一种生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂
阅读说明：本技术 一种生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂 (Florfenicol oral solid preparation with high bioavailability ) 是由 宁振兴 张华� 郭飞 王学彬 安慧 东贤 刘泽 曹航 武侠均 安晓珂 于 2021-07-07 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物制剂技术领域,具体地说,涉及一种生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂。其包括以下原料组成：氟苯尼考、改性β-环糊精1、泊洛沙姆和溶剂,其余为去离子水,该生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂中,通过甲基β-环糊精、乙基β-环糊精和羟丙基β-环糊精由化学法制备的改性β-环糊精,改善了环糊精的水溶性,同时增加了环糊精包合物在水中的溶解度,将氟苯尼考通过环糊精包合后再糊化,经过糊化后的氟苯尼考制剂更容易水解,同时有利于牲畜的吸收,增加了生物利用度。(The invention relates to the technical field of pharmaceutical preparations, in particular to a florfenicol oral solid preparation with high bioavailability. The feed comprises the following raw materials: in the florfenicol oral solid preparation with high bioavailability, the modified beta-cyclodextrin prepared by a chemical method through methyl beta-cyclodextrin, ethyl beta-cyclodextrin and hydroxypropyl beta-cyclodextrin improves the water solubility of the cyclodextrin, increases the solubility of a cyclodextrin inclusion compound in water, performs gelatinization after the florfenicol is included by the cyclodextrin, and is easier to hydrolyze after the gelatinization, thereby being beneficial to the absorption of livestock and increasing the bioavailability.)
技术领域
本发明涉及药物制剂
技术领域
，具体地说，涉及一种生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂。背景技术
氟苯尼考是一种优良的动物专用广谱抗生素，有抗菌谱广、杀菌作用强、不易产生耐药性等优点，在临床上被广泛应用于家畜及鱼类感染性疾病的预防和治疗，效果显著，目前仍具有广泛的应用前景。
目前，现有的部分氟苯尼考的水溶性很差，导致生物利用度较低，为了增加氟苯尼考的水溶性，提高氟苯尼考口服固体制剂的生物利用度，一类是化学法，通过将氟苯尼考制成磷酸酯化、琥珀酸单酯化或磺酸酯化的前药；一类是物理法，通过增加法、制备包含物和制作固定分散体等的方法提高氟苯尼考口服固体制剂的生物利用度，进而增加氟苯尼考的溶解度和生物利用度，通过加基质增溶，虽然增加了氟苯尼考的溶解度，但降低了药效，因此，需要一种新型的氟苯尼考口服固体制剂来改善现有技术的不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，一方面，本发明提供一种生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂，包括以下原料组成：氟苯尼考5-10％、改性β-环糊精10-20％、泊洛沙姆0.1-0.5％和溶剂15-19％，其余为去离子水。
作为本技术方案的进一步改进，所述改性β-环糊精至少包括甲基β-环糊精、乙基β-环糊精和羟丙基β-环糊精通过化学法制备而成。
作为本技术方案的进一步改进，所述溶剂选自甲醇、乙醇和N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
另一方面，本发明提供了一种生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂的制备方法，包括上述中任意一项所述的生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂，其操作步骤如下：
S1、将改性β-环糊精加去离子水按比例混合溶解，制得溶液A；
S2、将氟苯尼考加入至溶剂中混合溶解，制得溶液B；
S3、将溶液A和溶液B进行混合，并加入泊洛沙姆和盐酸，制得混合液；
