微型血管内荧光超声成像导管
阅读说明：本技术 微型血管内荧光超声成像导管 (Micro intravascular fluorescence ultrasonic imaging catheter ) 是由 斯蒂芬·凯伦伯格 瓦西利斯·恩齐亚克里斯托斯 德米特里·博日科 法鲁克·加法尔 于 2019-06-04 设计创作，主要内容包括：一种混合型NIRF/IVUS成像探头,其包含i)空间截头的光学透镜,该光学透镜的基本平坦的表面相对于轴线倾斜,以反射在探头的近端和远端之间传输的光,该光在内部进入透镜的主体；以及ii)声学换能器,其与光学透镜依次设置在探头的轴线上,同时探头的传输辐射和机械能(探头与目标身体血管交换该辐射和机械能)的光学和电学构件在探头的壳体内彼此平行。一种用于操作探头的方法,致使形成目标的空间共配准的光学和声学图像。相关成像系统和计算机程序产品。(A hybrid NIRF/IVUS imaging probe comprising i) a spatially truncated optical lens having a substantially planar surface inclined relative to an axis to reflect light transmitted between a proximal end and a distal end of the probe that enters internally into a body of the lens; and ii) an acoustic transducer, which is arranged in sequence with the optical lens on the axis of the probe, while the optical and electrical components of the probe that transmit radiation and mechanical energy (which the probe exchanges with the target body vessel) are parallel to each other within the housing of the probe. A method for operating a probe results in the formation of spatially co-registered optical and acoustic images of a target. Related imaging systems and computer program products.)
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年6月6日提交的美国临时专利申请第62/681,272号的权益，出于所有目的，该专利申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
血管内超声(IVUS)手术是当前血管内成像的临床标准，并用于评估心血管疾病的解剖特性。独立的IVUS成像可解析心血管疾病的结构特征。为了改进成像而不仅仅收集解剖学信息，相关技术将与IVUS手术相关的结构特征与促进近红外荧光(NIRF)分子成像的特征相结合。实现混合型NIRF-IVUS的导管能够同时可视化心血管疾病的病理生理和生物学特征。在动物的体内NIRF-IVUS成像手术期间，对这种组合进行了实验测试；然而，相关技术的当前NIRF-IVUS导管的显著局限性是NIRF-IVUS导管的尺寸大，不满足临床标准(特别是直径>1.5mm，而临床标准IVUS的直径是大约1mm)，并且相关技术的基于棱镜的解决方案缺乏光学聚焦。这两个特征限制了高质量、临床上安全的冠状动脉NIRF-IVUS成像，并且迄今为止还没有报告允许克服这些限制的解决方案。
发明内容
