一种头孢泊肟酯片的制备方法及其制备的头孢泊肟酯片
阅读说明：本技术 一种头孢泊肟酯片的制备方法及其制备的头孢泊肟酯片 (Preparation method of cefpodoxime proxetil tablets and cefpodoxime proxetil tablets prepared by same ) 是由 张许科 郝洁 于 2020-03-30 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种头孢泊肟酯片,该头孢泊肟酯片含有头孢泊肟酯超微粉30～70w/w％、崩解剂5～20w/w％、凝胶抑制剂0.1～2.0w/w％、包衣粉3～8w/w％。本发明还提供了头孢泊肟酯片的制备方法,本发明的头孢泊肟酯片具有高稳定性、高溶出度,其制备方法可操作性好。(The invention provides a cefpodoxime proxetil tablet which contains 30-70 w/w% of cefpodoxime proxetil superfine powder, 5-20 w/w% of disintegrating agent, 0.1-2.0 w/w% of gel inhibitor and 3-8 w/w% of coating powder. The invention also provides a preparation method of the cefpodoxime proxetil tablet, and the cefpodoxime proxetil tablet has high stability, high dissolution rate and good operability.)
技术领域
本发明涉及兽药制剂
技术领域
，尤其涉及一种头孢泊肟酯片的制备方法及其制备的头孢泊肟酯片。背景技术
头孢泊肟酯(Cefpodoxime Proxetil)为第三代半合成头孢菌素类抗生素，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有高度敏感性，具有广谱、高效、半衰期长等特点。头孢泊肟酯为前体药物，口服给药后在消化道系统酶的作用下代谢为活性成分头孢泊肟，从而吸收进入血液循环系统发挥全身性的抗菌作用，广泛应用于呼吸道、泌尿道、妇产科感染性疾病和化脓性中耳炎等的治疗。
头孢泊肟酯制剂有颗粒、包衣片、分散片、胶囊、干混悬剂等剂型。目前国外已有应用于犬感染性疾病的头孢泊肟酯片，国内尚无批准应用于犬等动物类的制剂产品。目前国内人用头孢泊肟酯制剂主要有三种：第一种颗粒型，加入矫味剂、润滑剂等辅料，干法或湿法制粒即得。第二种片型，原辅料制粒后，加入矫味剂等辅料进行压片即得。第三种为干混悬剂型，通过物理混合法、喷雾干燥法、固体分散体法制备。各剂型针对不同受众，在兽用领域国内暂无产品。
头孢泊肟酯片应用于犬等动物，有四方面难点：一是稳定性差，头孢泊肟酯为第三代头孢菌素，对水、高湿、光照较敏感，制剂及存储过程中易发生降解；二是溶解性差，头孢泊肟酯为BCS IV类药物，具有较差的溶解度和渗透性，遇水时易形成凝胶或凝胶样物质，降低其崩解速度及溶出速度，在胃肠道的吸收降低，从而导致生物利用度低；三是适口性差，头孢泊肟酯味苦，适口性较差，动物使用难度高；四是工序较多，生产工艺可操作性差。因需要解决上述头孢泊肟酯的稳定性、溶解度、适口性等问题，需要增加掩味、包衣等操作，工艺要求较高。
CN105963269B公开了一种头孢泊肟酯风味咀嚼片，该专利通过制粒、整粒，颗粒包衣，再整粒，加入牛肉香精，压片制得成品，改善适口性、溶出度及稳定性。CN108815130A的工艺路线类似于上述专利，均采用颗粒包衣再压片方式。但颗粒包衣对颗粒粒度均匀性要求较高，需整粒后进行，大颗粒及细粉需反复处理，工艺可操作性较差。同时颗粒包衣后，头孢泊肟酯溶出速度较包衣前变慢。
CN103479589B、CN108261404A分别公开了一种头孢泊肟酯片，均通过干法制粒再压片制得成品，因干法制粒产生细粉较多，需要多次制粒，不利于工业化生产，同时因无包衣工序，稳定性略差。
如何制备高稳定性、高溶出、适口性较好、生产工艺可操作性强的头孢泊肟酯片是生产中的迫切需求。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供了一种头孢泊肟酯片，高稳定性、高溶出、适口性良好；同时提供其制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种制备头孢泊肟酯片的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤(1)，将头孢泊肟酯超微粉至粒径在70μm以下，崩解剂、填充剂分别过40目筛；步骤(2)，取所述步骤(1)预处理后的所述头孢泊肟酯超微粉、填充剂、崩解剂混合均匀，用粘合剂水溶液制备软材，过16～24目筛制粒，在40～50℃干燥，16～24目整粒；以及步骤(3)，经所述步骤(2)整粒后，加入凝胶抑制剂、润滑剂、矫味剂混合均匀，压片。
