一种二苯并七元环衍生物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种二苯并七元环衍生物及其制备方法和应用 (Dibenzo seven-membered ring derivative and preparation method and application thereof ) 是由 林文清 郑宏杰 刘小波 于 2019-09-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种二苯并七元环衍生物及其制备方法和应用,所述二苯并七元环衍生物的化学结构如式(Ⅰ)所示,其中,X-1、X-2分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。其制备方法原料易得,可保证持续供给和生产；原材料价格便宜,具有成本优势；不使用苯硫酚或苯硫酚钠,对环境更友好,也有利于相关人员的身体健康。作为产物之一的7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮可以进一步反应得到7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇,其作为一种重要的中间体可以用于制备药物巴洛沙韦,可以使巴洛沙韦的制备成本降低,也能使巴洛沙韦的制备更加绿色环保。(The invention relates to a dibenzo seven-membered ring derivative and a preparation method and application thereof, wherein the chemical structure of the dibenzo seven-membered ring derivative is shown as a formula (I), wherein X is 1 、X 2 Each independently selected from H, F, Cl, Br or I. The preparation method has easily obtained raw materials, and can ensure continuous supply and production; the raw materials are cheap, so that the cost advantage is achieved; the method does not use thiophenol or sodium thiophenol, is more environment-friendly and is also beneficial to the health of related personnel. 7, 8-difluoro-dibenzo [ b, e ] as one of the products]The thiazepin-11 (6H) -ketone can be further reacted to obtain 7, 8-difluoro-6, 11-dihydrodibenzo [ b, e]Thiepin-11-ol, an important intermediate for its useThe preparation of the medicine of the balosavir can reduce the preparation cost of the balosavir and can also lead the preparation of the balosavir to be more environment-friendly.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种二苯并七元环衍生物及其制备方法和应用，尤其涉及一种7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮及其制备方法和应用。
背景技术
流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，在世界范围内暴发和流行。流感起病急，虽然大多为自限性，但部分因出现肺炎等并发症可发展至重症流感，少数重症病例病情进展快，可因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和/或多脏器衰竭而死亡。在典型的流感病毒季节，该病毒可使5％～10％的人群受感染，从而造成沉重的社会与医疗负担。
奥司他韦(达菲)作为目前世界上唯一的口服神经氨酸酶抑制剂类药物，至今仍在全球流感诊疗规范中占据举足轻重的地位。但巴洛沙韦和奥司他韦相比，巴洛沙韦在服用剂量、药效、不良反应等方面都有显著的优势。研究表明，相比安慰剂和奥司他韦，巴洛沙韦显著改善主要的病毒学终点，在治疗开始的第1、第2和第4天，体内流感病毒呈阳性的患者比例明显低于安慰剂组与奥司他韦组。相比安慰剂可显著降低发热时间，其中安慰剂的中位退烧时间为42小时，巴洛沙韦为24.5小时。不良反应低于奥司他韦组和安慰剂组，巴洛沙韦总不良反应为20.7％，奥司他韦和安慰剂组分别为24.6％和24.8％。巴洛沙韦只需要服用一次的剂量就可在一天内治愈流感，而达菲需要每日服用2次，连续服用5日；1片相当于10片的当下标准疗法，且能持续起效10天，因此，巴洛沙韦的市场空间很大。
巴洛沙韦及其中间体的合成方法可以如下述化学反应式所示，就其合成而言，它主要含有三个中间体，即IM1、IM2、IM3。
其中，7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇(IM3)是合成巴洛沙韦的关键中间体之一，盐野义制药公司的专利中报道的合成方法如下述化学反应式所示。此线路以价格高的3,4-二氟苯甲酸为原料，经过锂化、醛基化，和苯硫酚成半缩醛、再用价格较高的硅烷还原、PPA催化环化，硼氢化钠还原得到中间体。此线路的主要不足是原料价格高，另外苯硫酚为剧毒品，而且它还具有强烈的臭味。