本发明的实施例提供了一种用于操作具有轴线和护套的成像探头的方法。该方法至少包括以下步骤：(i)在光学构件内部传输光，该光学构件在探头的近端和光学收发器之间沿护套内部的轴线延伸并连接探头的近端和光学收发器；以及(ii)经由导电构件传输电信号，该导电构件平行于光学构件在护套内部延伸并连接探头的近端和声学换能器。在此，光学收发器直接固定到光学构件的远端，并且声学换能器和光学收发器沿轴线依次彼此设置。该方法可另外包括以下步骤：从光学收发器的基本平坦的表面(该表面相对于光学构件的光学轴线倾斜，即，既不平行也不垂直于光学构件的光学轴线)反射这种光；该反射在光学收发器内部发生并进入光学收发器的主体。在基本上任一实施方式中，该方法可另外包括以下中的至少一项：(a)将已经由基本平坦的表面内部地反射到光学收发器的主体中的光通过光学收发器的空间弯曲表面向外耦合到光学收发器周围的环境介质中，以形成第一激发光波束；以及(b)将已经由光学收发器通过光学收发器的空间弯曲表面从环境介质收集并由基本平坦的表面内部地反射到光学收发器的主体中的光耦合到光学构件中，以形成递送到近端的荧光信号。
在上述定义的实施方式中的任一个中，传输光的步骤的
具体实施方式
包括：(1)通过光学收发器传输光，该光学收发器在光学收发器的空间弯曲表面处直接附接到光学构件的远端；和/或(2)通过流体传输光，该流体密封在包含所述光学收发器的室中并且将所述光学收发器与护套分隔开。另选地或附加地，通过流体的光传输可包括通过气体的光传输。
另选地或附加地，该方法的实施方式可包括生成机械能并在声学换能器的表面(该表面相对于轴线倾斜)和目标之间引导这种机械能。在后一实施例的具体实施方式中，可至少满足以下条件中的至少一项：(a)其中，机械能包括由声学换能器生成的第二声波束；并且还包括将第一激发光波束(在从光学收发器的基本平坦的表面反射光并通过光学收发器的空间弯曲表面传输这种光后，从光学收发器通过护套向外耦合这种光)与通过护套递送的第二声波束空间上重叠，以定义包含用第一波束照射并用第二波束进行声波作用的区域；以及(b)其中，机械能包括响应于目标被第二波束进行声波作用而在目标处形成的第三声波束。该方法还可包括以下步骤：将如此定义的区域定位在目标处，以使目标产生荧光和声能；以及在由基本平坦的表面反射荧光后，由光学构件收集荧光，同时将声能转换成返回电信号，以通过在近端处可操作地连接到探头的电子电路来共配准(co-register)荧光和返回电信号。在任何情况下，空间上重叠的步骤包括在包含探头的轴线的平面上的位置处空间上重叠第一波束和第二波束。
另选地或附加地，传输光的步骤可包括在光学收发器具有由第一空间弯曲表面和第二基本平坦的表面限制的主体的条件下，并且在第二光在护套外部的已用第一光照射的位置处发射时，通过光学收发器传输第一光和第二光。另选地或附加地，在光学构件内部传输光和经由导电构件传输电信号的步骤中的每一个可包括在直径小于1.2毫米的护套内部传输能量。另选地或附加地，在光学构件内部传输光和经由导电构件传输电信号的步骤中的每一个可包括在直径小于0.7毫米的护套内部传输能量。(在这些情况的任一种情况下，成像探头被构造成包括扭矩线圈，该扭矩线圈设置在护套内部并被配置为在操作期间旋转，传输能量包括在扭矩线圈内部传输能量。)另选地或附加地，在该方法的给定实施方式中，可满足以下条件中的至少一项：
(i)在光学构件内部传输光包括通过透镜光纤传输光；
(ii)在光学构件内部传输光包括通过终止于劈形(cleaved)反射面的光纤传输光；
(iii)成像探头的操作没有使用光学棱镜；以及
(iv)将声学换能器和光学收发器依次设置在探头的轴线上。
在基本上任一实施方式中，该方法可另外包括以下步骤：a)接收用声学收发器从护套外部的第一位置采集的返回电信号，以形成表示第一位置处的解剖结构的第一图像；以及b)接收从护套外部的第二位置在通过光学收发器的传输中采集的返回光学信号，以形成表征第二位置的分子结构的第二图像，其中，返回光学信号包含响应于目标被激发光照射而在目标处生成的荧光，该激发光从光学构件的近端递送并被基本平坦的反射器内部地反射到光学收发器的主体中。这些步骤通过在探头的近端处使用光电电路来实施。
本发明的实施例还提供一种成像探头，该成像探头具有探头轴线并且包含：光学透明构件，该光学透明构件平行于探头轴线从探头的近端延伸到探头的远端，并且终止于在探头的远端处一体地固定到光学透明构件上的光学收发器；以及导电构件，该导电构件平行于光学透明构件从探头的近端延伸到探头的远端，并且终止于声学换能器。在此，声学换能器和光学收发器依次设置在探头轴线上。该实施例可另外包括壳体元件，该壳体元件至少部分地包围光学透明构件、光学收发器、导电构件和声学换能器，并且尺寸被设计成直径不超过1.2mm。另选地或附加地。壳体元件被配置为直径不超过0.7mm。(在这些情况的任一种情况下，成像探头另外包括扭矩线圈，该扭矩线圈设置在护套内部并被配置为在操作期间旋转，并且光学透明构件和导电构件中的每一个均设置在扭矩线圈内部。)