本发明的制备方法制备的头孢泊肟酯片溶出度高：通过微粉化技术及加入适当的凝胶抑制剂，本发明产品在pH1.5、pH3.0、pH4.0、pH6.8溶出介质中均溶出快速(30min溶出达85％以上)；且适口性良好：加入犬易于接受的香精，改善头孢泊肟酯的苦味；同时本发明的制备方法工艺过程操作简便，适合产业化生产。
与现有头孢泊肟酯片直接制粒压片不同，本方法通过对原料超微粉碎及加入凝胶抑制剂，显著提高了产品的溶出度；同时改变原有颗粒包衣工艺，采用压片后，片芯包衣技术。工艺简单，对设备要求低，有利于规模化生产，且衣层隔绝一定水湿、光照，增加产品的稳定性。本发明不仅优化处方，还创新工艺，解决了头孢泊肟酯溶出度低，稳定性差，制备设备要求高，工艺复杂的问题。本发明所得头孢泊肟酯片溶出度高、稳定性好、适口性佳，易于规模化生产。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述制备头孢泊肟酯片的方法所述步骤(4)所述粘合剂浓度3～8w/w％。
所述粘合剂浓度选自3w/w％、4w/w％、5w/w％、6w/w％、7w/w％、8w/w％。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述制备头孢泊肟酯片的方法还包括步骤(4)，用浓度10～15w/w％的包衣粉水溶液包衣所述步骤(3)压片的药片、干燥，即得所述头孢泊肟酯片。
包衣粉水溶液浓度选自10w/w％、11w/w％、12w/w％、13w/w％、14w/w％、15w/w％。
本发明通过添加了片芯包衣技术，成品加速条件下储存6个月性状、含量稳定，有关物质无明显增加，稳定性好。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述制备头孢泊肟酯片的方法中，所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠的一种；所述凝胶抑制剂选自十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000的一种；所述包衣粉为欧巴代、尤特奇的一种；所述填充剂选自乳糖，微晶纤维素、麦芽糊精、预交化淀粉的一种或几种；所述粘合剂选自羟丙基纤维素，交联聚维酮、羟丙甲纤维素的一种；所述润滑剂选择硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉的一种；所述矫味剂为人造鸡肉香精、人造牛肉香精、人造猪肉香精中的一种。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述制备头孢泊肟酯片的方法中，所述凝胶抑制剂为十二烷基硫酸钠，所述包衣粉为欧巴代，所述填充剂为乳糖，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁。
本发明的另一方面在于提供所述方法制备的头孢泊肟酯片。
本发明的制备方法制备的头孢泊肟酯片溶出度高，且适口性良好。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述的头孢泊肟酯片含有所述所述头孢泊肟酯超微粉30～70w/w％、所述崩解剂5～20w/w％、所述填充剂5～25w/w％、所述粘合剂2～5w/w％、所述凝胶抑制剂0.1～2.0w/w％、所述润滑剂0.3～1.0w/w％，所述矫味剂0.5～10w/w％、所述包衣粉3～8w/w％。
所述头孢泊肟酯超微粉含量选自30w/w％、35w/w％、40w/w％、45w/w％、50w/w％、55w/w％、60w/w％、65w/w％、70w/w％。
所述崩解剂含量选自5w/w％、6w/w％、7w/w％、8w/w％、9w/w％、10w/w％、11w/w％、12w/w％、13w/w％、14w/w％、15w/w％、16w/w％、17w/w％、18w/w％、19w/w％、20w/w％。
所述填充剂含量选自5w/w％、6w/w％、7w/w％、8w/w％、9w/w％、10w/w％、11w/w％、12w/w％、13w/w％、14w/w％、15w/w％、16w/w％、17w/w％、18w/w％、19w/w％、20w/w％、21w/w％、22w/w％、23w/w％、24w/w％、25w/w％。
所述粘合剂含量选自2w/w％、2.5w/w％、3w/w％、3.5w/w％、4w/w％、4.5w/w％、5w/w％。
所述凝胶抑制剂含量选自0.1w/w％、0.2w/w％、0.3w/w％、0.4w/w％、0.5w/w％、0.6w/w％、0.7w/w％、0.8w/w％、0.9w/w％、1.0w/w％、1.1w/w％、1.2w/w％、1.3w/w％、1.4w/w％、1.5w/w％、1.6w/w％、1.7w/w％、1.8w/w％、1.9w/w％、2.0w/w％。
