α-氟代查耳酮类衍生物及其应用
阅读说明：本技术 α-氟代查耳酮类衍生物及其应用 (Alpha-fluoro chalcone derivative and application thereof ) 是由 楼金芳 冯恩光 沈锡明 于 2020-11-23 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种α-氟代查耳酮类衍生物及其应用,所述衍生物包括其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种所述衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗PPAR受体相关病症的药物中应用。本发明提供的衍生物体内吸收好,具有生物利用度高、药效作用强的特点,因此有巨大的临床应用价值。(The invention provides an alpha-fluoro chalcone derivative and application thereof, wherein the derivative comprises pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention also provides application of the derivative and the pharmaceutically acceptable salt thereof in preparing medicaments for treating PPAR receptor related diseases. The derivative provided by the invention has the characteristics of good in-vivo absorption, high bioavailability and strong drug effect, so that the derivative has great clinical application value.)
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种α-氟代查耳酮类衍生物及其应用。具体而言，该衍生物涉及药学上可接受的盐和前药，系过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂，具有治疗介导PPAR表达异常相关的疾病的用途，临床应用前景巨大。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是发达国家或地区最常见的肝脏疾病，指过多的脂肪以甘油三酯的形式堆积在肝脏中(脂肪变性＞5％的肝细胞组织)。除有过多脂肪外，NAFLD的患者伴有肝细胞损伤和炎症(脂肪性肝炎)，后者即非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。NAFLD中单纯的脂肪变性和短期的发病率或死亡率的增加没有相关性，但一旦进展到NASH则显著提高肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(HCC)的风险。由于NASH引起的肝硬化是肝移植日益增加的一个原因。在NASH患者中肝病所致的发病率和死亡率都大大增加，并且和心血管疾病发病率和死亡率增加密切相关。对无症状的中年男性患者的诊断显示：46％的患者为非酒精性脂肪肝病(NAFLD，12.2％为NASH。NAFLD患者多为男性、老年人、高血压患者和糖尿病人。60％～76％的糖尿病人患有NAFLD，22％患有NASH。NAFLD的小儿患者也在逐年增长，肥胖儿童中有38％～53％患有NAFLD。在中国，非酒精性脂肪肝发病己经增至第一。
目前仅奥贝胆酸(Obeticholic Acid)获FDA批准治疗该疾病，中国临床常用多烯磷脂酰胆碱、水飞菌素、熊去氧胆酸、甘草酸等护肝药物。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是细胞核激素受体超家族的成员，其是调节基因表达的配体-激活的转录因子，主要有3个亚型：α、γ和δ(或β)，α亚型主要在棕色脂肪组织、肝脏、心脏和骨略肌中表达，在胆酸、脂类及糖的代谢中发挥主要作用；β亚型表达特异性不明显，可能具有抗炎作用；γ亚型对胰岛素抵抗有一定作用。PPAR与多种疾病状态有关，包括血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病、呼吸疾病、眼部病症、IBD(应激性肠病)、溃病性结肠炎及克罗恩病。从PPAR多种对肝脏功能有益的条件机理来看，PPAR激动剂是治疗脂肪肝最有效的潜在药物之一。
Elafibranor(GFT-505)是法国Genfit公司开发的一种过氧化物酶体增殖物激活α和δ受体(PPARα/δ)激动剂，目前处于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)临床三期研究，以及治疗原发性胆管炎(PBC)的临床二期试验阶段。Elafibranor用于治疗2型糖尿病(T2DM)、血脂异常和肝纤维化的临床研究无进展。Elafibranor作用于PPAR(α,δ)的两个亚型，并优先作用于PPARα家族。该药同时靶向作用于微血管和大血管的多重危险因素，如高密度和低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和炎症，并在临床前研究中显示对胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化有积极作用。
如下化合物为己有文献报道的治疗NASH的化合物。
国内外也有一些研究者对PPAR激动剂小分子化合物开展了早期研究，如CN108658908A公开了一种双环并环结构类的化合物，如CN 1930122A公开了一种1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生化合物，对PPAR的三种亚型全部或部分表现出较好的生物学活性，如WO2017143038公开了一种氘代查耳酮类衍生物。
发明内容
本发明旨在提供一种结构全新的α-氟代查耳酮类衍生物，该类化合物具有激活PPAR的活性。
为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
一种α-氟代查耳酮类衍生物，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1、R2分别独立地选自H、卤素、CF3、-CN、C1-6烷氧基、CF3O、CHF2O、C1-6烷硫基、CF3S、CHF2S、C1-6烷基、C1-6烷基亚砜基-、CF3SO、C1-6烷基砜基或CF3SO2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C1-6烷基-(＝O)2-、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
R3、R4分别独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基，包括但不限于Cl、Br、I、CH3、Et、CH3O；
R5、R6分别独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基、5～6元杂芳基，R5、R6也可以成环为C3-6环烷基或3～6元杂环烷基；其中R5、R6包括但不限于甲基、乙基、异丙基、苯基、吡唑基或吡啶基；R5、R6成环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
R7选自H或C1-6烷基；
n选自0、1、2、3、4、5或6；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3或N(CH3)2。
优选的式Ⅰ化合物中，R1,R2选自H、卤素、CF3、-CN、C1-6烷氧基、CF3O、CHF2O、C1-6烷硫基、CF3S、CHF2S、C1-6烷基、C1-6烷基亚砜基-、CF3SO、C1-6烷基砜基或CF3SO2；其中R1、R2优选自Cl、Me、Et、CH3O、EtO、n-Pr-O、i-PrO、CH3S、EtS、n-PrS、i-PrO、CH3SO、CH3SO2、CF3O、CHF2O、CF3S、CHF2S、CF3SO或CF3SO2。
优选的式Ⅰ化合物中，R3、R4分别独立地选自H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基。
优选的式Ⅰ化合物中，R5、R6分别独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基或5～6元杂芳基，R5、R6也可以成环为C3-6环烷基或3～6元杂环烷基，R5、R6包括但不限于甲基、乙基、异丙基、苯基、吡唑基或吡啶基；或R5、R6成环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
优选的式Ⅰ化合物中，选自：
优选的式Ⅰ化合物中，选自：
一种α-氟代查耳酮类衍生物，为式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，当R1选自H或-XR，其中X选自S、S(O)、S(O)2或O，R选自Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3或N(CH3)2；则R2选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；或
当R2选自H或-XR，其中X选自S、S(O)、S(O)2或O，R选自Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3或N(CH3)2；则R1选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立选自H、卤素、C1-4烷基或C1-6烷氧基；
R5、R6分别独立地选自H、C1-6烷基、苯基或5～6元杂芳基，或R5、R6也可以成环为C3-6环烷基或3～6元杂环烷基；
R7选自H或C1-6烷基；
n选自0、1、2、3或4；
杂芳基、杂环烷基中含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S中的一种或几种。
优选的，为式Ⅱa所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R选自Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3或N(CH3)2；
R2选自H、卤素或C1-6烷基；
R3、R4分别独立选自H、卤素或C1-4烷基；
R5、R6分别独立地选自H、C1-6烷基、苯基或5～6元杂芳基，或R5、R6也可以成环为C3-6环烷基或3～6元杂环烷基；
R7选自H或C1-6烷基；
杂芳基、杂环烷基中含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S中的一种或几种。
优选的，为式Ⅱb所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R选自Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3或N(CH3)2；
R2选自H、卤素或C1-6烷基；
R3、R4分别独立选自H、卤素或C1-4烷基；
R5、R6分别独立地选自H、C1-6烷基、苯基或5～6元杂芳基，或R5、R6也可以成环为C3-6环烷基或3～6元杂环烷基；
R7选自H或C1-6烷基；
杂芳基、杂环烷基中含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S中的一种或几种。
优选的，为式Ⅱc所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R选自Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3或N(CH3)2；
R2选自H、卤素或C1-6烷基；
R3、R4分别独立选自H、卤素或C1-4烷基；
R5、R6分别独立地选自H、C1-6烷基、苯基或5～6元杂芳基，或R5、R6也可以成环为C3-6环烷基或3～6元杂环烷基；
R7选自H或C1-6烷基；
杂芳基、杂环烷基中含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S中的一种或几种。
优选的，为式Ⅱd所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H或-XR，X选自S、S(O)、S(O)2或O，R选自Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3或N(CH3)2；
R2选自H、卤素或C1-6烷基；
R3、R4分别独立选自H、卤素或C1-4烷基；
R5、R6分别独立地选自H、C1-6烷基、苯基或5～6元杂芳基，或R5、R6也可以成环为C3-6环烷基或3～6元杂环烷基；
R7选自H或C1-6烷基；
杂芳基、杂环烷基中含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S中的一种或几种。
一种α-氟代查耳酮类衍生物，为编号P001-P098的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种如前所述的药物组合物在制备治疗PPAR受体相关疾病的药物中的用途。
优选的，PPAR受体相关疾病为：非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、胰岛素抵抗、原发性胆汁性胆管炎、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心血管疾病、肥胖症、肾脏疾病或脑退行性疾病。
更优选的，肾脏疾病选自慢性肾病、肾功能衰竭，脑退行性疾病选自阿尔茨海默病。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明在GFT-505结构基础上进行改造，开发了一系列的氟代查尔酮衍生物，并进行了相关的生物学试验。实验结果发现：在体外模型中，α-氟取代查耳酮类衍生物对肝纤维化的抑制效果比阳性药物GFT-505更强；在体内模型中，α-氟取代查耳酮类衍生物的生物利用度也有不错的表现。
相关术语的定义与说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下，不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式，获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐，包括但不限于钠、钾、钙、镁盐、铵或有机氨。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式或溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质、赋形剂等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“任选”、“任选地”或“优选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选顶。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个链接基团的数量是0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基(含正丙基和异丙基)、丁基(含正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(含正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基。
术语“环烷基”，指由碳原子和氢原子组成单环或双环烷基，如C3-C8环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
术语“烷氧基”，指通过氧原子相连的直链或支链烷基，如C1-C6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基(含正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(含正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)、戊氧基(含正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基)、正己氧基、2-甲基己氧基等。
术语“氨基”，指-NH2。
术语“环烷基”，指由碳原子和氢原子组成的饱和的单环、双环或多环烷基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接、桥环连接或螺环连接。在某一方案中，典型的单环环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”，指具有杂原子的饱和的环状基团，含1个或多个独立选自N、O、S的杂原子，其余为碳组成的稳定的3-10元饱和杂环系统的基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烷基的基团可以是单环的、双环的或多环的环体系；当为多环时，可为并环连接、桥环连接或螺环连接。在某一方案中，典型的含1个或多个独立选自N、O、S的杂原子的4-6元单环的杂环烷基，包括但不限于 等。在某一方案中，典型的含1个或多个独立选自N、O、S的杂原子的7-10元双环的杂环烷基，包括但不限于 等。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳芳香基团，可为单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”，指含有杂原子的芳香基团，可为单环或稠合环，优选含有1-4个独立选自N、O、S的5-12元杂芳基，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、吲哚基等。在某一方案中，典型的含1个或多个独立选自N、O、S的杂原子的5-6元单环的杂芳基，包括但不限于 等。
术语“卤代C1-C6烷基”、“卤代C1-C6烷氧基”，指其中一个或多个(尤其是1至3个)氢原子被卤素原子取代，特别是氟或氯原子。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1：化合物P001
第一步：化合物P001-b
室温下，将化合物P001-a(4.00g,24.06mmol,1.00eq.)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(4.37g,24.54mmol,1.02eq.)和对甲基苯磺酸一水合物(4.58g,24.06mmol,1.00eq.)溶于无水乙腈12.00mL中，室温下加热至50℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液40mL混匀，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P001-b。收率:60％。
MS m/s(ESI):268.9[M+23]。
第二步：化合物P001-c
室温下，将化合物P001-b(3.40g,13.87mmol,1.00eq.)，四丁基氟化铵(TBAF)(5.70mL,20.81mmol,1.50eq.)和氟化钾(1.21g,20.81mmol,1.50eq.)溶于无水乙腈(12.00mL)中，氮气保护下加热至80℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P001-c。收率:34％。
MS m/s(ESI):207.2[M+23].
