一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法
阅读说明：本技术 一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法 (Synthesis method of baroxavir pivoxil intermediate ) 是由 资春鹏 曾亮 王云春 于 2021-01-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法,以7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮为原料,采用氯(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)或氯(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)催化,将其羰基还原成手性醇,得到了手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇作为合成巴洛沙韦酯的中间体,采用该中间体合成的巴洛沙韦酯的光学纯度≥98.0％,减少了后续纯化,提高了收率,降低了成本,更加适用于商业化生产。(The invention discloses a synthesis method of a baroxavir ester intermediate, which takes 7, 8-difluorodibenzo [ B, E ] thiophene-11 (6H) -ketone as a raw material, adopts chlorine (R, R) -N- (p-toluenesulfonyl) -1, 2-diphenylethylenediamine (chlorine) (p-propyltoluene) ruthenium (II) or chlorine (S, S) -N- (p-toluenesulfonyl) -1, 2-diphenylethylenediamine (chlorine) (p-propyltoluene) ruthenium (II) as a catalyst to reduce carbonyl thereof into chiral alcohol, obtains chiral 7, 8-difluoro-6, 11-dibenzo [ B, E ] thiazepine-11-alcohol as an intermediate for synthesizing baroxavir ester, adopts the optical purity of the baroxavir ester synthesized by the intermediate to be more than or equal to 98.0 percent, reduces subsequent purification, the yield is improved, the cost is reduced, and the method is more suitable for commercial production.)
技术领域
本发明涉及医药合成领域，特别是涉及一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法。
背景技术
巴洛沙韦酯(Baloxavir Marboxil)的化学名为({(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基]-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}氧基)甲基碳酸甲酯，是由日本盐野义制药(Shionogi Co)发现，并由其与罗氏(Roche)共同开发的一种针对甲型、乙型流感病毒的新药，首先于2018年2月23日获PMDA批准在日本上市，之后于同年10月24日获得FDA批准上市，商品名为
巴洛沙韦酯是一种单剂量、口服药物，用于12岁及以上患者急性、无并发症流感的治疗，是一种首创单剂量口服药物，具有一种不同于市面其他抗病毒药物的全新抗流感作用机制。该药是一种内切核酸酶抑制剂，旨在抑制流感病毒中的CAP帽子结构依赖性内切核酸酶，该酶对于流感病毒的复制必不可少。在临床试验中，巴洛沙韦酯单次治疗即可大幅减少流感症状持续时间，并在仅仅一天内就使病毒排出明显减少，治疗效果显著，具备广阔的市场前景。
但是，在巴洛沙韦酯的合成过程中，由于7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇为消旋体，虽然对接反应有一定的手性选择性，但不可避免会产生光学异构体，后续纯化导致收率降低，物料浪费，从而使成本升高。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法，具有操作简便、成本低廉、光学纯度高、易于商业化生产的优点。
本发明的技术方案如下：
一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法，该中间体为手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，以7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮为原料，在金属催化剂的催化作用下，将羰基还原成手性醇，得到R-构型或S-构型的中间体。
上述合成方法的具体步骤如下：
将三乙胺和甲酸在低温下进行混合，加入7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮和四氢呋喃，搅拌均匀，氮气保护，加入金属催化剂，升温至60℃-70℃反应至完全，降温至室温，加入乙酸乙酯和水搅拌分液，有机相减压浓缩得到R-构型或S-构型的手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，检测产物的手性检测图谱。
在进一步的技术方案中，所述金属催化剂为氯(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)，进行如下式反应得到R-构型的中间体：
在进一步的技术方案中，所述金属催化剂为氯(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)，进行如下式反应得到S-构型的中间体：
本发明的有益效果是：
本发明以7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮为原料，采用金属催化剂催化，将其羰基还原成手性醇，得到了手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇作为合成巴洛沙韦酯的中间体，采用该中间体合成的巴洛沙韦酯的光学纯度≥98.0％，减少了后续纯化，提高了收率，降低了成本，更加适用于商业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1所述合成R-构型的巴洛沙韦酯手性中间体的反应式；
图2是本发明实施例1所述R-构型的巴洛沙韦酯手性中间体的手性检测图谱；
图3是本发明实施例2所述合成S-构型的巴洛沙韦酯手性中间体的反应式；
图4是本发明实施例2所述S-构型的巴洛沙韦酯手性中间体的手性检测图谱；
图5是本发明实施例所述巴洛沙韦酯的结构式；
图6是对比例1所述巴洛沙韦酯中间体消旋体的7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇的手性检测图谱；
图7是本发明对比例1所述合成巴洛沙韦酯的反应式。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例作进一步说明。
实施例1：
一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法，以7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮为原料，采用氯(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)作为催化剂，将其结构中的羰基还原成手性醇，得到R-构型的手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，作为合成巴洛沙韦酯的中间体，其反应式如下：
该合成方法具体如下：
将三乙胺和甲酸在低温下进行混合，加入7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮和四氢呋喃，搅拌均匀，氮气保护，加入氯(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)，升温至60℃-70℃反应至完全，降温至室温，加入乙酸乙酯和水搅拌分液，有机相减压浓缩得到R-构型的手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，光学纯度ee值为98.62％，其手性检测图谱如图2所示。
实施例2：
本实施例中，同样以7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮为原料，采用氯(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)作为催化剂，将其结构中的羰基还原成手性醇，得到S-构型的手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，作为合成巴洛沙韦酯的中间体，其反应式如下：
该合成方法具体如下：
将三乙胺和甲酸在低温下进行混合，加入7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮和四氢呋喃，搅拌均匀，氮气保护，加入氯(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)，升温至60℃-70℃反应至完全，降温至室温，加入乙酸乙酯和水搅拌分液，有机相减压浓缩得到S-构型的手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，光学纯度ee值为99.65％，其手性检测图谱如图4所示。
对比例1：
日本专利JP6212678B1公开了一种制备巴洛沙韦酯的方法，采用消旋体的7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇与(12AR)-7-(己氧基)-3,4,12,12A四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-C]吡啶并[2,1-F]的[1,2,4]三嗪-6,8-二酮甲苯磺酸盐缩合，然后进行脱保护再与氯甲酸碳酸甲酯反应制得巴洛沙韦酯，其合成路线如下：
在上述合成路线中，由于7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇为消旋体，其手性检测图谱如图6所示，虽然对接反应有一定的手性选择性，但不可避免会产生光学异构体，后续纯化导致收率降低，物料浪费，从而使成本升高。
对比例2：
中国专利CN109504721A公开了一种采用酮还原酶催化制备手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇的方法，其所使用的酶价格昂贵，并不适合商业化生产。
对比例3：
中国专利CN110143944A公开了一种采用S-CBS或R-CBS催化，硼烷还原得到手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇的方法，但所得手性纯度较低。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
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