在存在壳体元件的基本上任何实施例中，壳体元件包括在壳体元件的壁中的第一孔和第二孔，第一孔是光学透明的，并且第二孔是声学透明的，第一孔和第二孔分别与光学收发器和声学换能器空间上协调。(在具体情况下，这些第一孔和第二孔相对于探头的轴线形成在壳体的同一侧上。)在基本上任何实施例中，光学收发器被配置为平凸光学透镜，其中光学透镜的平坦表面相对于光学透明构件的轴线倾斜(倾斜，既不垂直也不平行)。
声学换能器和光学收发器可被定向成使得第一光波束(其已经经由光学透明构件递送，从光学收发器的基本平坦的表面反射，并通过光学收发器传输到探头周围的介质)和第二声能波束(其由声学换能器响应于已由导电构件从近端递送到介质的电信号而生成)在探头周围的介质位置处重叠。在具体情况下，这种位置在包含壳体的轴线的平面中被定义。
基本上在任何实施例中，成像探头可被配置为包括流体密封的室，该室至少包含光学收发器并且填充有将光学收发器与这种室的壁分隔开的流体。基本上在任何实施例中，光学收发器可被格式化为具有主体，该主体由空间弯曲表面和基本平坦的表面在空间上限制，并且在空间弯曲表面处直接固定到光学透明构件。基本上在任何实施例中，成像探头没有(不包括)光学棱镜。
附图说明
通过结合附图参考以下具体实施例的详细说明，将更全面地理解本发明，其中：
图1A、图1B是在导管的实施例中的NIRF和IVUS传感器的空间设置的示例的示意图。图1A：IVUS传感器在NIRF传感器之后位于导管的实施例的远端处。图1B：NIRF传感器在IVUS传感器之后位于导管的实施例的远端处。
图1C和图1D提供了相关技术的NIRF-IVUS实施例的并行空间布置与本发明实施例的串行(顺序)布置的比较。
图1E、图1F示意性地示出了探头的实施例的光学透明构件(通道)，该光学透明构件终止于截头球形透镜，该截头球形透镜被构造成具有透镜的反射平面。图1E：侧视图；图1F：俯视图(沿箭头AA)。
图1G、图1H示意性地示出了本发明的实施例的光学透明构件，该光学透明构件被配置为空间锥形光纤(spatially-tapered optical fiber)，其终止于定义反射平面的截头球形透镜。图1G：侧视图；图1H：俯视图(沿箭头BB)。
图2A、图2B、图2C：本发明的没有导管护套的混合型导管的实施例在图2A(透视图)、图2B(沿轴线朝向远端的视图)和图2C(沿轴线朝向近端的视图)中示出。
图3是具有导管护套的图2A、图2B、图2C的实施例的示意图。
图4仅提供了导管护套和导管望远镜的外部视图，没有成像导管的实施例的细节。
图5A、图5B、图5C以不同的视图示意性地示出了根据本发明的思想构造的导管的实施例的某些组件，以示出超声波束和光波束的不同的转向角(steering angles)。图5A：导管的纵向视图。不同的转向角允许光波束和超声波束的空间重叠，以实现IVUS和NIRF图像的空间共配准。图5B：导管的纵向视图。IVUS传感器窗口和NIRF传感器窗口面向不同方向的实施方式。图5C：导管的轴向视图。光波束和IVUS波束在轴向方向上以角度γ错位的导管的实施方式。
图6A、图6B：本发明的导管的完全组装的实施例的示意图。在此，图6A示出了配备有为临床应用配置的关键特征(例如单轨进入和冲洗能力)的导管的模型，而图6B示出了插入3.4F导管护套中的导管的实施例。
图7包含曲线A，示出了光学辐射焦点的质量相对于利用光学棱镜元件的相关技术的改进，该光学辐射是与传感器的距离的函数，在导管的操作期间从导管的实施例的光学通道向外耦合。插图B和插图C分别示出了终止于根据本发明实施例构造的透镜的光纤，以及在距离光学通道的透镜约15mm处的光波束的横截面轮廓。