第三步：化合物P001-d
室温下，将化合物P001-c(2.19g,11.89mmol,1.00eq.)和3,4-二甲基-4-羟基苯甲醛(1.79g,11.89mmol,1.00eq.)溶于无水甲醇(55.00mL,25.11eqv.)中，加入哌啶(3.30mL,3.00eqv.)，氮气保护下加热至室温反应96小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝3:1)纯化得到化合物P001-d。收率:43％；
MS(ESI):315.1(M-1)。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.83(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝37.2Hz,1H,CF＝CH),2.54(s,3H,SCH3),2.28(s,6H,ArCH3)。
第四步：化合物P001-e
室温下，将化合物P001-d(0.50g,1.58mmol,1.00eq.)和α-溴代异丁酸叔丁酯(3.00mL,15.80mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL，30.00eqv.)中，加入碳酸钾(2.20g，10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:1)纯化得到化合物P001-e。收率:65％。
MS(ESI):459.2[M+1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.35(s,2H,ArH),7.29(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.76(d,J＝37.0Hz,1H,CF＝CH),2.54(s,3H,SCH3),2.26(s,6H,ArCH3),1.52(s,9H,OC(CH3)3CO),1.46(s,6H,C(CH3)2)。
第五步：化合物P001
室温下，将化合物P001-e(0.23g,0.51mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物P001。收率:78％。
MS(ESI):401.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.54(s,3H,SCH3),2.28(s,6H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例2：化合物P002
室温下，将化合物P001-d(100mg,0.32mmol,1.00eq.)和2-溴异丁酸异丙酯(510μL,3.16mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(437mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P002。收率:81％。
MS(ESI):445(M+1)。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.79(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.46(s,2H,ArH),7.41(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.84(d,J＝38.4Hz,1H,CF＝CH),4.99(m,1H,OCH),2.56(s,3H,SCH3),2.17(s,6H,ArCH3),1.39(s,6H,CH3),1.26(d,6H,CH3)。
实施例3：化合物P003
第一步：化合物P003-a
室温下，将化合物P001-d(1.58mmol,1.00eq.)和2-溴丙酸叔丁酯(15.80mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)中，再加入碳酸钾(2.20g,10.00eq.)，在室温下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P003-a。收率:87.9％。
MS(ESI):445.2[M+1]。
第二步：化合物P003
室温下，将化合物P003-a(0.51mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL.)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物P003。收率:98.6％。
MS(ESI):387.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(q,1H,OCH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.56(d,3H,CH3)。
化合物P003-1
参照化合物P003的合成方法，用S-2-溴丙酸叔丁酯代替2-溴丙酸叔丁酯，得到手性目标化合物P003-1。
MS(ESI):389.7[M+1]
化合物P003-2
参照化合物P003的合成方法，用R-2-溴丙酸叔丁酯代替2-溴丙酸叔丁酯，得到手性目标化合物P003-2。
MS(ESI):389.7[M+1]。
实施例4：化合物P004
第一步：化合物P004-a
室温下，将化合物P001-d(100mg,0.32mmol,1.00eq.)和乙基-1-溴换丁烷甲酸酯(510μL,3.16mmol,10.00eq.)溶于无水乙6.00mL中，再加入碳酸钾(437mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P004-a。收率:21％。
MS(ESI):443.2[M+1]。
第二步：化合物P004
室温下，将化合物P004-a(0.05mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物P004。收率:95.0％。
MS(ESI):413.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.55(s,3H,SCH3),2.52-2.62(m,4H,CH2),2.32(s,6H,ArCH3),1.56(m,2H,CH2)。
实施例5：化合物P005
室温下，将化合物P001-d(100mg,0.32mmol,1.00eq.)和5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯(214μL,0.95mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.10eq.)和碳酸钾(437mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P005。收率:81.2％。
MS(ESI):501.7[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,2H,OCH2),4.29(d,2H,OCH2),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.92(m,1H,CH),1.85(m,4H,CH2),1.32(s,6H,CH3),1.02(d,6H,CH3)。
实施例6：化合物P006
第一步：化合物P006-a
室温下，将化合物P001-d(100mg,0.32mmol,1.00eq.)和2-溴丁酸叔丁酯(706mg,3.16mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(437mg,3.16mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P006-a。收率:80.2％。
MS(ESI):459.5[M+1]。
第二步：化合物P006
室温下，将化合物P006-a(0.23mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物P006。收率:97.2％。
MS(ESI):401.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,1H,OCH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.83(m,2H,CH2),1.56(t,3H,CH3)。
化合物P006-1
参照化合物P006的合成方法，用R-2-溴丁酸叔丁酯代替2-溴丁酸叔丁酯，得到手性目标化合物P006-1。
MS(ESI):401.3[M-1]
化合物P006-2
参照化合物P006的合成方法，用S-2-溴丁酸叔丁酯代替2-溴丁酸叔丁酯，得到手性目标化合物P006-1。
MS(ESI):401.3[M-1]。
实施例7：化合物P007
第一步：化合物P007-a
室温下，将化合物P001-d(100mg,0.32mmol,1.00eq.)和2-溴代异戊酸乙酯(661mg,3.16mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(437mg，3.16mmol，10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P007-a。收率:89.2％。
MS(ESI):445.5[M+1]。
第二步：化合物P007
室温下，将化合物P007-a(0.25mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物P007。收率:95.3％。
MS(ESI):415.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.63(d,1H,OCH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.65(m,1H,CH),1.10(d,6H,CH3)。
实施例8：化合物P008
第一步：化合物P008-a
室温下，将化合物P001-d(100mg,0.32mmol,1.00eq.)和3-氯-2,2-二甲基丙酸乙酯(157mg,0.95mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.10eq.)碳酸钾(437mg,3.16mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P008-a。收率:88％。
MS(ESI):445.3[M+1]。
第二步：化合物P008
室温下，将化合物P008-a(0.26mmol,1.00eq.)在溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中,室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P008。收率:89.0％。
MS(ESI):415.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.45(s,2H,OCH2),2.54(s,3H,SCH3),2.28(s,6H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例9：化合物P009
第一步：化合物P009-a
室温下，将化合物P001-d(100mg,0.32mmol,1.00eq.)和3-氯丙酸乙酯(130mg,0.95mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.032mmol,0.10eq.)和碳酸钾(437mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P009-a。收率:89.1％。
MS(ESI):417.7[M+1]。
第二步：化合物P009
室温下，将化合物P009-a(0.26mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P009。收率:81.2％。
MS(ESI):387.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,2H,OCH2),4.45(q,2H,COCH2),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例10：化合物P010
第一步：化合物P010-a
室温下，将化合物P001-d(100mg,0.32mmol,1.00eq.)和1-溴环戊烷羧酸甲酯(655mg,3.16mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00m(437mg,3.16mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P010-a。收率:14％。
MS(ESI):441.4[M+1]。
第二步：化合物P010
室温下，将化合物P010-a(0.02mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P010。收率:93.5％。
MS(ESI):427.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.96-1.56(m,8H,CH2)。
实施例11：化合物P011
第一步：化合物P011-a
室温下，将化合物P001-d(100mg,0.32mmol,1.00eq.)和1-溴环丙烷甲酸甲酯(566mg,3.16mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(437mg,3.16mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P011-a。收率:15％。
MS(ESI):415.3[M+1]。
第二步：化合物P011
室温下，将化合物P011-a(0.03mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P011。收率:90.5％。
MS(ESI):399.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.39(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.54(m,4H,CH2)。
实施例12：化合物P012
第一步：化合物P012-a
室温下，将化合物P001-d(100mg,0.32mmol,1.00eq.)和溴乙酸叔丁酯(617mg,3.16mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(2.20g,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P012-a。收率:93.9％。
MS(ESI):431.2[M+1]。
第二步：化合物P012
室温下，将化合物P012-a(0.28mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL.)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P012。收率:95.6％。
MS(ESI):373.4[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.89(s,2H,OCH2CO),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例13：化合物P013
第一步：化合物P013-b
室温下，将化合物P013-a(5.00g,22.71mmol,1.00eq.)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(4.12g,23.16mmol,1.02eq.)和对甲基苯磺酸一水合物(4.32g,22.71mmol,1.00eq.)溶于无水乙腈(12.00mL,3.00eqv.)中50℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液40mL混匀，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P013-b。收率:70％；MS m/s(ESI):322.9[M+23]。
第二步：化合物P013-c
室温下，将化合物P013-b(3.50g,11.70mmol,1.00eq.)，四丁基氟化铵(TBAF)(5.00mL,17.55mmol,1.50eq.)和氟化钾(1.05g,17.55mmol,1.50eq.)溶于无水乙腈(12.00mL,3.53eqv.)中80℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P013-c。收率:30％；MS m/s(ESI):261.2[M+23]。
第三步：化合物P013-d
室温下，将化合物P013-c(2.00g,8.40mmol,1.00eq.)和3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(1.79g,8.40mmol,1.00eq.)在无水甲醇(55.00mL,27.50eqv.)中哌啶2.30mL,3.00eqv.)，氮气保护下加热至室温反应96小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝3:1)纯化得到化合物P013-d。收率:48％。
MS(ESI):369.1(M-1)。
第四步：化合物P013-e
室温下，将化合物P013-d(500mg,1.35mmol,1.00eq.)和2-溴代异丁酸叔丁酯(2.60mL,13.50mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(1.87g,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:1)纯化得到化合物P013-e。收率:67％。
MS(ESI):513.2[M+1]。
第五步：化合物P013
室温下，将化合物P013-e(300mg,0.59mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物P013。收率:77％。
MS(ESI):455.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH 7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.28(s,6H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例14：化合物P014
第一步：化合物P014-b
室温下，将化合物P014-a(4.00g,19.78mmol,1.00eq.)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(3.59g,20.18mmol,1.02eq.)和对甲基苯磺酸一水合物(3.84g,19.78mmol,1.00eq.)溶于无水乙腈(12.00mL,3.00eqv.)中50℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液40mL混匀，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P014-b。收率:58％；MS m/s(ESI):304.9[M+23]。
第二步：化合物P014-c
室温下，将化合物P014-b(3.00g,10.67mmol,1.00eq.)，四丁基氟化铵(TBAF)(4.40mL,16.01mmol,1.50eq.)和氟化钾(930mg,16.01mmol,1.50eq.)溶于无水乙腈(12.00mL)中80℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P014-c。收率:34％；MSm/s(ESI):243.2[M+23]。
