，取反应液利用GC检测，9-芴甲醇含量近100%。
以2mol/L HCl溶液调节反应液的pH值为7.0～7.5，析出9-芴甲醇白色固体沉淀。过滤出固体9-芴甲醇后，干燥得到9-芴甲醇。
在过滤后的滤液中加入冰块，静置过夜，抽滤，再得到一部分9-芴甲醇。
用乙酸乙酯萃取剩余的滤液，获得的萃取液经水洗、无水硫酸镁干燥后，旋蒸除去乙酸乙酯，得9-芴甲醇。
将三部分产物合并，使用环己烷进行重结晶，得到纯度大于99%的白色针状固体9-芴甲醇，计算收率为97.83%。
实施例4。
在装有磁力搅拌器和冷凝管的夹套反应器中加入1.66g芴，25mL DMSO，在300r/min的搅拌速率下加热至50℃，待固体溶解后，加入7mL 20%乙醇钠-乙醇溶液，缓慢加入1.2mL甲酸乙酯，于氮气保护下反应70min，加水25mL淬灭终止反应，制备得到9-芴甲醛。
撤掉冷凝管和氮气，向得到的9-芴甲醛的DMSO溶液中加入3.66g BaCl2·2H2O，搅拌形成均一的悬浊液，再加入0.49g硼氢化钠。常温反应90min后，取反应液利用GC检测，9-芴甲醇含量近100%。
以2mol/L HCl溶液调节反应液的pH值为7.0～7.5，析出9-芴甲醇白色固体沉淀。过滤出固体9-芴甲醇后，干燥得到9-芴甲醇。
在过滤后的滤液中加入冰块，静置过夜，抽滤，再得到一部分9-芴甲醇。
用乙酸乙酯萃取剩余的滤液，获得的萃取液经水洗、无水硫酸镁干燥后，旋蒸除去乙酸乙酯，得9-芴甲醇。
将三部分产物合并，使用环己烷进行重结晶，得到纯度大于99%的白色针状固体9-芴甲醇，计算收率为97.96%。
实施例5。
在装有磁力搅拌器和冷凝管的夹套反应器中加入1.66g芴，25mL DMSO，在300r/min的搅拌速率下加热至50℃，待固体溶解后，加入7mL 20%乙醇钠-乙醇溶液，缓慢加入1.2mL甲酸乙酯，于氮气保护下反应80min，加水25mL淬灭终止反应，制备得到9-芴甲醛。
撤掉冷凝管和氮气，向得到的9-芴甲醛的DMSO溶液中加入2.04g ZnCl2，搅拌形成均一的悬浊液，再加入0.46g硼氢化钠。常温反应120min后，取反应液利用GC检测，9-芴甲醇含量近100%。
以2mol/L HCl溶液调节反应液的pH值为7.0～7.5，析出9-芴甲醇白色固体沉淀。过滤出固体9-芴甲醇后，干燥得到9-芴甲醇。
在过滤后的滤液中加入冰块，静置过夜，抽滤，再得到一部分9-芴甲醇。
用乙酸乙酯萃取剩余的滤液，获得的萃取液经水洗、无水硫酸镁干燥后，旋蒸除去乙酸乙酯，得9-芴甲醇。
将三部分产物合并，使用环己烷进行重结晶，得到纯度大于99%的白色针状固体9-芴甲醇，计算收率为97.62%。
通过以上实施例1～5可知，在还原阶段不经溶剂转换，在使用硼氢化钠之前加入可溶性金属无机盐助剂，可以有效抑制副产物的生成，使9-芴甲醇的选择性和收率增加，9-芴甲醇的选择性接近100%，收率最高可达98.14%。
比较例1。
在装有磁力搅拌器和冷凝管的夹套反应器中加入1.66g芴，20mL DMSO，在300r/min的搅拌速率下加热至50℃，待固体溶解后，加入7mL 20%乙醇钠-乙醇溶液，缓慢加入1.2mL甲酸乙酯，于氮气保护下反应80min，加水20mL淬灭终止反应，制备得到9-芴甲醛。
撤掉冷凝管和氮气，向得到的9-芴甲醛的DMSO溶液中加入0.46g硼氢化钠。常温反应180min后，取反应液利用GC检测，9-芴甲醇含量92.26%。
以2mol/L HCl溶液调节反应液的pH值为7.0-7.5，析出9-芴甲醇白色固体沉淀。过滤出固体9-芴甲醇后，干燥得到9-芴甲醇。
在过滤后的滤液中加入冰块，静置过夜，抽滤，再得到一部分9-芴甲醇。
用乙酸乙酯萃取剩余的滤液，获得的萃取液经水洗、无水硫酸镁干燥后，旋蒸除去乙酸乙酯，得9-芴甲醇。
将三部分产物合并，使用环己烷进行重结晶，计算9-芴甲醇的收率为90.38%。
比较例2。
在装有磁力搅拌器和冷凝管的夹套反应器中加入1.66g芴，20mL DMSO，在300r/min的搅拌速率下加热至50℃，待固体溶解后，加入7mL 20%乙醇钠-乙醇溶液，缓慢加入2mL甲酸乙酯，于氮气保护下反应70min，加水20mL淬灭终止反应，制备得到9-芴甲醛。
撤掉冷凝管和氮气，向得到的9-芴甲醛的DMSO溶液中加入0.38g硼氢化钠。常温反应240min后，取反应液利用GC检测，9-芴甲醇含量90.08%。
以2mol/L HCl溶液调节反应液的pH值为7.0-7.5，析出9-芴甲醇白色固体沉淀。过滤出固体9-芴甲醇后，干燥得到9-芴甲醇。
用乙酸乙酯萃取剩余的滤液，获得的萃取液经水洗、无水硫酸镁干燥后，旋蒸除去乙酸乙酯，得9-芴甲醇。
将两部分产物合并，使用环己烷进行重结晶，计算9-芴甲醇的收率为88.29%。
比较例3。
在装有磁力搅拌器和冷凝管的夹套反应器中加入1.66g芴，25mL DMSO，在300r/min的搅拌速率下加热至50℃，待固体溶解后，加入8mL 20%乙醇钠-乙醇溶液，缓慢加入2mL甲酸乙酯，于氮气保护下反应65min，加水25mL淬灭终止反应，制备得到9-芴甲醛。
撤掉冷凝管和氮气，向得到的9-芴甲醛的DMSO溶液中加入0.57g硼氢化钠。常温反应180min后，取反应液利用GC检测，9-芴甲醇含量89.23%。
以2mol/L HCl溶液调节反应液的pH值为7.0-7.5，析出9-芴甲醇白色固体沉淀。过滤出固体9-芴甲醇后，干燥得到9-芴甲醇。
用乙酸乙酯萃取剩余的滤液，获得的萃取液经水洗、无水硫酸镁干燥后，旋蒸除去乙酸乙酯，得9-芴甲醇。
将两部分产物合并，使用环己烷进行重结晶，计算9-芴甲醇的收率为87.24%。
通过比较例1～3可知，在还原阶段不加入可溶性金属无机盐助剂，不经溶剂转换就直接使用硼氢化钠进行还原反应，制备9-芴甲醇的选择性和收率均仅有90%左右，明显低于上述实施例。