S4、将混合液进行干燥，去除溶剂，制得环糊精包合物；
S5、将制备的环糊精包合物混合于去离子水中，并加入氢氧化钠进行加热，搅拌至包合物分散糊化，pH值为2-4，最后干燥糊化物，并进行粉碎，制得氟苯尼考固体制剂。
优选的，所述S1中，改性β-环糊精与去离子水的混合比例为1:20-25。
优选的，所述S3中，溶液A和溶液B的混合温度为40-50℃，搅拌时间为0.5-1h，搅拌速率为50-60r/min。
优选的，所述S4中，干燥步骤通过喷雾干燥机进行，干燥条件为：进口温度140-160℃，出口温度80-110℃，流量900-1100ml/h。
优选的，所述S5中，环糊精包合物与去离子水的混合比例为1:15-20。
优选的，所述S5中，包合物糊化时的加热温度为50-80℃，搅拌速率为15-20r/min，包合物糊化后，密封条件下静置2-4h，常温下干燥。
优选的，所述S5中，包合物糊化后，通过粉碎机进行粉碎，然后进入研磨机中，研磨成粉。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1、该生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂中，通过甲基β-环糊精、乙基β-环糊精和羟丙基β-环糊精由化学法制备的改性β-环糊精，改善了环糊精的水溶性，同时增加了环糊精包合物在水中的溶解度。
2、该生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂中，将氟苯尼考通过环糊精包合后再糊化，经过糊化后的氟苯尼考制剂更容易水解，同时有利于牲畜的吸收，增加了生物利用度。
附图说明
图1为本发明的整体流程框图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1一种生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂，包括：
一、包合物制备
将改性β-环糊精10％加去离子水按比例1:20-25混合溶解，制得溶液A；将氟苯尼考5％加入至溶剂15％中混合溶解，制得溶液B；将溶液A和溶液B进行混合，并加入泊洛沙姆0.1％和盐酸，制得混合液，溶液A和溶液B的混合温度为40-50℃，搅拌时间为0.5-1h，搅拌速率为50-60r/min；将混合液通过喷雾干燥机进行干燥，干燥条件为：进口温度140-160℃，出口温度80-110℃，流量900-1100ml/h，干燥后制得环糊精包合物。
二、糊化
将制备的环糊精包合物混合于去离子水中，混合比例为1:15-20，并加入氢氧化钠进行加热，加热温度为50-80℃，搅拌速率为15-20r/min，搅拌至包合物分散糊化，包合物的pH值调节为2-4，包合物糊化后，密封条件下静置2-4h，常温下干燥，包合物糊化后，通过粉碎机进行粉碎，然后进入研磨机中，研磨成粉，最终制得氟苯尼考固体制剂。
实施例2一种生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂，包括：
一、包合物制备
将改性β-环糊精12.5％加去离子水按比例1:20-25混合溶解，制得溶液A；将氟苯尼考6％加入至溶剂16％中混合溶解，制得溶液B；将溶液A和溶液B进行混合，并加入泊洛沙姆0.2％和盐酸，制得混合液，溶液A和溶液B的混合温度为40-50℃，搅拌时间为0.5-1h，搅拌速率为50-60r/min；将混合液通过喷雾干燥机进行干燥，干燥条件为：进口温度140-160℃，出口温度80-110℃，流量900-1100ml/h，干燥后制得环糊精包合物。
二、糊化
将制备的环糊精包合物混合于去离子水中，混合比例为1:15-20，并加入氢氧化钠进行加热，加热温度为50-80℃，搅拌速率为15-20r/min，搅拌至包合物分散糊化，包合物的pH值调节为2-4，包合物糊化后，密封条件下静置2-4h，常温下干燥，包合物糊化后，通过粉碎机进行粉碎，然后进入研磨机中，研磨成粉，最终制得氟苯尼考固体制剂。
实施例3一种生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂，包括：
一、包合物制备
将改性β-环糊精15％加去离子水按比例1:20-25混合溶解，制得溶液A；将氟苯尼考8％加入至溶剂17％中混合溶解，制得溶液B；将溶液A和溶液B进行混合，并加入泊洛沙姆0.3％和盐酸，制得混合液，溶液A和溶液B的混合温度为40-50℃，搅拌时间为0.5-1h，搅拌速率为50-60r/min；将混合液通过喷雾干燥机进行干燥，干燥条件为：进口温度140-160℃，出口温度80-110℃，流量900-1100ml/h，干燥后制得环糊精包合物。
二、糊化
将制备的环糊精包合物混合于去离子水中，混合比例为1:15-20，并加入氢氧化钠进行加热，加热温度为50-80℃，搅拌速率为15-20r/min，搅拌至包合物分散糊化，包合物的pH值调节为2-4，包合物糊化后，密封条件下静置2-4h，常温下干燥，包合物糊化后，通过粉碎机进行粉碎，然后进入研磨机中，研磨成粉，最终制得氟苯尼考固体制剂。
实施例4一种生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂，包括：
一、包合物制备