第三步：化合物P014-d
室温下，将化合物P014-c(700mg,3.18mmol,1.00eq.)和3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(478mg,3.18mmol,1.00eq.)在无水甲醇(10.00mL)中哌啶(873μL,3.00eqv.)，氮气保护下加热至室温反应96小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝3:1)纯化得到化合物P014-d收率:43％。
MS(ESI):351[M-1]。
第四步：化合物P014
室温下，将化合物P014-d(100mg,0.27mmol,1.00eq.)和2-溴异丁酸异丙酯(504μL,2.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(373mg,2.70mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P014。收率:81％。
MS(ESI):481[M+1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.79(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.46(s,2H,ArH),7.41(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.20(t,J＝38.3Hz,1H,CHF2),6.84(d,J＝38.4Hz,1H,CF＝CH),4.99(m,1H,OCH),2.17(s,6H,ArCH3),1.39(s,6H,CH3),1.26(d,6H,CH3)。
实施例15：化合物P015
第一步：化合物P015-a
室温下，将化合物P013-d(100mg,0.27mmol,1.00eq.)和2-溴丙酸叔丁酯(2.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(373mg,2.70mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P015-a。收率:92.6％。
MS(ESI):499.3[M+1]。
第二步：化合物P015
室温下，将化合物P015-a(0.22mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL.)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P015。收率:90.6％。
MS(ESI):441.4[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(q,J＝6.6Hz,1H,OCH),2.32(s,6H,ArCH3),1.56(d,J＝6.6Hz,3H,CH3)。
实施例16：化合物P016
第一步：化合物P016-a
室温下，将化合物P014-d(95mg,0.27mmol,1.00eq.)和乙基-1-溴环丁烷甲酸酯(438μL,2.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(6.00mL)，再加入碳酸钾(373mg,2.70mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P016-a。收率:26.0％。
MS(ESI):479.2[M+1]。
第二步：化合物P016
室温下，将化合物P016-a(0.05mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P016。收率:83.6％。
MS(ESI):449.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.25(t,J＝37.2Hz,1H,CHF2),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.85-2.75(m,2H,CH2),2.52-2.62(m,2H,CH2),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例17：化合物P017
室温下，将化合物P013-d(100mg,0.27mmol,1.00eq.)和5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯(214μL,0.81mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.032mmol,0.10eq.)和碳酸钾(373mg,2.70mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P017。收率:88.3％。
MS(ESI):555.7[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,2H,OCH2),4.29(d,2H,OCH2),2.32(s,6H,ArCH3),1.92(m,1H,CH),1.85(m,4H,CH2),1.32(s,6H,CH3),1.02(d,6H,CH3)。
实施例18：化合物P018
第一步：化合物P018-a
室温下，将化合物P014-d(95mg,0.27mmol,1.00eq.)和2-溴丁酸叔丁酯(527mg,2.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(373mg,2.70mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P018-a。收率:80.1％。
MS(ESI):495.5[M+1]。
第二步：化合物P018
室温下，将化合物P018-a(0.19mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P018。收率:92.2％。
MS(ESI):437.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.21(t,J＝37.2Hz,1H,CHF2),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,1H,OCH),2.32(s,6H,ArCH3),1.83(m,2H,CH2),1.56(t,3H,CH3)。
实施例19：化合物P019
第一步：化合物P019-a
室温下，将化合物P013-d(100mg,0.27mmol,1.00eq.)和2-溴代异戊酸乙酯(565mg,2.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(373mg,2.70mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P019-a。收率:56.2％。
MS(ESI):499.5[M+1]。
第二步：化合物P019
室温下，将化合物P019-a(0.13mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P019。收率:95.0％。
MS(ESI):469.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.63(d,1H,OCH),2.32(s,6H,ArCH3),1.65(m,1H,CH),1.10(d,6H,CH3)。
实施例20：化合物P020
第一步：化合物P020-a
室温下，将化合物P014-d(100mg,0.27mmol,1.00eq.)和3-氯-2,2-二甲基丙酸乙酯(134mg,0.81mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.10eq.)和碳酸钾(373mg,2.70mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P020-a。收率:84％。
MS(ESI):481.3[M+1]。
第二步：化合物P020
室温下，将化合物P020-a(0.20mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P020。收率:80.0％。
MS(ESI):451.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.21(t，J＝37.5Hz，1H，CHF2)，6.77(d，J＝36.8Hz，1H，CF＝CH)，4.45(s，2H，OCH2)，2.28(s,6H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例21：化合物P021
第一步：化合物P021-a
室温下，将化合物P013-d(100mg,0.27mmol,1.00eq.)和3-氯丙酸乙酯(111mg,0.81mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.032mmol,0.10eq.)和碳酸钾(373mg,2.70mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P021-a。收率:93.1％。
MS(ESI):471.7[M+1]。
第二步：化合物P021
室温下，将化合物P021-a(0.21mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P021。收率:52.2％。
MS(ESI):441.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,2H,OCH2),4.45(q,2H,COCH2),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例22：化合物P022
第一步：化合物P022-a
室温下，将化合物P013-d(100mg,0.27mmol,1.00eq.)和1-溴环戊烷羧酸甲酯(560mg,2.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(373mg,2.70mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P022-a。收率:10％。
MS(ESI):497.4[M+1]。
第二步：化合物P022
室温下，将化合物P022-a(0.01mmol，1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P022。收率:69.5％。
MS(ESI):481.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.32(s,6H,ArCH3),1.96-1.56(m,8H,CH2)。
实施例23：化合物P023
第一步：化合物P023-a
室温下，将化合物P014-e(95mg,0.27mmol,1.00eq.)和1-溴环丙烷甲酸甲酯(483mg,2.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(373mg,2.70mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P023-a。收率:25％。
MS(ESI):451.3[M+1]。
第二步：化合物P023
室温下，将化合物P023-a(0.04mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P023。收率:91.5％。
MS(ESI):435.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.39(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.20(t,J＝38.3Hz,1H,CHF2),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.32(s,6H,ArCH3),1.54(m,4H,CH2)。
实施例24：化合物P024
第一步：化合物P024-a
室温下，将化合物P013-d(100mg,0.27mmol,1.00eq.)和溴乙酸叔丁酯(527mg,2.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(373mg,2.70mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P024-a。收率:93.8％。
MS(ESI):485.2[M+1]。
第二步：化合物P024
室温下，将化合物P024-a(0.23mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P024。收率:95.6％。
MS(ESI):427.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.89(s,2H,OCH2CO),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例25：化合物P025
第一步：化合物P025-b
室温下，将化合物P025-a(5.00g,25.25mmol,1.00eq.)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(4.587g,25.57mmol,1.02eq.)和对甲基苯磺酸一水合物(4.80g,25.25mmol,1.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,3.00eqv.)中50℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液40mL混匀，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P025-b。收率:60％；MS m/s(ESI):300.9[M+23]。
第二步：化合物P025-c
室温下，将化合物P025-b(3.50g,12.63mmol,1.00eq.)，四丁基氟化铵(TBAF)(5.20mL,18.94mmol,1.50eq.)和氟化钾(1.10g,18.94mmol,1.50eq.)溶于无水乙腈(18.00mL,5.14eqv.)中80℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P025-c。收率:42％；MS m/s(ESI):239.2[M+23]。
第三步：化合物P025-d
室温下，将化合物P025-c(1.10g,5.09mmol,1.00eq.)和3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(764mg,5.09mmol,1.00eq.)在无水甲醇(27.50mL,25.00eqv.)中哌啶(1.40mL,3.00eqv.)，氮气保护下加热至室温反应96小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝3:1)纯化得到化合物P025-d。收率:53％。
MS(ESI):347.1(M-1)。
第四步：化合物P025-g
室温下，将化合物P025-d(0.50g,1.44mmol,1.00eq.)和2-溴代异丁酸叔丁酯(2.70mL,14.35mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(2.20g,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:1)纯化得到化合物P025-e。收率:67％。
MS(ESI):491.2[M+1]。
第五步：化合物P025
室温下，将化合物P025-e(0.25g,0.58mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL.)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到25。收率:80％。
MS(ESI):433.4[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝8.54(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),3.32(s,3H,SO2CH3),2.28(s,6H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例26：化合物P026
室温下，将化合物P025-d(100mg,0.29mmol,1.00eq.)和2-溴异丁酸异丙酯(463μL,2.87mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(397mg,2.87mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P026。收率:85％。
MS(ESI):477(M+1)。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝8.56(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.46(s,2H,ArH),7.41(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.84(d,J＝38.4Hz,1H,CF＝CH),4.99(m,1H,OCH),3.32(s,3H,SO2CH3),2.17(s,6H,ArCH3),1.39(s,6H,CH3),1.26(d,6H,CH3)。
实施例27：化合物P027
第一步：化合物P027-a
室温下，将化合物P025-d(100mg,0.29mmol,1.00eq.)和2-溴丙酸叔丁酯(477mg,2.87mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(397mg,2.87mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P027-a。收率:82.9％。
MS(ESI):477.2[M+1]。
第二步：化合物P027
室温下，将化合物P027-a(0.22mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P027。收率:92.6％。
MS(ESI):419.7[M-1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH＝8.54(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.40(s，2H，ArH)，7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(q,1H,OCH),3.32(s,3H,SO2CH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.56(d,3H,CH3)。
实施例28：化合物P028
第一步：化合物P028-a
室温下，将化合物P025-d(100mg,0.29mmol,1.00eq.)和乙基-1-溴环丁烷甲酸酯(465μL,2.87mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(397mg,2.87mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P028-a。收率:26％。
MS(ESI):475.2[M+1]。
第二步：化合物P028