图8是总结下列项的结构和/或材料和/或操作特性的表：a)相关技术的混合型成像探头(在表中指定为v.1.0，并且包含彼此平行的光学信号传输构件和电信号传输构件以及光学棱镜，按图1C，该光学棱镜被配置为将光耦合到与声学换能器平行并挨着声学换能器的光学信号传输构件中并将光从该光学信号传输构件向外耦合；体内测试)；b)根据本发明的思想的探头的实施例(表示为v..2.0，其中光学收发器和声学换能器在探头的轴线上串行/顺序定位，光学收发器包括截头透镜元件，体外测试)。导管护套(勾勒出探头的主体)的横截面尺寸不超过1.2mm，且护套内部的探头的主体的横截面尺寸不超过0.7mm；以及c)在尺寸上进一步减小的v.2.0的实施例(在表中表示为v.3.0)。
图9是在离体的兔主动脉中在本发明的导管的实施例的回拉期间采集的光学信号的描绘。
图10A、图10B、图10C提供了离体试验和NIRF-IVUS图像重建的图示。图10A示出了切除的主动脉血管中本发明导管的3.4F实施例。带有AF750染料的毛细管位于血管中的导管旁，以实现NIRF对比。图10B呈现了NIRF图像和IVUS图像的重叠，示出了两个图像中的主动脉和毛细管。图10C：主动脉血管的深度轮廓测量(空间展开)IVUS图像。
图11呈现了成像系统的实施例的外围部分的简化示意图。
图12是本发明的NIRF子系统的实施例的示意图。
图13是本发明的图像数据采集和数据处理子系统的实施例的示意图。
图14示出了在本发明的成像系统的外围子系统与该系统所配备的探头的实施例之间提供操作接口的电机驱动(机电)设备。
图15是示出本发明的实施例的操作方法的选定步骤的流程图。
图16A包含表示实验采集的数据之间的比较的曲线图，所采集的数据表示利用波束轮廓仪(beam profiler)测量的作为距感测元件的距离的函数的光通量(opticalfluence)。与在其他方面相同的光学通道的末端采用光学棱镜的实施例相比，终止于400um直径的截头球形透镜(BL400)和360um直径的截头球形透镜(BL360)的探头光学通道的输出分别展示出几乎4倍和3倍的更高通量。
图16B：利用波束轮廓仪测量的作为距传感器的距离的函数的波束轮廓。与相关技术的基于棱镜的实施例相比，400um直径的截头球形透镜(BL400)和360um直径的截头球形透镜(BL360)显示出最小的波束宽度。
图17提供了本发明的组件的空间定位的示意图。
一般而言，可将附图中的元件的尺寸和相对比例设置为不同于实际的尺寸和相对比例，以适当地促进附图的简化、清楚和理解。出于相同的原因，并非存在于一个附图中的所有元件均必须在另一个附图中显示。
具体实施方式
在整个说明书中对“一个实施例”、“实施例”、“相关实施例”或类似语言的引用意指结合所涉及的“实施例”描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施例中。因此，贯穿本说明书的短语“在一个实施例中”、“在实施例中”和类似语言的出现可以但不一定均指同一实施例。应当理解，本公开内容的任何部分，其本身以及与附图的可能结合，均不意在提供对本发明所有特征的完整描述。
参考相应的附图描述本发明的思想的具体实施方式的特征，在附图中，相同的数字在可能的情况下表示相同或相似的元件。在附图中，所描绘的结构元件通常未按比例绘制，并且出于强调和理解的目的，某些组件相对于其他组件被放大。应当理解，没有单个附图旨在支持本发明所有特征的完整描述。换句话说，给定的附图通常仅描述本发明的一些特征，而不是全部特征。为了简化给定的附图和论述，并且为了将论述引向附图中的特定元件，给定的附图和本公开的包含参考这种附图的描述的相关部分通常不包含特定视图的所有元件或者该视图中可呈现的所有特征。技术人员将认识到，本发明可在没有一个或更多个特定特征、元件、组件、结构、细节或特性的情况下实践，或者在使用其他方法、组件、材料等的情况下实践。因此，尽管本发明的实施例的特定细节不一定在描述这种实施例的每个附图中示出，但是除非说明书的上下文另外要求，否则可暗示该细节在附图中的存在。在其他情况下，公知的结构、细节、材料或操作可能没有在给定的附图中示出或详细描述，以避免模糊正在论述的本发明的实施例的各个方面。
如本公开所附权利要求书中所述的本发明旨在根据本公开内容作为整体进行评估。
