一种取代1,3-二羰基化合物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种取代1,3-二羰基化合物及其制备方法和应用 (Substituted 1, 3-dicarbonyl compound and preparation method and application thereof ) 是由 管西栋 卢诗超 王蕾 李炳龙 郝立勇 于 2021-08-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种取代1,3-二羰基化合物及其制备方法和应用。所述取代1,3-二羰基化合物的结构通式为：该取代1,3-二羰基化合物抗肿瘤活性较高,适用于制备抗肿瘤药物,其制备方法具有反应原料廉价易得、原子经济、绿色高效、反应时间短,产率高的特点。(The invention discloses a substituted 1, 3-dicarbonyl compound and a preparation method and application thereof. The structural general formula of the substituted 1, 3-dicarbonyl compound is as follows:)
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法，尤其涉及一种取代1,3-二羰基化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是机体无法控制细胞无限增殖而引起的恶性疾病。在中国，由于吸烟、乙肝感染、人口老龄化以及环境污染等因素，癌症的发病率和致死率均持续增长。随着人类寿命的不断延长，癌症已成为人类的头号杀手。恶性肿瘤病例已经成为世界各国医疗系统不堪承受之重。研究表明，癌症发病率在50岁以上,随年龄大幅上升，随着我国进入老龄化社会，癌症患者数目势必大幅上升。因此，寻找新型高效、低毒抗肿瘤药物成为当务之急。
1,3-二羰基化合物是药物化学中一类重要的化合物,广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中。许多具有1,3-二羰基结构的天然药物具有抗氧化、抗癌、抗菌、抗病毒性能。近年来，由于耐药性问题日益严峻，此类药物的疗效逐年下降，故亟需研发作用新型、高效的 1，3-二羰基类抗肿瘤药物。
发明内容
为了解决上述背景技术中存在的问题，本发明提供了一种取代1,3-二羰基化合物及其制备方法和应用，以解决1，3-二羰基化合物抗肿瘤效果问题。
本发明的第一个目的是提供一种取代1,3-二羰基化合物，其结构通式如下。
其中，
R1包括：氢基，甲基，丁基；
苯基，4-氟苯基，3-氟苯基，2-氟苯基，4-氯苯基，2-氯苯基，4-氯-2-氟苯基，4-溴苯基， 2-溴苯基，4-甲基苯基，2，6-二甲基苯基，4-叔丁基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基， 2-乙氧基苯基，4-苯氧基苯基，3-溴4-甲氧基苯基，4-氰基苯基，4-三氟甲基苯基，4-萘基，4-苯基乙烯基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-吡咯基，环己基，甲基，甲氧基，乙氧基；
R3包括：苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，甲基；
R4包括：苯基，4-溴苯基，4-氟苯基。
所述的取代1,3-二羰基化合物具体包括但并不限于以下34个结构的化合物：
本发明的第二个目的是提供一种取代1,3-二羰基化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取代醛与溴代炔在四氢呋喃溶液中，以锌粉和氯化铵溶液为催化剂，室温20-30℃反应生成炔醇类化合物1。
(2)炔醇类化合物1溶解在在二氯甲烷中，用戴斯-马丁试剂(DMP)氧化生成炔酮类化合物2。
(3)炔酮类化合物2与取代苯砜类通过3,3-sigmatropic重排反应生成取代1,3-二羰基化合物。
可选地，步骤(3)中，采用有机酸为催化剂，在有机溶剂中3,3-自由基重排反应，生成化合物3。
可选地，所述有机酸为三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸中的一种或多种；
可选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种；
可选地，所述化合物2和3的摩尔比为1:0.5-2，有机酸为化合物2摩尔数的5％-30％。
本发明的第三个目的是提供一种取代1,3-二羰基化合物的在制备抗肿瘤药物中的应用。
有益效果
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的取代1,3-二羰基化合物抗肿瘤活性较高，适用于制备抗肿瘤药物。
(2)本发明提供的取代1,3-二羰基化合物的制备方法：取代醛与溴代炔在四氢呋喃溶液中，以锌粉和氯化铵溶液为催化剂，室温20-30度反应生成炔醇类化合物1；炔醇类化合物1溶解在在二氯甲烷中，用戴斯-马丁试剂(DMP)氧化生成炔酮类化合物2。炔酮类化合物2与取代苯砜类通过迈克尔加成、3,3-sigmatropic重排反应生成取代1,3-二羰基化合物，具有反应原料廉价易得、原子经济、反应高效的特点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明提供的化合物3a的1H NMR谱图。