室温下，将化合物P028-a(0.05mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P028。收率:92.0％。
MS(ESI):445.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.54(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),3.32(s,3H,SO2CH3),2,85-2.75(m,4H,CH2),2.52-2.62(m,2H,CH2),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例29：化合物P029
室温下，将化合物P025-d(100mg,0.29mmol,1.00eq.)和5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯(195μL,0.86mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.032mmol,0.10eq.)和碳酸钾(397mg,2.87mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P029。收率:82.6％。
MS(ESI):533.7[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝7.3,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,2H,OCH2),4.29(d,2H,OCH2),3.32(s,3H,SO2CH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.92(m,1H,CH),1.85(m,4H,CH2),1.32(s,6H,CH3),1.02(d,6H,CH3)。
实施例30：化合物P030
第一步：化合物P030-a
室温下，将化合物P025-d(100mg,0.29mmol,1.00eq.)和2-溴丁酸叔丁酯(560mg,2.87mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(397mg,2.87mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P030-a。收率:84.2％。
MS(ESI):491.5[M+1]。
第二步：化合物P030
室温下，将化合物P030-a(0.22mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P030。收率:97.2％。
MS(ESI):433.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.54(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,1H,OCH),3.34(s,3H,SO2CH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.83(m,2H,CH2),1.56(d,3H,CH3)。
实施例31：化合物P031
第一步：化合物P031-a
室温下，将化合物P025-d(100mg,0.29mmol,1.00eq.)和2-溴代异戊酸乙酯(601mg,2.87mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(397mg,2.87mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P031-a。收率:79.2％。
MS(ESI):477.5[M+1]。
第二步：化合物P031
室温下，将化合物P031-a(0.20mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P031。收率:91.3％。
MS(ESI):447.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.54(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.63(d,1H,OCH),3.34(s,3H,SO2CH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.65(m,1H,CH),1.10(d,6H,CH3)。
实施例32：化合物P032
第一步：化合物P032-a
室温下，将化合物P025-d(100mg,0.29mmol,1.00eq.)和3-氯-2,2-二甲基丙酸乙酯(142mg,0.86mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.10eq.)和碳酸钾(397mg,2.87mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P032-a。收率:82％。
MS(ESI):477.3[M+1]。
第二步：化合物P032
室温下，将化合物P032-a(0.21mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P032。收率:81.0％。
MS(ESI):447.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝8.54(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.45(s,2H,OCH2),3.34(s,3H,SO2CH3),2.28(s,6H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例33：化合物P033
第一步：化合物P033-a
室温下，将化合物P025-d(100mg,0.29mmol,1.00eq.)和3-氯丙酸乙酯(118mg,0.86mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.032mmol,0.10eq.)和碳酸钾(397mg,2.87mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P033-a。收率:90.1％。
MS(ESI):449.7[M+1]。
第二步：化合物P033
室温下，将化合物P033-a(0.25mmol，1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P033。收率:81.2％。
MS(ESI):419.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.54(d,J＝7.3,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,2H,OCH2),4.45(t,2H,COCH2),3.34(s,3H,SO2CH3),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例34：化合物P034
第一步：化合物P034-a
室温下，将化合物P025-d(100mg,0.29mmol,1.00eq.)和1-溴环戊烷羧酸甲酯(600mg,2.87mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(397mg,2.87mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P034-a。收率:17％。
MS(ESI):475.4[M+1]
第二步：化合物P034
室温下，将化合物P034-a(0.02mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P034。收率:90.5％。
MS(ESI):459.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.54(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),3.34(s,3H,SO2CH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.96-1.56(m,8H,CH2)。
实施例35：化合物P035
第一步：化合物P035-a
室温下，将化合物P025-d(100mg,0.29mmol,1.00eq.)和1-溴环己烷羧酸甲酯(636mg,2.87mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(397mg,2.87mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P035-a。收率:16％。
MS(ESI):489.3[M+1]。
第二步：化合物P035
室温下，将化合物P035-a(0.02mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P035。收率:95.5％。
MS(ESI):473.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.54(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.39(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),3.34(s,3H,SO2CH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.94-1.50(m,10H,CH2)。
实施例36：化合物P036
第一步：化合物P036-a
室温下，将化合物P025-d(100mg,0.29mmol,1.00eq.)和溴乙酸叔丁酯(560mg,2.87mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(397mg,2.87mmol,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P036-a。收率:50.9％。
MS(ESI):463.2[M+1]。
第二步：化合物P036
室温下，将化合物P036-a(0.12mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL,17.24eqv.)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P036。收率:91.6％。
MS(ESI):405.4[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.54(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.89(s,2H,OCH2CO),3.34(s,3H,SO2CH3),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例37：化合物P037
第一步：化合物P037-b
室温下，将化合物P037-a(5.00g,33.29mmol,1.00eq.)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(6.04g,33.96mmol,1.02eq.)和对甲基苯磺酸一水合物(6.33g,33.29mmol,1.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,3.00eqv.)中50℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液40mL混匀，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P037-b。收率:66％；MS m/s(ESI):252.4[M+23]。
第二步：化合物P037-c
室温下，将化合物P037-b(3.50g,15.28mmol,1.00eq.)，四丁基氟化铵(TBAF)(6.30mL,22.92mmol,1.50eq.)和氟化钾(1.33g,22.92mmol,1.50eq.)溶于无水乙腈(18.00mL,5.14eqv.)中80℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P037-c。收率:32％；MS m/s(ESI):191.2[M+23]。
第三步：化合物P037-d
室温下，将化合物P037-c(1.50g,8.92mmol,1.00eq.)和3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(1.34g,8.92mmol,1.00eq.)在无水甲醇(30.00mL,20.00eqv.)中哌啶(1.40mL,3.00eqv.)，氮气保护下加热至室温反应96小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝3:1)纯化得到化合物P037-d。收率:43％。
MS(ESI):299.1(M-1)。
第四步：化合物P037-e
室温下，将化合物P037-d(500mg,1.66mmol,1.00eq.)和2-溴代异丁酸叔丁酯(2.70mL,16.65mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(2.30g,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:1)纯化得到化合物P037-e。收率:60％。
MS(ESI):443.2[M+1]。
第五步：化合物P037
室温下，将化合物P037-e(250mg,0.56mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL.)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物P037。收率:90％。
MS(ESI):385.4[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),3.70(s,3H,OCH3),2.28(s,6H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例38：化合物P038
室温下，将化合物P037-d(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和2-溴异丁酸异丙酯(537μL,3.33mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(460mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P038。收率:83％。
MS(ESI):429(M+1)。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.79(d J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.46(s，2H，ArH)，7.41(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.84(d,J＝38.4Hz,1H,CF＝CH),4.99(m,1H,OCH),3.70(s,3H,OCH3),2.17(s,6H,ArCH3),1.39(s,6H,CH3),1.26(d,6H,CH3)。
实施例39：化合物P039
第一步：化合物P039-a
室温下，将化合物P037-d(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和2-溴丙酸叔丁酯(553mg,3.33mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(460mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P039-a。收率:80.9％。
MS(ESI):429.2[M+1]。
第二步：化合物P039
室温下，将化合物P039-a(0.24mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL.)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P039。收率:94.6％。
MS(ESI):371.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(q,1H,OCH),3.70(s,3H,OCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.56(d,3H,CH3)。
实施例40：化合物P040
第一步：化合物P040-a
室温下，将化合物P037-d(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和乙基-1-溴环丁烷甲酸酯(539μL,3.33mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(460mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P040-a。收率:22％。
MS(ESI):427.2[M+1]。
第二步：化合物P040
室温下，将化合物P040-a(0.05mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P040。收率:95.0％。
MS(ESI):397.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),3.70(s,3H,OCH3),2,85-2.75(m,2H,CH2),2.52-2.62(m,2H,CH2),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例41：化合物P041
室温下，将化合物P037-d(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯(225μL,1.00mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.032mmol,0.10eq.)和碳酸钾(460mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P041。收率:81.6％。
MS(ESI):485.6[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝7.3,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,2H,OCH2),4.29(d,2H,OCH2),3.70(s,3H,OCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.92(m,1H,CH),1.85(m,4H,CH2),1.32(s,6H,CH3),1.02(d,6H,CH3)。
实施例42：化合物P042
第一步：化合物P042-a
室温下，将化合物P037-d(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和2-溴丁酸叔丁酯(650mg,3.33mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(460mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P042-a。收率:87.2％。
MS(ESI):443.5[M+1]。
第二步：化合物P042