相关技术的不能提供配置用于同时分子和结构成像的亚3F导管或探头的持续问题，通过沿导管实施例的轴线以串行方式组织混合型NIRF-IVUS探头的传感器，同时将光学信号和声信号传输细长构件(其可操作地将相应的传感器与配合导管的近端的适当的电子和/或光学电路连接)设置成基本上彼此平行并与导管的轴线平行来解决。特别地，提出的解决方案提供了具有0.55mm或更小的外径的混合型NIRF-IVUS导管，其适于临床成像并且尺寸不大于相关技术的独立临床IVUS导管。
通过避免使用光学棱镜元件作为光学通道的一部分(特别是，避免使用棱镜，该棱镜通过粘合剂附接到劈形的光纤，并且提供入射光波束的大约90％或更高的反射，这在探头的光学通道和环境介质之间传输这种波束)解决了相关技术不能在成像探头远端的光通道终端附近保持用于实施例的光通道操作的光束的空间特性基本恒定的问题。相反，本发明的实施例被构造成用具有弯曲表面和相对于光学通道的轴线倾斜的基本平坦的表面的合理成形的透镜来终止光学通道，同时将光纤终止透镜隔离在至少部分填充有流体(在一种实施方式中－－在相关可选实施方式中，一种适当的气体物质－－部分填充有液体)的室内。
相关技术的实施例的持续操作缺点(其表现为NIRF/IVUS图像的共配准的结构困难)，通过将超声换能器和平坦反射表面中的每一个配置为相对于导管的轴线以预定角度倾斜和/或合理地配置包含光学和声学传感器的套圈(ferrule)的超声透明和光学透明窗口的空间取向来解决。
具体而言，根据本发明的优选实施例，公开了用于结构一体化的NIRF-IVUS导管的小型化版本的实施例的方法和装置，所述导管整合了配备有合理尺寸的透镜(在一个示例中为适当截头球体/球形透镜的形状)的光纤，而不是使用相关技术的当前光学棱镜补充模型。如此构造，实施例被适当地小型化以满足IVUS手术的临界尺寸标准，并且在操作中，与来自预期目标的超声信号检测并行地改进荧光的收集。值得注意的是，与相关技术形成对比的是，基于透镜光纤(lensed fiber)的新型实施方式，混合型NIRF-IVUS设计的尺寸与临床使用的IVUS导管的尺寸大致相同，并且与以前的设计相比具有改进的NIRF信号灵敏度，该透镜光纤在专门的气室中保持其折射率，从而允许高度聚焦的成像和小型化的解决方案。在本发明的实施例中使用的特殊透镜光纤还便于：
-由于对目标的较高光通量，因此提高了NIRF灵敏度
-能够批量生产导管的简单实施方式
-非常小的导管尺寸(约0.55mm)，允许对冠状动脉进行临床可行的NIRF-IVUS成像；以及
-通过适当选择透镜光纤的抛光/反射角来引导光波束的能力，从而使超声波束和光波束的空间重叠能够用于NIRF-IVUS图像共配准。
本发明的NIRF-IVUS导管的实施例被配置用于在临床前和临床环境中对心血管疾病进行血管内成像。新导管还可用于药物治疗试验，以测试新药(诸如PCSK9抑制剂或cankinumab)。我们采用NIRF-IVUS技术的导管还可用于测试新的研究药物和支架，因为它可与不同的分子探头耦合用于炎症、纤维蛋白、内皮渗漏等。
根据本发明的思想，混合型NIRF-IVUS导管的实施例包括超声学换能器和光学透镜(均在该实施例的远端部分)，该光学透镜被配置为截头球形透镜，以将光和声音引导至选定目标(在血管内应用的情况下为血管壁)。本领域普通技术人员充分意识到以下事实：即在NIRF-IVUS系统中使用透镜光纤——更不用说用截头球形透镜的实施例补充的光纤——目前还不能用其它IVUS和/或NIRF设备来实现，这些设备通常使用光学棱镜来将光学信号耦合到导管的光纤或从导管的光纤向外耦合光学信号。为此，图1A、图1B示意性地示出了本发明导管的实施例100中的IVUS换能器组件110和光纤组件的透镜120(在这些图中表示光纤组件的远端)在该实施例的远端部分130中的相互空间布置。IVUS换能器110和带有透镜120的NIRF透镜光纤被示为以串行定向放置，以便于小型化导管的细长设计。例如，如图1A所示，IVUS换能器110可定位成更靠近导管的远端，而NIRF透镜光纤定位在IVUS换能器110之前。作为另一个示例(图1B)，NIRF传感器的末端(由透镜120定义)可定位成比IVUS传感器的末端(由换能器110定义)更靠近导管的远端。
根据需要，通过使用透镜光纤、微透镜和/或梯度折射率光学器件的组合，可另外地改进和/或修改适当形状的透镜对光辐射的聚焦，透镜光纤、微透镜和/或梯度折射率光学器件中的至少一个可以位于光纤和透镜之间或透镜光纤之后。例如，位于透镜光纤之前和/或之后的GRIN透镜(梯度折射率透镜，也称为渐变折射率透镜)可用于改进透镜光纤的聚焦。