CN109134428A公开的IM3合成线路使用苯硫酚钠，避开了使用苯硫酚，相对于原工艺有较大的改进，但起始原料不易获得。CN109721585A公开了IM3的合成线路，它以二苯二硫醚为原料经硼氢化钠还原后原位生成苯硫酚，避开了剧毒、恶臭的苯硫酚，在很大程度上解决了原工艺线路中的问题，但同样存在起始原料不易得到的不足。
综上所述，现有技术中关于巴洛沙韦中间体的现有合成工艺或使用剧毒、极臭的苯硫酚为原料，购买和使用都存在着问题；或使用价格昂贵，不易获得的原料，在原料的获取上有一定的不便。开发一条原料易得，经济性好，更为环保的合成工艺线路就显得尤为必要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种二苯并七元环衍生物及其制备方法和应用，尤其涉及一种7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种二苯并七元环衍生物，所述二苯并七元环衍生物的化学结构如式(Ⅰ)所示：
其中，X1、X2分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
优选地，所述二苯并七元环衍生物的化学结构式可以选自如下的任意一种：
第二方面，本发明提供一种如上所述的二苯并七元环衍生物的制备方法，所述制备方法包括：将式(Ⅱ)所示的化合物进行环化反应得到；
其中，X1、X2分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
本发明创造性地以式(Ⅱ)所示的化合物为制备原料，经过环化，得到目标产物，且收率较高。
优选地，所述环化反应中使用多聚磷酸、五氧化二磷或三氯乙酸酐进行环化催化。
优选地，所述环化反应的温度控制在30-120℃，例如30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、95℃、110℃或120℃等。
优选地，所述环化反应结束后反应液降温、淬灭、萃取、浓缩、纯化。
本发明创造性地发现了上述适合的环化条件，以较高收率得到了环化产物。
优选地，所述萃取使用的试剂包括甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯或烷烃。
所述纯化的方式可以为柱层析。
第三方面，本发明提供一种苯甲酸衍生物，所述苯甲酸衍生物的化学结构如式(Ⅱ)所示：
其中，X1、X2分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
优选地，所述苯甲酸衍生物的化学结构式可以选自如下的任意一种：
优选地，所述式(Ⅱ)所示的化合物的制备方法包括：将式(Ⅲ)所示的化合物与硫代水杨酸进行取代反应得到；
其中，X1、X2分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
本发明还创造性地发现式(Ⅱ)所示的化合物可以采用式(Ⅲ)所示的化合物与硫代水杨酸为原料进行制备，原料易得且便宜，可保证持续供给和生产。
优选地，所述取代反应的温度控制在20-60℃，例如20℃、30℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃等。
优选地，所述取代反应在溶剂中进行，所述溶剂包括水、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或无水乙醇中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如丙酮和乙腈的组合、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺的组合、N,N-二甲基甲酰胺和无水乙醇的组合等，其他可行的任意组合方式便不在此一一赘述。
优选地，所述取代反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如碳酸钠和碳酸钾的组合、碳酸钾和氢氧化钠的组合、碳酸钠和氢氧化钠的组合等，其他可行的任意组合方式便不在此一一赘述。
优选地，所述反应结束后调节pH至1-5(例如pH＝1、pH＝2、pH＝3、pH＝4、或pH＝5)，过滤，烘干。
优选地，所述式(Ⅲ)所示的化合物的制备方法包括如下步骤：
(a)将式(Ⅵ)所示的化合物进行锂化及醛基化反应，得到式(Ⅴ)所示的化合物；
(b)将步骤(a)的式(Ⅴ)所示的化合物进行还原反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物；
(c)将步骤(b)的式(Ⅳ)所示的化合物进行卤代反应，得到所述式(Ⅲ)所示的化合物；
其中，X1、X2分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
本发明所涉及的式(Ⅲ)所示的化合物可以由上述方法制备得到，原料易得，可以保证持续供给和生产，价格便宜，具有成本优势。
优选地，所述锂化及醛基化反应为式(Ⅵ)所示的化合物与正丁基锂进行的反应。
优选地，所述锂化及醛基化反应的温度控制在-80～-70℃，例如-80℃、-78℃、-77℃、-76℃、-75℃、-74℃、-72℃或-70℃等。
优选地，所述还原反应为式(Ⅴ)所示的化合物与硼氢化钠进行的反应。除了硼氢化钠，还可以是硼氢化钾、硼氢化锂或红铝。
优选地，所述还原反应的温度控制在0-40℃，例如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、23℃、25℃、30℃、32℃、35℃或40℃等。
优选地，所述卤代反应为式(Ⅳ)所示的化合物与氯化亚砜或三氯氧磷进行的反应。
优选地，所述卤代反应的温度控制在30-100℃，例如30℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃等。
本发明所涉及的二苯并七元环衍生物的制备方法可以由以下反应式表示：
第四方面，本发明提供一种如上所述的二苯并七元环衍生物制备得到的化合物，所述化合物的结构式如式(Ⅶ)所示：
其中，X1、X2分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
优选地，所述化合物的化学结构式可以选自如下的任意一种：