室温下，将化合物P042-a(0.26mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P042。收率:93.2％。
MS(ESI):385.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,1H,OCH),3.70(s,3H,OCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.83(m,2H,CH2),1.56(d,3H,CH3)。
实施例43：化合物P043
第一步：化合物P043-a
室温下，将化合物P037-d(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和2-溴代异戊酸乙酯(696mg,3.33mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(460mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P043-a。收率:75.2％。
MS(ESI):429.5[M+1]。
第二步：化合物P043
室温下，将化合物P043-a(0.22mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P043。收率:90.3％。
MS(ESI):399.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.63(d,1H,OCH),3.70(s,3H,OCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.65(m,1H,CH),1.10(d,6H,CH3)。
实施例44：化合物P044
第一步：化合物P044-a
室温下，将化合物P037-d(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和3-氯-2,2-二甲基丙酸乙酯(165mg,1.00mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.10eq.)和碳酸钾(460mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P044-a。收率:87％。
MS(ESI):429.3[M+1]。
第二步：化合物P044
室温下，将化合物P044-a(0.26mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P044。收率:88.0％。
MS(ESI):399.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，6.77(d，J＝36.8Hz，1H，CF＝CH)，4.45(s，2H，OCH2)，2.28(s，6H，ArCH3)，1.55(s，6H,CH3)。
实施例45：化合物P045
第一步：化合物P045-a
室温下，将化合物P037-d(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和3-氯丙酸乙酯(137mg,1.00mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.032mmol,0.10eq.)和碳酸钾(460mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P045-a。收率:91.5％。
MS(ESI):401.7[M+1]。
第二步：化合物P045
室温下，将化合物P045-a(0.27mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物P045。收率:83.2％。
MS(ESI):371.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝7.3,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,2H,OCH2),4.45(t,2H,COCH2),3.70(s,3H,OCH3),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例46：化合物P046
第一步：化合物P046-a
室温下，将化合物P037-d(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和1-溴环戊烷羧酸甲酯(690mg,3.33mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(460mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P046-a。收率:19％。
MS(ESI):427.4[M+1]。
第二步：化合物P046
室温下，将化合物P046-a(0.04mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P046。收率:90.0％。
MS(ESI):411.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),3.70(s,3H,OCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.96-1.56(m,8H,CH2)。
实施例47：化合物P047
第一步：化合物P047-a
室温下，将化合物P037-d(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和1-溴环己烷羧酸甲酯(737mg,3.33mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(460mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P047-a。收率:17％。
MS(ESI):441.3[M+1]。
第二步：化合物P047
室温下，将化合物P047-a(0.03mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P047。收率:90.5％。
MS(ESI):425.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.39(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),3.70(s,3H,OCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.94-1.50(m,10H,CH2)。
实施例48：化合物P048
第一步：化合物P048-a
室温下，将化合物P037-d(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和溴乙酸叔丁酯(650mg,3.33mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(460mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P0P48-a。收率:84.9％。
MS(ESI):415.2[M+1]。
第二步：化合物P048
室温下，将化合物P048-a(0.25mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P048。收率:90.6％。
MS(ESI):357.4[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.89(s,2H,OCH2CO),3.70(s,3H,OCH3),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例49：化合物P049
第一步：化合物P049-b
室温下，将化合物P049-a(5.00g,41.61mmol,1.00eq.)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(7.56g,42.45mmol,1.02eq.)和对甲基苯磺酸一水合物(7.92g,41.61mmol,1.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,3.00eqv.)中50℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液40mL混匀，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P049-b。收率:62％；MS m/s(ESI):222.4[M+23]。
第二步：化合物P049-c
室温下，将化合物P049-b(3.00g,15.08mmol,1.00eq.)，四丁基氟化铵(TBAF)(6.20mL,22.61mmol,1.50eq.)和氟化钾(1.31g,22.61mmol,1.50eq.)溶于无水乙腈(18.00mL,6.00eqv.)中80℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P049-c。收率:30％；MS m/s(ESI):161.2[M+23]。
第三步：化合物P049-d
室温下，将化合物P049-c(1.00g,7.24mmol,1.00eq.)和3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(1.09g,7.24mmol,1.00eq.)在无水甲醇(20.00mL,20.00eqv.)中哌啶(2.00mL,3.00eqv.)，氮气保护下加热至室温反应96小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝3:1)纯化得到化合物P049-d。收率:40％。
MS(ESI):269.1(M-1)。
第四步：化合物P049-e
室温下，将化合物P049-d(500mg,1.85mmol,1.00eq.)和2-溴代异丁酸叔丁酯(3.50mL,18.50mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(2.56g,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:1)纯化得到化合物P049-e。收率:60％。
MS(ESI):413.2[M+1]。
第五步：化合物P049
室温下，将化合物P049-e(250mg,0.61mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P049。收率:92％。
MS(ESI):355.4[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.28(s,6H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例50：化合物P050
室温下，将化合物P049-d(100mg,0.37mmol,1.00eq.)和2-溴异丁酸异丙酯(734mg,3.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(511mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P050。收率:80％。
MS(ESI):399.4(M+1)。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.79(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.46(s,2H,ArH),7.40(m,3H,ArH),6.84(d,J＝38.4Hz,1H,CF＝CH),4.99(q,1H,OCH),2.17(s,6H,ArCH3),1.39(s,6H,CH3),1.26(d,6H,CH3)。
实施例51：化合物P051
第一步：化合物P051-a
室温下，将化合物P049-d(100mg,0.37mmol,1.00eq.)和2-溴丙酸叔丁酯(774mg,3.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(511mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P051-a。收率:81.9％。
MS(ESI):399.2[M+1]。
第二步：化合物P051
室温下，将化合物P051-a(0.27mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P051。收率:97.6％。
MS(ESI):341.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(q,1H,OCH),2.32(s,6H,ArCH3),1.56(d,3H,CH3)。
实施例52：化合物P052
第一步：化合物P052-a
室温下，将化合物P049-d(100mg,0.37mmol,1.00eq.)和乙基-1-溴环丁烷甲酸酯(767mg,3.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(511mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P052-a。收率:20％。
MS(ESI):397.2[M+1]。
第二步：化合物P052
室温下，将化合物P052-a(0.05mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P052。收率:94.0％。
MS(ESI):367.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2,85-2.75(m,4H,CH2),2.52-2.62(m,2H,CH2),2.32(s,6H,ArCH3),2.10-1.93(m,2H,CH2),1.56(d,3H,CH3)。
实施例53：化合物P053
室温下，将化合物P049-d(100mg,0.37mmol,1.00eq.)和5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯(817mg,1.00mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.032mmol,0.10eq.)和碳酸钾(511mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P053。收率:86.6％。
MS(ESI):455.5[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝7.3,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,2H,OCH2),4.29(d,2H,OCH2),2.32(s,6H,ArCH3),1.92(m,1H,CH),1.85(m,4H,CH2),1.32(s,6H,CH3),1.02(d,6H,CH3)。
实施例54：化合物P054
第一步：化合物P054-a
室温下，将化合物P049-d(100mg,0.37mmol,1.00eq.)和2-溴丁酸叔丁酯(722mg,3.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(511mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P054-a。收率:84.2％。
MS(ESI):413.5[M+1]。
第二步：化合物P054
室温下，将化合物P054-a(0.28mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P054。收率:86.2％。
MS(ESI):355.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,1H,OCH),2.32(s,6H,ArCH3),1.83(m,2H,CH2),1.56(d,3H,CH3)。
实施例55：化合物P055
第一步：化合物P055-a
室温下，将化合物P049-d(100mg,0.37mmol,1.00eq.)和2-溴代异戊酸乙酯(774mg,3.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(511mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P055-a。收率:70.0％。
MS(ESI):399.5[M+1]。
第二步：化合物P055
室温下，将化合物P055-a(0.23mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P055。收率:80.8％。
MS(ESI):369.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.63(d,1H,OCH),2.32(s,6H,ArCH3),1.65(m,1H,CH),1.10(d,6H,CH3)。
实施例56：化合物P056
第一步：化合物P056-a
室温下，将化合物P049-d(100mg,0.37mmol,1.00eq.)和3-氯-2,2-二甲基丙酸乙酯(183mg,1.11mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.10eq.)和碳酸钾(511mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P056-a。收率:89％。
MS(ESI):399.3[M+1]。
第二步：化合物P056
室温下，将化合物P056-a(0.31mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物P056。收率:86％。
MS(ESI):369.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.45(s,2H,OCH2),2.28(s,6H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例57：化合物P057
第一步：化合物P057-a
室温下，将化合物P049-d(100mg,0.37mmol,1.00eq.)和3-氯丙酸乙酯(152mg,1.11mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.032mmol,0.10eq.)和碳酸钾(511mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P057-a。收率:90.5％。
MS(ESI):471.7[M+1]。
第二步：化合物P057
室温下，将化合物P057-a(0.31mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物P057。收率:83.0％。
MS(ESI):341.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝7.3,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,2H,OCH2),4.45(t,2H,COCH2),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例58：化合物P058
第一步：化合物P058-a
室温下，将化合物P049-d(100mg,0.37mmol,1.00eq.)和1-溴环戊烷羧酸甲酯(766mg,3.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(511mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P058-a。收率:20％。