超声换能器/传感器和透镜光纤的组合被适当地构造成使得该实施例可操作地与流体填充环境兼容。具体而言，如下所述，为帮助透镜光纤在正常的典型IVUS环境(浸入水/盐水中)中起作用，将实施例的光纤组件的透镜隔离到填充有气体环境(例如空气)的封闭室中，以确保透镜的折射率的操作值以及相应地其数值孔径的保存/固定。与相关技术的基于棱镜的解决方案相比，使用透镜光纤进行NIRF信号检测的新型NIRF-IVUS导管的示例特征包括使用更小的光纤。(实际上，相关技术的成像探头的包含棱镜的光学通道通常使用具有约200微米直径的纤芯/220微米直径的包层或更大尺寸的光纤。)
辐射和声学收发器的串行/顺序轴向空间布置。图1C提供了相关技术的实施例的图示，具体而言，实施例140(其光学通道围绕光学棱镜142构造，并且其中超声通道和光学通道彼此平行布置)，例如在US 10,076,248中描述的，US 10,076,248的公开内容通过引用并入本文。与相关技术相反，图1D示出了本发明的实施例150，其具有串行设置的US换能器110和透镜120(并置在光纤160的末端并位于室152中(室152填充有流体，优选气体))，两者同时设置在探头的轴线上。本发明的实施例150相对于相关技术的一个有利结构对于技术人员来说立马变得显而易见：将总直径从4.5F减小到3.4F。值得注意的是，在两个实施例中，均可实施扭矩线圈154，以提高导管的机械稳定性和强度和/或保护从传感器向系统传输信号的信号/光纤/导线，提供了灵活性，使得可在血管中操纵导管，并能够最大程度地将扭矩从下面论述的旋转电机驱动单元(MDU)传输到导管远端。
透镜光学通道。参考图1E和图1F，并且根据特定实施方式的细节，以特定角度α(例如，相对于光纤160的轴线160A定义)对球形透镜120进行裸抛光以形成表面(典型地，平坦表面)120A，这被用来在透镜光纤170的反射表面120A处提供超过80％或甚至90％的反射效率。可理解的是，透镜光纤170的光反射特性，以及相应地从光源的光传输率(诸如激光光源到目标)可通过适当地涂覆光学反射器表面120A而不是仅仅裸抛光它来改变。在这种情况下，透镜光纤的反射表面将在抛光后涂上高反射膜。取决于特定的实施方式，光纤160可为多模光纤(MMF)、单模光纤(SMF)或双包层光纤(DCF)，其被配置为将第一激发波长的激发光辐射沿光学轴线160A从与光学通道的近端配合的光源递送到截头透镜120。在DCF的情况下，激发波长在DCF的纤芯中传播，而荧光发射在DCF的包层中被检测到。激发辐射朝向基本平坦反射器120A穿过透镜120的主体，由反射器120在透镜120内部朝向透镜120的空间弯曲表面反射并穿过透镜120的空间弯曲表面，以形成指向透镜120外部的目标的空间会聚光波束。实验数据表明，在操作中，超过90％的激发辐射被递送到目标。相同的光纤160的尺寸被设计成引导荧光(波长超过750nm)，该荧光由目标响应于被激发辐射照射而生成，然后通过透镜120的弯曲表面被收集并被表面120反射，并在内部耦合到透镜120，进入光纤160的主体。
一般而言，光纤远端的透镜的特定形状不限于球形或球状，而是可选择为椭圆形、圆锥形(以形成轴棱锥透镜)、空间锥形形状(如图1G、1H中示意性地示出的作为探头光学通道配置的一种选择)，和/或可根据需要引导和/或聚焦光的任何其他合适的形状。例如，在一种实施方式中，由于导管护套的弯曲形状，可使透镜的外表面与椭圆形表面相适应以校正像散聚焦(astigmatic focus)。在相关的实施方式中，探头的光学透明构件(即，探头的光纤通道)可被配置为光纤，该光纤终止于相对于光纤的轴线成一定角度定义的劈形和/或抛光面光纤(无论是否进行了额外涂覆)，并且在光纤的末端没有光学透镜元件。
在一个示例中，基于单晶传感器(诸如但不限于PMN-PT、PIN-PMN-PT、LN或LiNbO3晶体)和/或常规PZT陶瓷(诸如但不限于Pb(Zr,Ti)O3陶瓷)和/或铅基超声传感器(诸如但不限于PbTiO3)和/或压电换能器(例如基于聚偏二氟乙烯，PVDF，薄膜)来实现IVUS换能器110。另选地或附加地，电容微机械超声学换能器(CMUT)可用于超声脉冲/回波测量。另选地或附加地，超声检测的检测也可基于光学干涉检测器(如相关技术中已知的)，其可有助于结合高检测带宽的高超声频率(高达100MHz或甚至200MHz)。