所述润滑剂含量选自0.3w/w％、0.4w/w％、0.5w/w％、0.6w/w％、0.7w/w％、0.8w/w％、0.9w/w％、1.0w/w％。
所述矫味剂含量选自0.5w/w％、0.6w/w％、0.7w/w％、0.8w/w％、0.9w/w％、1.0w/w％、2w/w％、3w/w％、4w/w％、5w/w％、6w/w％、7w/w％、8w/w％、9w/w％、10w/w％。
所述包衣粉含量选自3w/w％、4w/w％、5w/w％、6w/w％、7w/w％、8w/w％。
本发明头孢泊肟酯片具有高稳定性、高溶出、适口性较好、且制备生产工艺可操作性强的特点。其主要通过微粉化技术及加入凝胶抑制剂提高溶出度，以湿法制粒压片再包衣实现矫味及稳定性。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述的头孢泊肟酯片中，所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠的一种；所述凝胶抑制剂选自十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000的一种；所述包衣粉为欧巴代、尤特奇的一种。
作为本发明的一种更优选实施方式，本发明所述的头孢泊肟酯片中，所述凝胶抑制剂为十二烷基硫酸钠，所述包衣粉为欧巴代。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述的头孢泊肟酯片中，所述填充剂选自乳糖，微晶纤维素、麦芽糊精、预交化淀粉的一种或几种；所述粘合剂选自羟丙基纤维素，交联聚维酮、羟丙甲纤维素的一种；所述润滑剂选择硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉的一种；所述矫味剂为人造鸡肉香精、人造牛肉香精、人造猪肉香精中的一种。
作为本发明的一种更优选实施方式，本发明所述的头孢泊肟酯片中，所述填充剂为乳糖，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明实施例中所用到的人造牛肉香精为食品级，购自深圳市晨曦香精香料有限公司，其余原辅料均为药用级，头孢泊肟酯购自山东睿鹰先锋制药有限公司，羟丙基纤维素购自亚什兰(中国)投资有限公司，羧甲基纤维素钙购自安徽山河药用辅料股份有限公司，欧巴代包衣粉购自上海卡乐康包衣技术有限公司，其余均购自湖南九典制药股份有限公司。本发明所述的实验方法，若无特殊说明，均为常规方法。
制备实施例1
成分
作用
含量
头孢泊肟酯
活性成分
60％
羧甲基纤维素钙
崩解剂
15％
乳糖
填充剂
13％
羟丙基纤维素
粘合剂
2％
十二烷基硫酸钠
凝胶抑制剂
0.5％
硬脂酸镁
润滑剂
0.5％
人造牛肉香精
矫味剂
5％
欧巴代
包衣粉
4％
制备方法：
(1)将头孢泊肟酯超微粉碎至粒径在70μm以下，羧甲基纤维素钙、乳糖分别过40目筛，备用；
(2)取预处理后的头孢泊肟酯、羧甲基纤维素钙、乳糖混合均匀，用浓度5％的羟丙基纤维素水溶液制软材，过24目筛制粒。在40～50℃干燥，24目整粒。
(3)加入十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、人造牛肉香精混合均匀，压片。
(4)用浓度10％的欧巴代水溶液包衣、干燥，即得头孢泊肟酯片。
制备实施例2
成分
作用
含量
头孢泊肟酯
活性成分
60％
羧甲基纤维素钙
崩解剂
10％
乳糖
填充剂
16％
羟丙基纤维素
粘合剂
2％
十二烷基硫酸钠
凝胶抑制剂
1.5％
硬脂酸镁
润滑剂
0.5％
人造牛肉香精
矫味剂
5％
欧巴代
包衣粉
5％
制备方法：
(1)将头孢泊肟酯超微粉碎至粒径在70μm以下，羧甲基纤维素钙、乳糖分别过40目筛，备用；
(2)取预处理后的头孢泊肟酯、羧甲基纤维素钙、乳糖混合均匀，用浓度3％的羟丙基纤维素水溶液制软材，过24目筛制粒。在40～50℃干燥，24目整粒。
(3)加入十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、人造牛肉香精混合均匀，压片。
(4)用浓度10％的欧巴代水溶液包衣、干燥，即得头孢泊肟酯片。
制备实施例3
成分
作用
含量
头孢泊肟酯
活性成分
60％
羧甲基纤维素钙
崩解剂
20％
乳糖
填充剂
10％
羟丙基纤维素
粘合剂
2％
十二烷基硫酸钠
凝胶抑制剂
1％
硬脂酸镁
润滑剂
0.5％
人造牛肉香精
矫味剂
3％
欧巴代
包衣粉
3.5％
制备方法：
(1)将头孢泊肟酯超微粉碎至粒径在70μm以下，羧甲基纤维素钙、乳糖分别过40目筛，备用；
(2)取预处理后的头孢泊肟酯、羧甲基纤维素钙、乳糖混合均匀，用浓度8％的羟丙基纤维素水溶液制软材，过24目筛制粒。在40～50℃干燥，24目整粒。