MS(ESI):397.4[M+1]。
第二步：化合物P058
室温下，将化合物P058-a(0.05mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P058。收率:86.0％。
MS(ESI):381.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.32(s,6H,ArCH3),1.96-1.56(m,8H,CH2)。
实施例59：化合物P059
第一步：化合物P059-a
室温下，将化合物P049-d(100mg,0.37mmol,1.00eq.)和1-溴环丙烷甲酸甲酯(662mg,3.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(511mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P059-a。收率:35％。
MS(ESI):369.3[M+1]。
第二步：化合物P059
室温下，将化合物P059-a(0.11mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P059。收率:90.0％。
MS(ESI):353.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.39(s,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.32(s,6H,ArCH3),1.54(m,4H,CH2)。
实施例60：化合物P060
第一步：化合物P060-a
室温下，将化合物P049-d(100mg,0.37mmol,1.00eq.)和溴乙酸叔丁酯(722mg,3.70mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(511mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P060-a。收率:85.9％。
MS(ESI):385.2[M+1]。
第二步：化合物P060
室温下，将化合物P060-a(0.30mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P060。收率:90.0％。
MS(ESI):327.4[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.89(s,2H,OCH2CO),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例61：化合物P061
第一步：化合物P061-b
室温下，将化合物P061-a(4.00g,21.95mmol,1.00eq.)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(4.00g,22.39mmol,1.02eq.)和对甲基苯磺酸一水合物(4.17g,21.95mmol,1.00eq.)溶于无水乙腈(12.00mL,3.00eqv.)中50℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液40mL混匀，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P061-b。收率:69％；MS m/s(ESI):260.9[M-1]。
第二步：化合物P061-c
室温下，将化合物P061-b(3.50g,13.40mmol,1.00eq.)，四丁基氟化铵(TBAF)(5.60mL,20.10mmol,1.50eq.)和氟化钾(1.17g,20.10mmol,1.50eq.)溶于无水乙腈(14.00mL,4.00eqv.)中80℃反应24小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)纯化得到化合物P061-c。收率:30％；MS m/s(ESI):199.2[M-1]。
第三步：化合物P061-d
室温下，将化合物P061-c(2.00g,9.99mmol,1.00eq.)和3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(1.50g,9.99mmol,1.00eq.)在无水甲醇(50.00mL,25.00eqv.)中哌啶(2.80mL,3.00eqv.)，氮气保护下加热至室温反应96小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝3:1)纯化得到化合物P061-d。收率:48％。
MS(ESI):331.1(M-1)。
第四步：化合物P061-e
室温下，将化合物P061-d(0.50g,1.50mmol,1.00eq.)和2-溴代异丁酸叔丁酯(3.00mL,15.04mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(2.08g,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:1)纯化得到化合物P061-e。收率:60％。
MS(ESI):473.2[M-1]。
第五步：化合物P061
室温下，将化合物P061-e(200mg,0.42mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL.)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P061。收率:88％。
MS(ESI):417.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.54(s,3H,SCH3),2.28(s,6H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例62：化合物P062
室温下，将化合物P061-d(100mg,0.30mmol,1.00eq.)和2-溴异丁酸异丙酯(629mg,3.01mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(416mg,3.01mmol,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P062。收率:80％。
MS(ESI):459(M-1)。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.79(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.46(s,2H,ArH),7.41(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),6.84(d,J＝38.4Hz,1H,CF＝CH),6.75(s,1H,ArH),4.99(m,1H,OCH),2.56(s,3H,SCH3)，2.17(s，6H，ArCH3)，1.39(s，6H，OC(CH3)2)，1.26(d，6H，CH3)。
实施例63：化合物P063
第一步：化合物P063-a
室温下，将化合物P061-d(100mg,0.30mmol,1.00eq.)和2-溴丙酸叔丁酯(630mg,3.01mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(416mg,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P063-a。收率:80.5％。
MS(ESI):459.2[M-1]。
第二步：化合物P063
室温下，将化合物P063-a(0.22mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL,17.24eqv.)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P063。收率:92.6％。
MS(ESI):403.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.75(s,1H,ArH),4.65(q,1H,OCH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.56(d,3H,CH3)。
实施例64：化合物P064
第一步：化合物P064-a
室温下，将化合物P061-d(100mg,0.30mmol,1.00eq.)和乙基-1-溴环丁烷甲酸酯(624mg,3.01mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(416mg,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P064-a。收率:18％。
MS(ESI):457.2[M-1]。
第二步：化合物P064
室温下，将化合物P064-a(0.03mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P064。收率:95.0％。
MS(ESI):429.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.75(s,1H,ArH),2.55(s,3H,SCH3),2,85-2.75(m,4H,CH2),2.52-2.62(m,2H,CH2),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例65：化合物P065
第一步：化合物P065
室温下，将化合物P061-d(100mg,0.30mmol,1.00eq.)和5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯(199mg,0.90mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.032mmol,0.10eq.)和碳酸钾(416mg,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P065。收率:93.2％。
MS(ESI):515.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.75(s,1H,ArH),4.65(t,2H,OCH2),4.29(d,2H,OCH2),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.92(m,1H,CH),1.85(m,4H,CH2),1.32(s,6H,CH3),1.02(d,6H,CH3)。
实施例66：化合物P066
第一步：化合物P066-a
室温下，将化合物P061-d(100mg,0.30mmol,1.00eq.)和2-溴丁酸叔丁酯(588mg,3.01mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(416mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P066-a。收率:88.2％。
MS(ESI):473.5[M-1]。
第二步：化合物P066
室温下，将化合物P066-a(0.24mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P066。收率:91.2％。
MS(ESI):417.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.75(s,1H,ArH),4.65(t,1H,OCH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.83(m,2H,CH2),1.56(d,3H,CH3)。
实施例67：化合物P067
第一步：化合物P067-a
室温下，将化合物P061-d(100mg,0.30mmol,1.00eq.)和2-溴代异戊酸乙酯(630mg,3.01mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(416mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P067-a。收率:83.2％。
MS(ESI):459.5[M-1]。
第二步：化合物P067
室温下，将化合物P067-a(0.22mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P067。收率:92.3％。
MS(ESI):431.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.75(s,1H,ArH),4.63(d,1H,OCH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.65(m,1H,CH),1.10(d,6H,CH3)。
实施例68：化合物P068
第一步：化合物P068-a
室温下，将化合物P061-d(100mg,0.30mmol,1.00eq.)和3-氯-2,2-二甲基丙酸乙酯(149mg,0.90mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.10eq.)碳酸钾(416mg,10.00eq)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P068-a。收率:84％。
MS(ESI):459.3[M-1]。
第二步：化合物P068
室温下，将化合物P068-a(0.23mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P068。收率:79.0％。
MS(ESI):431.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.38(s,2H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.75(s,1H,ArH),4.45(s,2H,OCH2),2.54(s,3H,SCH3),2.28(s,6H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例69：化合物P069
第一步：化合物P069-a
室温下，将化合物P061-d(100mg,0.30mmol,1.00eq.)和3-氯丙酸乙酯(123mg,0.90mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.032mmol,0.10eq.)和碳酸钾(416mg,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P069-a。收率:81.6％。
MS(ESI):431.7[M-1]。
第二步：化合物P069
室温下，将化合物P069-a(0.22mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P069。收率:86.2％。
MS(ESI):403.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.75(s,1H,ArH),4.65(t,2H,OCH2),4.45(t,2H,COCH2),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例70：化合物P070
第一步：化合物P070-a
室温下，将化合物P061-d(100mg,0.30mmol,1.00eq.)和1-溴环戊烷羧酸甲酯(624mg,3.01mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(416mg,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P070-a。收率:29％。
MS(ESI):457.4[M-1]。
第二步：化合物P070
室温下，将化合物P070-a(0.06mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P070。收率:90.5％。
MS(ESI):443.2[M-1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH＝7.84(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.40(s，2H，ArH)，7.30(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.75(s,1H,ArH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.96-1.56(m,8H,CH2)。
实施例71：化合物P071
第一步：化合物P071-a
室温下，将化合物P061-d(100mg,0.30mmol,1.00eq.)和1-溴环己烷羧酸甲酯(666mg,3.01mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(416mg,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P071-a。收率:19％。
MS(ESI):471.3[M-1]。
第二步：化合物P071
室温下，将化合物P071-a(0.03mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P071。收率:90.0％。
MS(ESI):457.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.39(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.75(s,1H,ArH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3),1.94-1.50(m,10H,CH2)。
实施例72：化合物P072
第一步：化合物P072-a
室温下，将化合物P061-d(100mg,0.30mmol,1.00eq.)和溴乙酸叔丁酯(588mg,3.01mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(416mg,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P072-a。收率:90.9％。
MS(ESI):445.2[M-1]。
第二步：化合物P072
室温下，将化合物P072-a(0.27mmol，1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL，17.24eqv.)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P072。收率:90.6％。
MS(ESI):389.4[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.75(s,1H,ArH),4.89(s,2H,OCH2CO),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,6H,ArCH3)。
实施例73：化合物P073
第一步：化合物P073-a
室温下，将化合物P001-c(2.50g,13.57mmol,1.00eq.)和3-甲基-4-羟基苯甲醛(1.85g,13.57mmol,1.00eq.)在无水甲醇(55.00mL,25.11eqv.)中哌啶(3.30mL,3.00eqv.)，氮气保护下加热至室温反应96小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝3:1)纯化得到化合物P073-a。收率:42％。