将改性β-环糊精17.5％加去离子水按比例1:20-25混合溶解，制得溶液A；将氟苯尼考9％加入至溶剂18％中混合溶解，制得溶液B；将溶液A和溶液B进行混合，并加入泊洛沙姆0.4％和盐酸，制得混合液，溶液A和溶液B的混合温度为40-50℃，搅拌时间为0.5-1h，搅拌速率为50-60r/min；将混合液通过喷雾干燥机进行干燥，干燥条件为：进口温度140-160℃，出口温度80-110℃，流量900-1100ml/h，干燥后制得环糊精包合物。
二、糊化
将制备的环糊精包合物混合于去离子水中，混合比例为1:15-20，并加入氢氧化钠进行加热，加热温度为50-80℃，搅拌速率为15-20r/min，搅拌至包合物分散糊化，包合物的pH值调节为2-4，包合物糊化后，密封条件下静置2-4h，常温下干燥，包合物糊化后，通过粉碎机进行粉碎，然后进入研磨机中，研磨成粉，最终制得氟苯尼考固体制剂。
实施例5一种生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂，包括：
一、包合物制备
将改性β-环糊精20％加去离子水按比例1:20-25混合溶解，制得溶液A；将氟苯尼考10％加入至溶剂19％中混合溶解，制得溶液B；将溶液A和溶液B进行混合，并加入泊洛沙姆0.5％和盐酸，制得混合液，溶液A和溶液B的混合温度为40-50℃，搅拌时间为0.5-1h，搅拌速率为50-60r/min；将混合液通过喷雾干燥机进行干燥，干燥条件为：进口温度140-160℃，出口温度80-110℃，流量900-1100ml/h，干燥后制得环糊精包合物。
二、糊化
将制备的环糊精包合物混合于去离子水中，混合比例为1:15-20，并加入氢氧化钠进行加热，加热温度为50-80℃，搅拌速率为15-20r/min，搅拌至包合物分散糊化，包合物的pH值调节为2-4，包合物糊化后，密封条件下静置2-4h，常温下干燥，包合物糊化后，通过粉碎机进行粉碎，然后进入研磨机中，研磨成粉，最终制得氟苯尼考固体制剂。
上述实施例1-5中，改性β-环糊精至少包括甲基β-环糊精、乙基β-环糊精和羟丙基β-环糊精通过化学法制备而成；
溶剂选自甲醇、乙醇和N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
本发明制备的生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂的相关指标，具体见表1：
表1
根据表1所示，本发明实施例1-5中制备的生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂，在100ml的水中，添加量为5-30g，水中均无固体颗粒显现，因此可以说明，本发明的氟苯尼考口服固体制剂具有较好的水溶性。
对比例1一种氟苯尼考口服固体制剂，包括：
1、将改性β-环糊精15％加去离子水按比例1:20-25混合溶解，制得溶液A；
2、将氟苯尼考8％加入至溶剂17％中混合溶解，制得溶液B；将溶液A和溶液B进行混合，并加入泊洛沙姆0.3％，制得混合液，溶液A和溶液B的混合温度为40-50℃，搅拌时间为0.5-1h，搅拌速率为50-60r/min；
3、将混合液通过喷雾干燥机进行干燥，干燥条件为：进口温度140-160℃，出口温度80-110℃，流量900-1100ml/h，干燥后制得环糊精包合物。
对比例2一种氟苯尼考口服固体制剂，包括：
一、包合物制备
将羟丙基β-环糊精15％加去离子水按比例1:20-25混合溶解，制得溶液A；将氟苯尼考8％加入至溶剂17％中混合溶解，制得溶液B；将溶液A和溶液B进行混合，并加入泊洛沙姆0.3％和盐酸，制得混合液，溶液A和溶液B的混合温度为40-50℃，搅拌时间为0.5-1h，搅拌速率为50-60r/min；将混合液通过喷雾干燥机进行干燥，干燥条件为：进口温度140-160℃，出口温度80-110℃，流量900-1100ml/h，干燥后制得环糊精包合物。
二、糊化
将制备的环糊精包合物混合于去离子水中，混合比例为1:15-20，并加入氢氧化钠进行加热，加热温度为50-80℃，搅拌速率为15-20r/min，搅拌至包合物分散糊化，包合物的pH值调节为2-4，包合物糊化后，密封条件下静置2-4h，常温下干燥，包合物糊化后，通过粉碎机进行粉碎，然后进入研磨机中，研磨成粉，最终制得氟苯尼考固体制剂。
本发明制备的生物利用度高的氟苯尼考口服固体制剂，具有较好的水溶性和生物利用度，与其使用的改性β-环糊精和糊化步骤有较大关系，为了验证相关的技术方案，申请人进行了如下的试验：
对比例1-2：采用实施例3的方法，在去除了改性β-环糊精和糊化步骤，检测制备的氟苯尼考口服固体制剂相关指标，具体见表2：
表2
根据表2所示，当去除了改性β-环糊精时，制剂在低分量的情况下没有出现固体颗粒，分量增加时，有明显的固体颗粒，当去处了糊化步骤时，低分量至高分量的添加均有明显的固体颗粒，因此可以看出，本发明的制备方法是改善氟苯尼考水溶性的重要因素。
将对比例1-2和实施例1-5中的氟苯尼考口服固体制剂做生物利用度对比测试，选择70头养殖猪，分为7组，每组10头，分别使用对比例1-2和实施例1-5中的氟苯尼考口服固体制剂进行喂食，检测喂食后10h的血药浓度，相应的检测指标，具体见表3：
表3
根据表3所示，实施例1-5中，与对比例1-2相比，氟苯尼考口服固体制剂在进入猪体内时的2小时内血药浓度更高，由此可以说明，本发明制备下的氟苯尼考口服固体制剂生物利用度较好。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。