第五方面，本发明提供一种式(Ⅶ)所示的化合物的制备方法，所述制备方法包括：将式(Ⅰ)所示的化合物进行还原反应得到。
优选地，所述还原反应使用的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或红铝，优选硼氢化钠。
优选地，所述还原反应的温度为0-60℃，例如0℃、25℃、26℃、28℃、30℃、32℃、35℃、36℃、38℃、40℃或60℃等。
优选地，所述还原反应结束后将反应液转移至盐酸中淬灭，分离有机相、浓缩，结晶。
作为本发明的优选技术方案，X1、X2均选自F时，式(Ⅶ)所示的化合物具体为7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇。
所述7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇制备方法具体包括如下步骤：
(1)将邻二氟苯与正丁基锂在-80～-70℃下进行锂化及醛基化反应，反应结束后将反应液转移至盐酸溶液中淬灭、分离有机相、浓缩，得到2,3-二氟苯甲醛；
(2)将步骤(1)的2,3-二氟苯甲醛与硼氢化钠在0-40℃下进行还原反应，反应结束后将反应液转移至盐酸溶液中淬灭、分离有机相、浓缩，得到2,3-二氟苯甲醇；
(3)将步骤(2)的2,3-二氟苯甲醇与氯化亚砜或三氯氧磷在30-100℃下进行卤代反应，反应结束后将反应液转移至冰水中淬灭，分离有机相、浓缩，得到所述2,3-二氟苄氯；
(4)将步骤(3)的2,3-二氟苄氯与硫代水杨酸在40-70℃下进行取代反应，反应结束后，调节pH至1-5，过滤，烘干，得到2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸；
(5)使用多聚磷酸、五氧化二磷或三氯乙酸酐对2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸在30-120℃下进行环化催化反应，反应结束后反应液降温、淬灭、萃取、浓缩、纯化，得到7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮；
(6)将步骤(5)的7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮在0-60℃下进行还原反应，反应结束后将反应液转移至盐酸中淬灭，分离有机相、浓缩，结晶，得到7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，即所述化合物。
作为本发明的优选技术方案，所述7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇可以由下式制备得到：
第六方面，本发明提供一种如上所述的化合物在制备巴洛沙韦中的应用。
所述7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇作为一种重要的中间体可以用于制备药物巴洛沙韦，本发明为使巴洛沙韦的制备成本降低，同时使巴洛沙韦的制备更加绿色环保提供了有效的策略。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的二苯并七元环衍生物的制备方法原料易得，可保证持续供给和生产；原材料价格便宜，具有成本优势；不使用苯硫酚或苯硫酚钠，对环境更友好，也有利于相关人员的身体健康。作为产物之一的7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮可以进一步反应得到7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，其作为一种重要的中间体可以用于制备药物巴洛沙韦，可以使巴洛沙韦的制备成本降低，也能使巴洛沙韦的制备更加绿色环保。
附图说明
图1是实施例1中制得的2,3-二氟苯甲醛的MS表征图；
图2是实施例1中制得的2,3-二氟苯甲醛的1H-NMR表征图；
图3是实施例1中制得的2,3-二氟苯甲醇的MS表征图；
图4是实施例1中制得的2,3-二氟苄氯的1H-NMR表征图；
图5是实施例4中制得的2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸的MS(M-1)表征图；
图6是实施例4中制得的2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸的MS(M+1)表征图；
图7是实施例4中制得的2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸的1H-NMR表征图；
图8是实施例4中制得的2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸的13C-NMR表征图；
图9是实施例8中制得的7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮的MS表征图；
图10是实施例8中制得的7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮的1H-NMR表征图；
图11是实施例8中制得的7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮的13C-NMR表征图；
图12是实施例16中7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇的MS表征图；
图13是实施例16中7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇的1H-NMR表征图；
图14是实施例16中7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇的13C-NMR表征图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
2,3-二氟苄氯(化合物C)的合成：
实施例1
本实施例提供一种2,3-二氟苄氯，其制备方法为：