MS(ESI):301.1(M-1)。
第二步：化合物P073-b
室温下，将化合物P073-a(0.50g,1.29mmol,1.00eq.)和2-溴代异丁酸叔丁酯(2.40mL,12.87mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(1.78g,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:1)纯化得到化合物P073-b。收率:60％。
MS(ESI):445.2[M+1]。
第三步：化合物P073
室温下，将化合物P073-a(100mg,0.22mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL,17.24eqv.)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P073。收率:80％。
MS(ESI):387.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.38(s,1H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),2.54(s,3H,SCH3),2.28(s,3H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例74：化合物P074
室温下，将化合物P073-a(100mg，0.33mmol，1.00eq.)和2-溴异丁酸异丙酯(534μL，3.31mmol，10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(457mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P074。收率:80％。
MS(ESI):431(M+1)。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.79(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.72(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.41(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.84(d,J＝38.4Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.99(m,1H,OCH),2.56(s,3H,SCH3),2.17(s,3H,ArCH3),1.39(s,6H,C(CH3)2),1.26(d,6H,CH3)。
实施例75：化合物P075
第一步：化合物P075-a
室温下，将化合物P073-a(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和2-溴丙酸叔丁酯(550μL,3.31mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(3.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(457mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P075-a。收率:80.0％。
MS(ESI):431.2[M+1]。
第二步：化合物P075
室温下，将化合物P075-a(0.24mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P0P75。收率:96.6％。
MS(ESI):373.7[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.65(q,1H,OCH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,3H,ArCH3),1.56(d,3H,CH3)。
实施例76：化合物P076
第一步：化合物P076-a
室温下，将化合物P073-a(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和乙基-1-溴环丁烷甲酸酯(536μL,3.31mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(457mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P076-a。收率:20％。
MS(ESI):429.2[M+1]。
第二步：化合物P076
室温下，将化合物P076-a(0.05mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P076。收率:92.0％。
MS(ESI):399.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),2.55(s,3H,SCH3),2,85-2.75(m,4H,CH2),2.52-2.62(m,2H,CH2),2.32(s,3H,ArCH3)。
实施例77：化合物P077
室温下，将化合物P073-a(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯(224μL,0.99mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.032mmol,0.10eq.)和碳酸钾(457mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P077。收率:80.2％。
MS(ESI):487.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝7.3,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.65(t,2H,OCH2),4.29(d,2H,OCH2),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,3H,ArCH3),1.92(m,1H,CH),1.85(m,4H,CH2),1.32(s,6H,CH3),1.02(d,6H,CH3)。
实施例78：化合物P078
第一步：化合物P078-a
室温下，将化合物P073-a(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和2-溴丁酸叔丁酯(646mg,3.31mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(457mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P078-a。收率:83.2％。
MS(ESI):445.5[M+1]。
第二步：化合物P078
室温下，将化合物P078-a(0.25mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P078。收率:90.0％。
MS(ESI):387.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.65(t,1H,OCH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,3H,ArCH3),1.83(m,2H,CH2),1.56(d,3H,CH3)。
实施例79：化合物P079
第一步：化合物P079-a
室温下，将化合物P073-a(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和2-溴代异戊酸乙酯(693mg,3.31mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(457mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P079-a。收率:89.0％。
MS(ESI):431.5[M+1]。
第二步：化合物P079
室温下，将化合物P079-a(0.27mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P079。收率:95.3％。
MS(ESI):401.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.63(d,1H,OCH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,3H,ArCH3),1.65(m,1H,CH),1.10(d,6H,CH3)。
实施例80：化合物P080
第一步：化合物P080-a
室温下，将化合物P073-a(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和3-氯-2,2-二甲基丙酸乙酯(163mg,0.99mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.10eq.)和碳酸钾(457mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P080-a。收率:83％。
MS(ESI):431.3[M+1]。
第二步：化合物P080
室温下，将化合物P080-a(0.25mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P080。收率:80.0％。
MS(ESI):401.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.38(s,1H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.45(s,2H,OCH2),2.54(s,3H,SCH3),2.28(s,3H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例81：化合物P081
第一步：化合物P081-a
室温下，将化合物P073-a(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和3-氯丙酸乙酯(136mg,0.99mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.10eq.)和碳酸钾(457mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P081-a。收率:89.0％。
MS(ESI):403.7[M+1]。
第二步：化合物P081
室温下，将化合物P081-a(0.27mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P081。收率:88％。
MS(ESI):373.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.65(t,2H,OCH2),4.45(t,2H,COCH2),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,3H,ArCH3)。
实施例82：化合物P082
第一步：化合物P082-a
室温下，将化合物P073-a(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和1-溴环戊烷羧酸甲酯(686mg,3.31mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(457mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P082-a。收率:29％。
MS(ESI):429.4[M+1]。
第二步：化合物P082
室温下，将化合物P082-a(0.08mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P082。收率:90.5％。
MS(ESI):413.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,3H,ArCH3),1.96-1.56(m,8H,CH2)。
实施例83：化合物P083
第一步：化合物P083-a
室温下，将化合物P073-a(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和1-溴环己烷羧酸甲酯(732mg,3.31mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(457mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P083-a。收率:18％。
MS(ESI):443.3[M+1]。
第二步：化合物P083
室温下，将化合物P083-a(0.04mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P083。收率:80.9％。
MS(ESI):427.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.39(s,1H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,3H,ArCH3),1.94-1.50(m,10H,CH2)。
实施例84：化合物P084
第一步：化合物P084-a
室温下，将化合物P073-a(100mg,0.33mmol,1.00eq.)和溴乙酸叔丁酯(648mg,3.31mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(457mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P084-a。收率:94％。
MS(ESI):417.2[M+1]。
第二步：化合物P084
室温下，将化合物P084-a(0.29mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P084。收率:95.0％。
MS(ESI):359.4[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.89(s,2H,OCH2CO),2.55(s,3H,SCH3),2.32(s,3H,ArCH3)。
实施例85：化合物P085
第一步：化合物P085-a
室温下，将化合物P001-c(2.50g,13.57mmol,1.00eq.)和对羟基苯甲醛(1.66g,13.57mmol,1.00eq.)在无水甲醇(55.00mL,25.11eqv.)中哌啶(3.80mL,3.00eqv.)，氮气保护下加热至室温反应96小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝3:1)纯化得到化合物P085-a。收率:52％。
MS(ESI):287.1(M-1)。
第二步：化合物P085-b
室温下，将化合物P085-a(0.50g,1.73mmol,1.00eq.)和2-溴代异丁酸叔丁酯(3.30mL,17.34mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(2.40g,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:1)纯化得到化合物P085-b。收率:65％。
MS(ESI):431.2[M+1]。
第三步：化合物P085
室温下，将化合物P085-b(100mg,0.23mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P085。收率:90％。
MS(ESI):373.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.38(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.54(s,3H,SCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例86：化合物P086
室温下，将化合物P085-a(100mg,0.35mmol,1.00eq.)和2-溴异丁酸异丙酯(560μL,3.47mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(457mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P086。收率:80％。
MS(ESI):417(M+1)。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.79(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.72(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.46(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.41(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.84(d,J＝38.4Hz,1H,CF＝CH),4.99(m,1H,OCH),2.56(s,3H,SCH3),1.39(s,6H,C(CH3)2),1.26(d,6H,CH3)。
实施例87：化合物P087
第一步：化合物P087-a
室温下，将化合物P085-a(100mg,0.35mmol,1.00eq.)和2-溴丙酸叔丁酯(576μL,3.47mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(3.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(480mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P087-a。收率:80.0％。
MS(ESI):417.2[M+1]。
第二步：化合物P087
室温下，将化合物P087-a(0.25mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P087。收率:90.6％。
MS(ESI):359.7[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.40(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.65(q,1H,OCH),2.55(s,3H,SCH3),1.56(d,3H,CH3)。
实施例88：化合物P088
第一步：化合物P088-a
室温下，将化合物P085-a(100mg,0.35mmol,1.00eq.)和乙基-1-溴环丁烷甲酸酯(562μL,3.47mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(480mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P088-a。收率:30％。
MS(ESI):415.2[M+1]。
第二步：化合物P088
室温下，将化合物P088-a(0.09mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物P088。收率:95.0％。