图2为本发明提供的化合物3a的1C NMR谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种取代1,3-二羰基化合物及其制备方法和应用，以解决1，3-二羰基化合物类抗肿瘤效果问题。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种取代1,3-二羰基化合物(化合物3a)——1-苯基-4-(2-(苯硫氧基)苯基)丁烷-1,3-二酮。其结构如下所示：
化合物3a的合成路线如下所示
化合物3a的具体合成方法包括以下步骤：
(1)4-苯基3-丁炔-1-醇的合成：向单口瓶中加入四氢呋喃(THF)60ml，苯甲醛(5.3g, 0.05mol)，溴代丙炔(11.9g,0.1mol)搅拌，控温小于10℃，分批加入锌粉(6.5g，0.1)mol，滴加饱和NH4Cl溶液20ml,20-30℃反应12-24h。反应结束后，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分液，乙酸乙酯用氯化铵洗涤，无水MgSO4干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析纯，[v(石油醚)： v(乙酸乙酯)＝20:1]，得化合物4-苯基3-丁炔-1-醇，,为浅黄色油状物6.04g，产率82.7％。
(2)4-苯基3-丁炔-1-酮的合成：向单口瓶中加入二氯甲烷(DCM)50ml，4-苯基3-丁炔-1- 醇(5g,0.034mol)，戴斯-马丁试剂(DMP，28.8g，0.068mol)，室温搅拌0.5h，检测反应，反应完毕后加入20ml硫代硫酸钠饱和溶液反应10min，二氯甲烷萃取，有机相合并，无水硫酸镁萃取，有机相浓缩，产物无需纯化，直接用于下一步反应。
(3)1-苯基-4-(2-(苯硫氧基)苯基)丁烷-1,3-二酮的合成：向单口瓶中加入乙酸乙酯(EA)10ml， 4-苯基3-丁炔-1-酮(1.44g,0.01mol)，二苯基亚砜(2.02g，0.01mol)，三氟甲磺酸0.1ml，室温搅拌6h，检测反应，反应完毕，，加入1mL 2N氢氧化钠溶液，，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相合并，10mL水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化[v(石油醚)： v(乙酸乙酯)＝30:1]，得化合物1a为浅黄色油状物3.2g，产率92％。
图1为本发明提供的化合物3a的1H NMR谱图。图1中，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.93(s,1H),7.78–7.70(m,2H),7.53–7.32(m,6H),7.27–7.14(m,6H),6.05(s,1H),3.98(s, 2H)。
图2为本发明提供的化合物3a的1C NMR谱图。图2中，13C NMR(75MHz,CDCl3)δ195.3,181.9,137.6,136.4,134.5,134.4,134.2,132.2,131.3,129.3,129.1,128.6,128.5,128.3, 126.9,126.4,96.5,44.4。
347.1100
HRMS(ESI-TOF):Calculated for C22H19O2S,[M+H]+347.1100,Found 347.1094.
实施例2
一种取代1,3-二羰基化合物(化合物3f’)——1-苯基-4-(2-(苯硫氧基)甲基)丁烷-1,3-二酮。其结构如下所示：
化合物3f’的合成路线如下所示：
化合物3f'的具体合成方法如下：
(1)4-苯基3-丁炔-1-醇的合成：向单口瓶中加入四氢呋喃(THF)60ml，苯甲醛(5.3g, 0.05mol)，溴代丙炔(11.9g,0.1mol)搅拌，控温小于10℃，分批加入锌粉(6.5g，0.1)mol，滴加饱和NH4Cl溶液20ml,20-30℃反应12-24h。反应结束后，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分液，乙酸乙酯用氯化铵洗涤，无水MgSO4干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析纯，[v(石油醚)： v(乙酸乙酯)＝20:1]，得化合物4-苯基3-丁炔-1-醇，,为浅黄色油状物6.04g，产率82.7％。
(2)4-苯基3-丁炔-1-酮的合成：向单口瓶中加入二氯甲烷(DCM)50ml，4-苯基3-丁炔-1- 醇(5g,0.034mol)，戴斯-马丁试剂(DMP，28.8g，0.068mol)，室温搅拌0.5h，检测反应，反应完毕后加入20ml硫代硫酸钠饱和溶液反应10min，二氯甲烷萃取，有机相合并，无水硫酸镁萃取，有机相浓缩，产物无需纯化，直接用于下一步反应。
(3)1-苯基-4-(2-(苯硫基)甲基)丁烷-1,3-二酮的合成：向单口瓶中加入乙酸乙酯(EA)10ml， 4-苯基3-丁炔-1-酮(1.44g,0.01mol)，苯基甲基亚砜(1.27g，0.01mol)，三氟甲磺酸0.1ml，室温搅拌3h，检测反应，反应完毕，，加入1mL 2N氢氧化钠溶液，，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并，10mL水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化[v(石油醚)： v(乙酸乙酯)＝20:1]，得化合物3f’为浅黄色油状物2.56g，产率90％。化合物3f'的H谱测试结果如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.01(s,1H),7.88–7.83(m,2H),7.57–7.51(m,1H),7.48–7.43(m,2H),7.36–7.31(m,3H),7.26–7.23(m,1H),6.14(s,1H),3.91(s,2H),2.48(s,3H).