(3)加入十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、人造牛肉香精混合均匀，压片。
(4)用浓度10％的欧巴代水溶液包衣、干燥，即得头孢泊肟酯片。
制备实施例4
成分
作用
含量
头孢泊肟酯
活性成分
60％
羧甲基纤维素钙
崩解剂
15％
乳糖
填充剂
16.5％
羟丙基纤维素
粘合剂
3％
十二烷基硫酸钠
凝胶抑制剂
0.5％
硬脂酸镁
润滑剂
0.5％
人造牛肉香精
矫味剂
0.5％
欧巴代
包衣粉
4％
制备方法：
(1)将头孢泊肟酯超微粉碎至粒径在70μm以下，羧甲基纤维素钙、乳糖分别过40目筛，备用；
(2)取预处理后的头孢泊肟酯、羧甲基纤维素钙、乳糖混合均匀，用浓度5％的羟丙基纤维素水溶液制软材，过24目筛制粒。在40～50℃干燥，24目整粒。
(3)加入十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、人造牛肉香精混合均匀，压片。
(4)用浓度10％的欧巴代水溶液包衣、干燥，即得头孢泊肟酯片。
对比实施例5
成分
作用
含量
头孢泊肟酯
活性成分
60％
交联聚维酮
崩解剂
15％
微晶纤维素
填充剂
15％
聚乙烯吡咯烷酮
粘合剂
1％
人造牛肉香精
矫味剂
4％
欧巴代
包衣粉
5％
制备方法：
(1)将头孢泊肟酯、交联聚维酮、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
(2)取预处理后的头孢泊肟酯、交联聚维酮、微晶纤维素混合均匀，用浓度5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒。在40～50℃干燥，过24目及40目筛整粒，除去粗颗粒及细粉。
(3)用浓度10％的欧巴代水溶液对筛分后的颗粒包衣、干燥，即得包衣颗粒。
(4)将包衣颗粒与人造牛肉香精混合均匀，压片，即得头孢泊肟酯片。
对比实施例6
成分
作用
含量
头孢泊肟酯
活性成分
60％
羧甲基纤维素钠
崩解剂
15％
微晶纤维素
填充剂
18％
聚乙二醇200
润湿剂
1％
人造牛肉香精
矫味剂
4％
硬脂酸镁
包衣粉
2％
制备方法：
(1)将原辅料分别过80目筛，备用；
(2)取预处理后的头孢泊肟酯、微晶纤维素、聚乙二醇200、一半量的羧甲基纤维素钠、一半量的硬脂酸镁混合均匀，置干法制粒机中过24目筛制粒。在40～50℃干燥，过24目及40目筛整粒，除去粗颗粒及细粉。
(3)将筛分后的颗粒加入人造牛肉香精及余下的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得头孢泊肟酯片。
实施例7对比试验：
为验证本发明制备的头孢泊肟酯片具有的优势，尤其是高溶出度、高稳定性，选取以下样品进行对比试验，包括：实施例1～6制备的样品。
(1)溶出度实验：
实验方法及条件：照《中国药典》2015年版溶出度与释放度测定法，以甘氨酸-氯化钠-盐酸溶液(pH3.0)[取甘氨酸54.5g和氯化钠42.6g，置1000ml量瓶中，加水500ml溶解，缓慢加入盐酸14.2ml，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。取贮备液50ml加水至900ml(必要时，用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至3.0±0.1)]为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作。经5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含头孢泊肟11μg的溶液，照紫外-可见分光光度法，在259nm的波长处测定吸光度；另精密称取头孢泊肟酯对照品适量，加甲醇适量溶解并用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含头孢泊肟11μg的溶液，同法测定。计算每片的溶出量。结果如表1所示。
表1各样品溶出度实验结果(pH3.0)
由表1可得，实施例1～4制备的样品在pH3.0介质中溶出快速，30min溶出度均达到85％以上；实施例5及实施例6制备的样品为原料过80目筛，控制粒径为150μm，大于超微粉碎所能达到粒径，同时未加入凝胶抑制剂，故溶出较慢，需45min达到85％以上，实施例5制备的样品还进行了颗粒包衣，故溶出进一步变慢。说明实施例1～4制备的头孢泊肟酯片溶出速度快，可更快的释放活性成分。
(2)不同pH条件下的溶出度实验：