MS(ESI):385.7[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.40(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.55(s,3H,SCH3),2,85-2.75(m,4H,CH2),2.52-2.62(m,2H,CH2)。
实施例89：化合物P089
室温下，将化合物P085-a(100mg,0.35mmol,1.00eq.)和5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯(235μL,1.04mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.10eq.)和碳酸钾(480mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P089。收率:82％。
MS(ESI):473.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.40(d,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,2H,OCH2),4.29(d,2H,OCH2),2.55(s,3H,SCH3),1.92(q,1H,CH),1.85(m,4H,CH2),1.32(s,6H,CH3),1.02(d,6H,CH3)。
实施例90：化合物P090
第一步：化合物P090-a
室温下，将化合物P085-a(100mg,0.35mmol,1.00eq.)和2-溴丁酸叔丁酯(677mg,3.47mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(480mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P090-a。收率:83％。
MS(ESI):431.5[M+1]。
第二步：化合物P090
室温下，将化合物P090-a(0.27mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P090。收率:90.0％。
MS(ESI):373.3[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.40(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.65(t,1H,OCH),2.55(s,3H,SCH3),1.83(m,2H,CH2),1.56(d,3H,CH3)。
实施例91：化合物P091
第一步：化合物P091-a
室温下，将化合物P085-a(100mg,0.35mmol,1.00eq.)和2-溴代异戊酸乙酯(726mg,3.47mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(480mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P091-a。收率:85.0％。
MS(ESI):417.5[M+1]。
第二步：化合物P091
室温下，将化合物P091-a(0.28mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P091。收率:90.0％。
MS(ESI):387.7[M-1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH＝7.84(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H，ArH),7.40(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),4.63(d,1H,OCH),2.55(s,3H,SCH3),1.65(m,1H,CH),1.10(d,6H,CH3)。
实施例92：化合物P092
第一步：化合物P092-a
室温下，将化合物P085-a(100mg,0.35mmol,1.00eq.)和3-氯-2,2-二甲基丙酸乙酯(172mg,1.04mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.10eq.)和碳酸钾(480mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P092-a。收率:86％。
MS(ESI):417.3[M+1]。
第二步：化合物P092
室温下，将化合物P092-a(0.28mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P092。收率:80.0％。
MS(ESI):387.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.38(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.45(s,2H,OCH2),2.54(s,3H,SCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例93：化合物P093
第一步：化合物P093-a
室温下，将化合物P085-a(100mg,0.35mmol,1.00eq.)和3-氯丙酸乙酯(143mg,1.04mmol,3.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碘化钾(5mg,0.10eq.)和碳酸钾(480mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应48小时。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P093-a。收率:80.0％。
MS(ESI):389.7[M+1]。
第二步：化合物P093
室温下，将化合物P093-a(0.27mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P093。收率:89％。
MS(ESI):359.3[M-1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH＝7.84(d，J＝7.3，2H，ArH)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H，ArH),7.40(s,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.65(t,2H,OCH2),4.45(t,2H,COCH2),2.55(s,3H,SCH3)。
实施例94：化合物P094
第一步：化合物P094-a
室温下，将化合物P085-a(100mg,0.35mmol,1.00eq.)和1-溴环戊烷羧酸甲酯(719mg,3.47mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(480mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P094-a。收率:30％。
MS(ESI):415.4[M+1]。
第二步：化合物P094
室温下，将化合物P094-a(0.09mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P094。收率:90.0％。
MS(ESI):399.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.40(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),2.55(s,3H,SCH3),1.96-1.56(m,8H,CH2)。
实施例95：化合物P095
第一步：化合物P095-a
室温下，将化合物P085-a(100mg,0.35mmol,1.00eq.)和1-溴环己烷羧酸甲酯(768mg,3.47mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈6.00mL中，再加入碳酸钾(480mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应4天。将反应液减压浓缩，用水20mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备色谱板(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P095-a。收率:20％。
MS(ESI):387.3[M+1]。
第二步：化合物P095
室温下，将化合物P095-a(0.05mmol,1.00eq.)溶于10％氢氧化钠溶液1.00mL和四氢呋喃1.00mL中，室温反应3小时。反应液加入氯化铵饱和溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P095。收率:80.0％。
MS(ESI):371.2[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.39(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),2.55(s,3H,SCH3),1.55(m,4H,CH2)。
实施例96：化合物P096
第一步：化合物P096-a
室温下，将化合物P085-a(100mg,0.35mmol,1.00eq.)和溴乙酸叔丁酯(677mg,3.47mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(480mg,10.00eq.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:10)纯化得到化合物P096-a。收率:94％。
MS(ESI):403.2[M+1]。
第二步：化合物P096
室温下，将化合物P096-a(0.30mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P096。收率:91.0％。
MS(ESI):345.4[M-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.40(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),6.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.89(s,2H,OCH2CO),2.55(s,3H,SCH3)。
实施例97：化合物P097
第一步：化合物P097-a
室温下，将化合物P001-c(2.00g,10.86mmol,1.00eq.)和3,5-二氯-4-羟基苯甲醛(2.08g,10.86mmol,1.00eq.)在无水甲醇(50.00mL,25.11eqv.)中哌啶(3.00mL,3.00eqv.)，氮气保护下加热至室温反应96小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝3:1)纯化得到化合物P097-a。收率:38％。
MS(ESI):356.1(M-1)。
第二步：化合物P097-b
室温下，将化合物P097-a(0.50g,1.40mmol,1.00eq.)和2-溴代异丁酸叔丁酯(2.70mL,14.00mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(1.94g,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:1)纯化得到化合物P097-b。收率:60％。
MS(ESI):500.2[M+1]。
第三步：化合物P097
室温下，将化合物P097-b(200mg,0.40mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P097。收率:79％。
MS(ESI):442.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝8.10(s,2H,ArH),7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.54(s,3H,SCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例98：化合物P098
第一步：化合物P098-a
室温下，将化合物P001-c(2.00g,10.86mmol,1.00eq.)和2-甲基-4-羟基苯甲醛(1.48g,10.86mmol,1.00eq.)在无水甲醇(50.00mL,25.11eqv.)中哌啶(3.00mL,3.00eqv.)，氮气保护下加热至室温反应96小时。将反应液减压浓缩，用水20mL混匀，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝3:1)纯化得到化合物P098-a。收率:37％。
MS(ESI):301.1(M-1)。
第二步：化合物P098-b
室温下，将化合物P098-a(0.50g,1.65mmol,1.00eq.)和2-溴代异丁酸叔丁酯(3.10mL,16.54mmol,10.00eq.)溶于无水乙腈(15.00mL,30.00eqv.)，再加入碳酸钾(2.29g,10.00eqv.)，氮气保护下加热至70℃反应96小时。将反应液减压浓缩，用水40mL稀释并混匀，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱(石油醚:二氯甲烷＝1:1)纯化得到化合物P098-b。收率:60％。
MS(ESI):445.2[M+1]。
第三步：化合物P098
室温下，将化合物P098-b(200mg,0.45mmol,1.00eq.)溶于25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4.00mL)中，室温反应1.5小时。反应液加入二氯甲烷4mL稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤至弱碱性，后用饱和氯化铵溶液洗涤成弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗涤一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到P098。收率:75％。
MS(ESI):387.7[M-1]。1H-NMR(400MHz；(CDCl3)δH＝7.85(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.58(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.85(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),6.82(s,1H,ArH),6.77(d,J＝36.8Hz,1H,CF＝CH),2.54(s,3H,SCH3),2.32(s,3H,ArCH3),1.55(s,6H,CH3)。
实施例99本发明化合物对PPAR的活性
将含有PPARα(Kanamycin+)，PPARδ(Kanamycin+)，pPPRE3-TK_Luciferase(Kanamycin+)的质粒载体分别导入DH5a感受态细胞，通过单克隆及扩增培养获得目的质粒。利用Plasmid Miniprep Kit提取目的质粒，并将荧光素酶及PPAR表达载体转染至Hela细胞。转染24h后将细胞以5*105/ml接种到96孔板，12h后加本发明化合物及阳性化合物。化合物初始浓度为10000nM，并通过1:2的比例稀释成10个浓度梯度。培养箱中培养24h后加入荧光素酶检测试剂，通过Tecan Spark酶标仪检测发光强度，计算EC50值,结果见表1。
表1本发明化合物对PPARα、δ的激动活性(EC50值，nM)
化合物编号
PPARα
PPARδ
GFT-505
+++
+
P001
++++
++
P002
++++
++
P003
++++
+++
P004
+++
++
P006
+++
++
P007
+++
++
P008
+++
++
P010
+++
+
P013
+++
++
P015
+++
++
P018
+++
+
P025
++
+
P030
++
+
P037
+++
++
P039
+++
++
P045
+++
+
P049
++
+
P051
+++
+
P057
+++
+
P061
+++
++
P063
+++
++
P073
+++
++
P085
+++
+
P087
++++
+
P090
+++
++
P092
++
+
P097
+++
+
P098
+++
+
【注】++++：代表EC50值小于10nM；
+++：代表EC50值大于等于10nM，小于50nM；
++：代表EC50值大于等于50nM，小于100nM；
+：代表EC50值大于等于100nM，小于500nM。
实验结果表明：本发明化合物对PPARα、PPARδ激动作用的EC50值优于阳性对照药，表明本发明的化合物活性更强。
实施例100本发明化合物的动物生物利用度
大鼠禁食不禁水12h。给药后，每只动物给药后眼眶取血约400μL血液，EDTA-Na2抗凝，静注给药组采集时间点为：给予受试物后2min，10min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h和30h；灌胃给药组采集时间点为：给予受试物后5min，10min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，24h和30h。采集后于冰浴条件放置并在1小时之内离心，分离血浆(离心条件：6000rpm，8min，4℃)。2500rpm涡旋混匀1min，取100.0μL血浆样品于1.5mL离心管中，加入10.0μL内标工作液(1.000μg/mL)，2500rpm涡旋1min，然后17000×g，4℃，离心15min，取上清液用UHPLC-MS/MS进样分析，进样2.0μL。数据用WinNonLin7.0药代动力学软件分析处理。
化合物P001在SD大鼠(n＝3)体内药代动力学研究结果表明，静注给药后(剂量为1.0mg/kg)，化合物P001大鼠体内的半衰期T1/2为1.63±0.15h，Cmax为5115.19±269.84ng/mL。化合物P001化合物灌胃给药(剂量为10.0mg/kg)后，在大鼠体内半衰期T1/2为1.46±0.37h，Cmax为4603.24±1048.8ng/mL，绝对生物利用度为40.88％。
而文献CN108658908A报道，灌胃给药20mg/kg，GFT-505的Cmax为1138ng/mL，说明本发明化合物P001血药浓度更高，效果优于GFT-505。
实施例101本发明化合物对collagen Ⅰ蛋白表达的作用
设空白对照组、TGFβ1模型组、GFT-505阳性对照组和本发明化合物组，LX-2(肝星状细胞)铺6孔板，每孔5*105个细胞，12h后弃去原培养基，分别加入含2％血清的培养基，加GFT-505及本发明化合物P001、P002、P003，终浓度均为10μM，空白对照组用等量的培养基替代。1h后，空白对照组用等量的培养基替代，其它各组加入TGFβ1，终浓度均为1ng/ml。48h后，用胰酶消化细胞，Western Blot方法检测Collagen Ⅰ蛋白表达。各组Collagen Ⅰ蛋白的相对表达水平见表2。
表2各组Collagen Ⅰ蛋白的相对表达水平
组别
样品
蛋白相对表达水平
空白组对照组
培养基
0.18
模型组
TGFβ1
0.71
阳性对照组
GFT-505
0.52
本发明实施例1
P001
0.38
本发明实施例2
P002
0.33
本发明实施例3
P003
0
本发明化合物P001、P002、P003能有效降低Collagen Ⅰ蛋白的表达量，作用效果均明显，相比于阳性对照药GFT-505而言活性更强，其中化合物P003的效果最佳。
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