化合物3f'的C谱测试结果如下：
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.4,182.1,138.2,134.6,133.7,132.2,130.6,128.6,128.6, 128.5,128.0,127.0,126.8,125.5,96.3,44.1,16.4.
HRMS(ESI-TOF):Calculated for C17H17O2S,[M+H]+285.0944,Found 285.0940.
3,3-sigmatropic重排反应机理如下：
首先炔酮化合物在酸催化下发生同分异构化，发生酮式和烯醇式异构化，变为中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在酸性条件，炔基异构化变为连烯结构Ⅲ，Ⅲ与亚砜化合物发生迈克尔加成反应生成中间体Ⅳ，中间体Ⅳ在酸性条件下，发生3,3-迁移，最后得到目标化合物。
实施例3——合成化合物3a的影响因素
鉴于自由基串联式反应是合成目标产物的关键步骤，以化合物3a的合成为例，对影响反应的主要因素：酸和溶剂体系分别进行考察。结果如表1所示。
表1反应影响因素对化合物3a产率的影响
如表1所示，首先考察了溶剂体系的种类对化合物3a产率的影响：当采用二氯甲烷体系，三氟甲磺酸为催化剂时，产率最高，乙酸乙酯、乙腈等体系中，反应均能进行。而在甲醇中不反应，可能因为甲醇中羟基体系阻碍了反应物异构化，使反应不能进行。当用其余酸代替三氟甲磺酸时，产率明显降低，可能是酸性不足原因。
实施例4
取代1,3-二羰基化合物及抗肿瘤性能
取代1,3-二羰基化合物的包括以下结构式的化合物：
上述34个取代1,3-二羰基化合物的抗肿瘤活性数据如下表2所示
表2抗肿瘤活性数据
采用MTT法测定目标化合物对四种肿瘤细胞株的抗增殖活性，数据为三次独立实验的平均值；
采用替尼泊苷和紫杉醇作为阳性对照药。
体外抗肿瘤活性评价
取对数生长期细胞悬浮于含10％胎牛血清的DMEM培养基中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下血细胞计数板计数活细胞。96孔板每孔接种细胞悬液180μL(细胞浓度为10000个细胞/孔)，在37℃、100％相对湿度、含5％CO2的培养箱预培养24小时后，每孔加20μL样品溶液(浓度为20μmol/L、2μmol/L、0.2μmol/L)，各组均设3个复孔。连续培养48小时，然后用MTT法测定。每孔加入20μL的MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4小时后，吸出上清液。每孔加入100μL DMSO，置微量振荡器振荡5min使结晶完全溶解，于酶标仪492nm单波长比色，测定每孔吸光度值，并计算出IC50值。
如表2所示，为34个取代二酮化合物的抗肿瘤活性数据。采用MTT法，以替尼泊苷和紫杉醇作为阳性对照药，选择结肠癌细胞株HCT-116、乳腺癌细胞株MCF7和肺癌细胞株人肝癌细胞HepG2和H1299四种肿瘤细胞株测试了34个化合物的体外抗肿瘤活性。结果显示即化合物3e’和3f’具有较好的的体外抗肿瘤活性。构效关系表明：母体结构1,3-二羰基，两端取代基越少抗肿瘤效果越好，如3e’和3f’，而在3-位羰基引入芳基取代基后，1-位羰基引入结构较小的非芳基集团后，活性稍微降低，如化合物3z，3a’和3f’；而在1-位羰基引入芳环取代基后活性明显降低。苯环甲基取代或位卤素(1n和1q)取代的化合物保留一定的抗肿瘤活性；苯环上引入的脂溶性基团体积越大，活性降低越明显(如3p，3t和3u)；若在苯环上引入强吸电基团(3r,3s)或将苯环替换为芳杂环(3v-3y)均导致活性降低甚至完全丧失。
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