按《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》配置pH1.5、pH4.0、pH6.8溶出介质，同上述方法测定实施例1-6的溶出度。具体如下：溶出介质体积900ml，转速为每分钟75转，经5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含头孢泊肟11μg的溶液，照紫外-可见分光光度法，分别在262nm、255nm、253nm的波长处测定吸光度；另精密称取头孢泊肟酯对照品适量，加甲醇适量溶解并用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含头孢泊肟11μg的溶液，同法测定。计算每片的溶出量。结果如表2～表4所示。
表2各样品溶出度实验结果(pH1.5)
样品
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
0min
0
0
0
0
0
0
5min
92.3
91.4
96.1
93.0
88.7
92.5
10min
95.2
94.5
99.0
96.5
93.4
95.2
15min
96.4
97.3
99.3
97.1
95.6
97.7
30min
96.1
97.9
99.9
96.9
97.3
99.1
45min
96.6
96.9
99.2
95.9
97.6
98.4
表3各样品溶出度实验结果(pH4.0)
样品
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
0min
0
0
0
0
0
0
5min
45.5
47.7
45.3
46.0
35.5
46.2
10min
65.1
68.1
64.9
65.6
59.3
62.2
15min
78.0
80.8
77.5
78.6
71.4
72.4
30min
88.4
90.8
87.2
89.6
80.1
83.5
45min
92.6
93.3
91.8
93.0
86.6
89.2
60min
96.4
96.9
93.9
95.5
92.4
92.9
表4各样品溶出度实验结果(pH6.8)
样品
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
0min
0
0
0
0
0
0
5min
40.2
38.1
42.8
39.5
28.7
39.4
10min
61.4
65.6
61.3
63.8
58.4
65.9
15min
75.2
78.9
75.0
76.4
70.3
73.6
30min
86.8
87.9
85.1
86.2
78.2
80.8
45min
92.3
92.9
90.5
92.9
86.5
88.1
60min
95.3
96.9
93.5
95.9
91.3
93.2
综合表1～表4，说明实施例1～4制备的头孢泊肟酯片在多种介质中溶出快速，可迅速的释放活性成分。
(3)影响因素试验
实验方法及条件：将实施例1、5、6的样品置扁形称量瓶中，按照《中国兽药典》2015版相关规定进行影响试验，于高温40℃±2℃、高湿75％RH±5％RH、强光4500lx±500lx条件下10天考察性状、含量及有关物质情况。结果见表5～表7。
表5实施例1样品在影响因素条件下的性状、含量及有关物质情况
表6实施例5样品在影响因素条件下的性状、含量及有关物质情况
表7实施例6样品在影响因素条件下的性状、含量及有关物质情况
由表5～表7可得，实施例1、5的样品在高温40℃±2℃、高湿75％RH±5％RH、强光4500lx±500lx条件下放置10天，性状、含量、有关物质均较稳定，无显著性变化。实施例1略优于实施例5；而实施例6样品在光照下发生变色现象，同时高温、高湿条件下含量变化稍大，说明样品对光照较敏感，高温高湿也有一定影响；通过片芯包衣技术，可保证本发明制备样品的稳定性。
(4)加速稳定性试验
实验方法及条件：为了预测样品在储存过程中的稳定性情况，将实施例1的样品使用双铝包装，按照《中国兽药典》2015版相关规定进行加速稳定性试验，于40℃±2℃/75％RH±5％RH条件下考察加速1、2、3、6月的性状、含量及有关物质情况。结果见表8。
表8样品在加速条件下的性状、含量及有关物质情况
由表8可得，实施例1的样品在加速条件下稳定性良好，加速试验6个月含量下降2.4％，总杂增加0.52％，杂质C+B-II+D-I增加0.46％，按《中国兽药典》2015版《药物稳定性试验指导原则》判定，未发生显著变化。表明实施例1制备的头孢泊肟酯片，包衣后充分隔绝了头孢泊肟酯与外界光、湿的直接接触，稳定性较好，本发明产品加速条件下储存6个月性状、含量稳定，有关物质无明显增加。
上述三类对比实验结果表明，本发明制备的头孢泊肟酯片具有高稳定性、高溶出的特点，为动物临床用药提供便利及质量保证。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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