(1)向1L反应瓶中加入邻二氟苯45g、四氢呋喃500mL，搅拌溶解后，降温到-70℃。滴加180mL 2.5M的正丁基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后，保温-70℃反应2h。滴加35g无水N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕后，继续反应2h。将反应液转移到500mL 4M的盐酸溶液中淬灭，静置分出有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，浓缩后得2,3-二氟苯甲醛(化合物A)，重量50g，收率为89.2％。
对制得的2,3-二氟苯甲醛进行MS和1H-NMR表征，结果如图1和图2所示：MS(M+1)：检测值143.0292，理论值143.0303。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δppm 10.37(s,1H,-CHO),7.64-7.68(m,1H,Ar-H),7.42-7.49(m,1H,Ar-H),7.22-7.28(m,1H,Ar-H)。证明成功制得2,3-二氟苯甲醛(化合物A)。
(2)将56g步骤(1)制得的2,3-二氟苯甲醛加入到1L反应瓶中，加入500mL无水甲醇，搅拌溶解成透明溶液。降温到5℃，加入硼氢化钠25g，加毕，30℃保温反应4h。加入盐酸淬灭反应，用甲叔醚提取产物，合并提取液，浓缩后得产物2,3-二氟苯甲醇55g，收率96.7％。
对制得的2,3-二氟苯甲醇进行MS表征，结果如图3所示：MS(M-OH)：检测值127.0350，理论值127.0354。证明成功制得2,3-二氟苯甲醇(化合物B)。
(3)将55.7g步骤(2)制得的2,3-二氟苯甲醇加入到500mL反应瓶中，再加入180gN,N-二甲基甲酰胺，100mL氯化亚砜。将反应体系加热到50℃反应，反应完成后，将反应液滴加到冰水中，充分搅拌后用甲叔醚萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩后得产品51g，收率81.2％。
对制得的2,3-二氟苄氯进行1H-NMR表征，结果如图4所示：核磁数据为：1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.05-7.26(m,3H,Ar-H),4.63(d,J＝1.2Hz,1H,CH2Cl)。证明成功制得2,3-二氟苄氯(化合物C)。
实施例2
本实施例提供一种2,3-二氟苄氯，其制备方法为：
步骤(1)和步骤(2)与实施例1保持一致。
(3)将48g步骤(2)制得的2,3-二氟苯甲醇加入到500mL反应瓶中，再加入100mL三氯氧膦。将反应体系加热到50℃反应，反应完成后，减压浓缩，再将反应液滴加到冰水中，充分搅拌后用甲叔醚萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩后得产品50g，收率92.6％。
实施例3
本实施例提供一种2,3-二氟苄氯，其制备方法为：
步骤(1)和步骤(2)与实施例1保持一致。
(3)将15g步骤(2)制得的2,3-二氟苯甲醇加入到250mL反应瓶中，再加入50mL吡啶，滴加30g氯化亚砜。升温到40℃反应，反应完成后，将反应液滴加到冰水中淬灭，用甲叔醚提取产品，浓缩后得产品15.8g，收率93.1％。
2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸(化合物D)的合成：
实施例4
本实施例提供一种2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸，其制备方法为：
将20g碳酸钠、200mL水加入到反应瓶中，搅拌溶解后，再加入150mL丙酮、15.5g硫代水杨酸、16.2g 2,3-二氟苄氯(化合物C)，升温到40℃反应。反应完成后，降温到10℃，将反应液转移到200mL水中，再用盐酸调节pH＝3，过滤、烘干后得产品2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸24.4g，收率87.1％。
对制得的2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸进行MS、1H-NMR和13C-NMR表征，结果如图5-图8所示：
MS(M-1):测定值279.0297，理论值279.0297。
MS(M+1):测定值281.0445，理论值281.0442。
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm:13.13(brs,1H,-COOH),7.90(dd,1H,J＝7.8Hz,1.5Hz,Ar-H),7.49-7.57(m,2H,Ar-H),7.30-7.40(m,2H,Ar-H),7.23-7.27(m,H,Ar-H),7.16-7.20(m,H,Ar-H),3.37(s,2H,-CH2-)。
13C-NMR(d6-DMSO,100MHz):δppm 167.69,150.6(J＝144.2Hz,12.5Hz),148.2(J＝145.2,12.6Hz),140.5,132.9,131.4,127.0(J＝2.9Hz),126.9,126.8,126.5,125.3(J＝5.1,1.8Hz),124.9,117.0(16.8Hz),29.4(J＝2.7Hz)。
以上结果证明成功制备得到2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸(化合物D)。
实施例5
本实施例提供一种2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸，其制备方法为：
将65g碳酸钾，500mL水、300mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌溶解，再加入45g硫代水杨酸。加入42g 2,3-二氟苄氯(化合物C)，升温到50℃，保温反应。反应完成后，降温到10℃，用盐酸调节PH＝2，过滤、烘干后得产品2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸61.2g，收率84.5％。