气体/液体/固体填充的NIRF成像室。
在常规IVUS成像环境中，导管护套的内腔填充有诸如盐水/水的流体。为此，进一步参考图1D和图1E，为了确保本发明的实施例的光学通道的光学属性保持基本恒定并且不因测量的测量值而变化，导管的实施例配备有至少部分填充有适当选择的流体(例如空气或另一种气体或其他流体)的室152，该室152在光学上和空间上将透镜120和/或透镜光纤170的至少一部分与导管的填充有液体的护套管腔分隔开。在一种实施方式中，使用具有高光学传输率和低光学散射系数的管(例如，光学透明医用管、光学透明热收缩管，例如，来自诺森生物医学公司(Nordson Biomedical)的管型号103-0025)有助于光纤170的透镜120与管腔环境的这种可操作隔离。
用于NIRF成像的室152可至少部分地填充有一种或更多种材料，诸如呈现不同折射率的气体、流体和/或固体，以控制透镜光纤的聚焦能力。尽管大多数气体的折射率约为1，但室也可至少部分地填充液体、其他流体和/或固体材料，这些材料会改变光学介质的折射率并相应地改变透镜光纤的聚焦属性。
在具体实施例中，IVUS/NIRF传感器可放置在套圈中，该套圈可至少部分地封装并帮助保护传感器免受机械冲击，如图2A、图2B、图2C的示例所示，这些示例示出了没有导管护套的导管的实际实施方式，其中在该具体情况下，导管的“头部”部分(包含填充有流体的室中的透镜和这种套圈210内部的超声换能器)的轴向长度不超过3mm，直径为0.65mm。套圈可至少部分地由包含成像和传感窗(孔)的定制海波管(hypotube)(例如，不锈钢、铝、PVC和/或其他材料)制成，以便于光辐射和超声能量基本无损地传输到目标。作为示例，套圈可包含使用精密激光切割或适当选择的材料蚀刻方法制成的成像和感测窗口(在图2A中容易地看出)。IVUS和NIRF传感器可使用环氧树脂、氨基甲酸酯基粘合剂、硅酮基粘合剂和/或其他粘合剂/胶水固定到套圈内。粘合剂可将传感器紧固在套圈中，并且同时至少部分地将NIRF传感器与管腔护套的流体环境隔离开，如图2A、图2B、图2C所示。导电构件220(诸如电线或电缆)用于将换能器110与适当的电子电路(未示出；位于实施例的近端)连接。
图3中示出了图2A、图2B、图2C的实施例的附加细节，其中示出了具有导管护套310的这种实施例300，导管护套310的外径不超过1mm。声学(超声)换能器(传感器)110被合理地定向成使其表面相对于探头的轴线倾斜，并且与位于探头上的截头光学透镜120顺序地设置在探头的轴线上，在换能器的操作中，该声学换能器110的表面将声波束向外耦合到探头周围的介质。声学换能器110(在图2A中标记为“角度传感器”)的这种角度倾斜被设计来确保通过光学收发器120递送到周围介质的光波束的焦点与声学换能器递送的声波束之间的空间重叠。(实际上，技术人员将容易理解，采用配备有光学棱镜的光学换能器的相关技术的实施例不允许这种空间重叠，其结果是，从目标接收的机械能和以荧光形式从目标接收的光能的空间配准不会发生，荧光是用来自探头的激发光激发目标的结果。)在一种实施方式中，光学收发器120和声学换能器被合理地定向成确保这种重叠发生在包含探头轴线的平面上的位置处。
该实施例配备有冲洗端口314，该端口是探头在流体中的IVUS模式的操作所需要的，以及用于导丝的单轨318，该单轨为安装在其上的探头提供支撑和引导。如本领域中已知的，放射性标记物用于提供独立确定探头在血管中的位置的附加自由度(例如，这在血管造影手术中可能有实际用途)。
图4示意性地示出了导管的实施例的护套组件400(没有成像导管本身)。冲洗机构410被设计成与冲洗端口314结合操作。导管光学望远镜420安装在经过合理设计的静态机械支撑上，因此在回拉和旋转过程中保持静止，在此过程中，光学收发器可照射并相应地从身体血管的沿螺旋曲线定位的部分收集返回荧光信号。远端放射性标记物430通常是可选的。探头近端的光机械连接器440被构造为整个成像系统外围部分的电机驱动单元的一部分，并且包括光纤旋转结或接头和/或滑环布置，该光纤旋转结或接头和/或滑环布置被配置为在导管/探头和下面论述的本发明的成像系统的光电子系统之间不间断地传输光和电信号。