实施例6
本实施例提供一种2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸，其制备方法为：
将20g碳酸钾，150mLN,N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，再加入15g硫代水杨酸、15g 2,3-二氟苄氯(化合物C)，升温到70℃反应。反应完成后，降温到10℃，将反应液转移到200mL水中，再用盐酸调节pH＝1，过滤、烘干后得产品2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸24.6g，收率95.1％。
实施例7
本实施例提供一种2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸，其制备方法为：
将28g氢氧化钠，400mL水、200mL无水乙醇加入到反应瓶中，搅拌溶解，再加入45g硫代水杨酸。加入42g 2,3-二氟苄氯(化合物C)，升温到60℃反应。反应完成后，降温到10℃，用盐酸调节pH＝1，过滤、烘干后得产品2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸68.3g，收率94.3％。
7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物E)的合成：
实施例8
本实施例提供一种7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮，其制备方法为：
将50g多聚磷酸、5.6g实施例4制得的2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸(化合物D)加入到反应瓶中，升温到95℃反应，反应完成后，降温到10℃，加入50mL水淬灭反应，产品用甲基叔丁基醚萃取，浓缩后用柱层析纯化、分离，得类白色固体7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮1.1g，收率21.1％。
对制得的7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮进行MS、1H-NMR和13C-NMR表征，结果如图9-图11所示：
MS(M+1)：检测值263.0336，理论值263.0337。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.22(dd,1H,J＝8.1Hz,1.5Hz,Ar-H),7.38-7.46(m,3H,Ar-H),7.30-7.34(m,1H,Ar-H),7.13-7.19(m,H,Ar-H),4.16(d,2H,J＝1.1Hz,-CH2-)。
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δppm:193.4，152.5(J＝253.3,13.2Hz),145.3(J＝247.2,13.6Hz),140.45,137.49(J＝3.51Hz),135.0,133.0,132.6,127.9(J＝13.3Hz),125.9,125.67(J＝7.6,4.5Hz),116.37,116.19,27.21(J＝4.3,2.1Hz)。
以上结果证明成功制备得到7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物E)。
实施例9
本实施例提供一种7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮，其制备方法为：
将50g多聚磷酸、5.6g 2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸(化合物D)、60mL环丁砜加入到反应瓶中，升温到110℃反应，反应完成后，降温到10℃，加入200mL水淬灭反应，产品用甲基叔丁基醚萃取，浓缩后用柱层析纯化、分离，得类白色固体7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮2.36g，收率45.5％。
实施例10
本实施例提供一种7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮，其制备方法为：
将12.2g五氧化二磷、5.6g 2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸(化合物D)、150mL环丁砜加入到反应瓶中，升温到50℃反应，反应完成后，降温到10℃，加入200mL水淬灭反应，产品用甲基叔丁基醚萃取，浓缩后用柱层析纯化、分离，得类白色固体7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮3.92g，收率75.3％。
实施例11
本实施例提供一种7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮，其制备方法为：
将18.2g五氧化二磷、5.6g 2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸(化合物D)、100mL环丁砜加入到反应瓶中，升温到80℃反应，反应完成后，降温到10℃，加入200mL水淬灭反应，产品用甲基叔丁基醚萃取，浓缩后用柱层析纯化、分离，得类白色固体7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮2.62g，收率50.3％。
实施例12
本实施例提供一种7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮，其制备方法为：
将27.3g五氧化二磷、5.6g 2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸(化合物D)、200mL环丁砜加入到反应瓶中，控温30℃反应，反应完成后，加入200mL水淬灭反应，产品用甲基叔丁基醚萃取，浓缩后用柱层析纯化、分离，得类白色固体7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮3.24g，收率62.3％。
实施例13
本实施例提供一种7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮，其制备方法为：
将27.3g五氧化二磷、5.6g 2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸(化合物D)、200mL环丁砜加入到反应瓶中，升温到120℃反应，反应完成后，加入200mL水淬灭反应，产品用甲基叔丁基醚萃取，浓缩后用柱层析纯化、分离，得类白色固体7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮2.47g，收率47.5％。
实施例14
本实施例提供一种7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮，其制备方法为：
将27.3g五氧化二磷、5.6g 2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸(化合物D)、150mL甲磺酸加入到反应瓶中，升温到80℃反应，反应完成后，加入200mL水淬灭反应，产品用甲基叔丁基醚萃取，浓缩后用柱层析纯化、分离，得类白色固体7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮1.2g，收率23.1％。
实施例15
本实施例提供一种7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮，其制备方法为：
将65mL三氯乙酸酐、5.6g 2-((2,3-二氟苄基)疏基)苯甲酸(化合物D)加入到反应瓶中，升温到120℃反应，反应完成后，减压浓缩，然后用柱层析纯化、分离，得类白色固体7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮2.2g，收率42.3％。
7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇(化合物F)的合成：
实施例16
本实施例提供一种7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，其制备方法为：
向反应瓶中加入2.2g硼氢化钠，四氢呋喃60mL，滴加13.2g 7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物E)溶解在60mL四氢呋喃的溶液中。加毕，升温到40℃反应，直至反应完全。反应液用盐酸淬灭，分出有机相，水相用甲叔醚萃取，合并有机相，浓缩，粗品用乙酯乙酯-正己烷重结晶，得类白色固体7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇10.2g，收率77.2％。
对制得的7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇进行MS、1H-NMR和13C-NMR表征，结果如图12-图14所示：
MS(M-OH)：检测值247.0389，理论值247.0389。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.48-7.50(m,1H,Ar-H),7.15-7.23(m,4H,Ar-H),7.04(q,J＝8.5Hz，1H,Ar-H),6.11(d,1H,J＝3.4Hz,-CHOH),4.69(dd,1H,J＝1.4,14.5Hz,-SCH2-),4.22(dd,1H,J＝1.4,14.4Hz,-SCH2-),2.74(1H,d＝3.64Hz，-OH)。
13C-NMR(CDCl3,100MHz):δppm 25.1,74.7,115.53,115.70,121.15,123.0,123.17,126.07,127.38,128.47,129.52,133.37,137.70,138.58。
以上结果证明成功制备得到7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇(化合物F)。
实施例17
本实施例提供一种7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，其制备方法为：
向反应瓶中加入160mL无水甲醇，26.4g 7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物E)，降温到10℃。分批次加入9.1g硼氢化钠，加毕，升温到25℃反应，直至反应完全。滴加水淬灭反应，过滤，烘干，得类白色固体7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇24.8g，收率93.7％。
实施例18
本实施例提供一种7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，其制备方法为：
向反应瓶中加入50mL异丙醇，13.2g 7,8-二氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物E)，降温到10℃。分批次加入4.5g硼氢化钠，加毕，升温到55℃反应，直至反应完全。滴加水淬灭反应，过滤，烘干，得类白色固体7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇12.5g，收率94.7％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种二苯并七元环衍生物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
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