空间能量波束的(重新)引导。
根据本发明的思想，并且进一步参考图2A，通过将换能器110相对于导管实施例的壳体/套圈中的探头的轴线定位在特定角度，至少部分地控制和/或改变由换能器110波束递送的超声波束的发射角度。
类似地，透镜光纤170通过透镜的不同抛光角度和/或抛光反射器120A相对于这种方位角平面中的方位角坐标系的适当取向，允许光波束以不同角度转向和/或重定向(如在横向于光纤轴线160A的方位角平面中所见)。假定通过套圈210中分别对应的窗口从导管(相应地从透镜120和换能器110)发出的超声波束和光波束均能够实现这种程度的变化(在这种情况下，对于由目标返回到相应传感器的超声信号和光学信号，能够实现空间传播的类似变化)，则超声波束和光波束可被适当地操纵和/或引导以在空间上彼此重叠和/或相交，从而促进重构NIRF和IVUS图像的空间共配准的简单实施方式。这种情况在图5A中示意性地示出，并且进一步参考图1A、图1B、图1C的简化示意图。作为示例，并且参考图17的示意图，IVUS换能器110和NIRF传感器(例如，透镜光纤170)可以相距a＝0.25mm的距离放置并且以x1＝x2＝83°的角度定位，以使得在距传感器h＝1mm的距离处能够实现最大的空间重叠。在另一个示例中，为了将超声波束与光波束的空间重叠位置之间的间隔增加到h＝1mm，参数如下：a＝0.5mm，x1＝x2＝76°。
如技术人员将容易理解的，在实践中，为了采集3D图像(螺旋数据矩阵)，导管(特别是导电构件和IVUS传感器110以及具有截头透镜120的光纤160)围绕导管的轴线旋转，以采集血管壁的“全景/圆形数据集”(沿由导管旋转的组合所定义的圆形路径)，同时这种旋转与导管回拉的结合便于采集用于体积图像重建的3D“螺旋数据集”。
尽管在图5A中所示的本发明的具体实施例中，成像和感测窗口被配置在套圈210中(相对于导管的轴线)，其结果是，光波束和超声波束被引导以将相应的光和声信号递送到相同的方向/从相同的方向递送，但是在图5B所示的相关实施例中，这种取向可被适当地改变。例如，图5B示出了当窗口相对于导管的轴线设置在套圈的相对侧上时的情况，致使光/声信号的递送/收集的适当改变的空间取向。图5C示出了光波束和超声波束的轴线之间小于90度的角度间隔(在方位平面内)。
图6A示出了本发明的导管的完全组装的实施例，其配备有被配置用于临床应用的本发明的关键结构特征，而图6B示出了插入3.4F导管护套中的导管的实施例。
图7是曲线图A，其示出了在导管的操作期间从导管的实施例的光学通道向外耦合的光辐射的焦点的质量相对于利用光学棱镜元件的相关技术的质量的计算改进。假定球形透镜120的直径为400微米(孔径为250微米乘250微米)，在距球形透镜10mm的距离处形成波束宽度小于1mm的光波束(ISO11146定义的水平)。(作为示例，为简单起见，请考虑一个完整且尚未抛光以形成刻面120A的球形透镜。数值孔径NA是球形透镜直径D、折射率n和来自输入源d的波束直径d的函数：NA＝n*sin(θ)＝1/(sqrt(1+4(nD/(4d(n-l))2。因此，对于D＝360um，n＝1.454和d＝50um，NA＝0.1)。此外，图16A、图16B提供了实验证据，证明a)与相关技术的基于棱镜的实施例相比，本发明的实施例在目标上提供了更高的激发光通量，从而致使测量结果的NIRF灵敏度的增大，以及b)本发明的实施例形成的光波束在空间上比与光学棱镜(根据相关技术)协作的其他相同光学通道减小。
技术人员容易意识到，在相关技术的实施例中使用的光学棱镜缺乏聚焦辐射波束的能力，其结果是，在棱镜的相同的3mm距离处的波束的FWHM尺寸超过1mm。因此，本发明的实施例证明在距透镜3mm的距离处相应光点的光学质量提高超过50％，并且在距光纤0.5mm的距离处聚焦提高超过20％。
因此，与相关技术的基于棱镜的设计相比，光学收发器的基于截头球形透镜的设计能够在组织目标处实现更高的通量，从而致使更高的信噪比(SNR)，并因此导致更高的空间分辨率，这是由于更好地聚焦了向外耦合的光波束。
参考图8的导管参数概要，3.0F版本的混合型NIRF/IVUS导管使用同轴线(额定电压200伏，外径160微米)作为导电构件来构造，该导电构件被配置为传输电信号(利用声学换能器，超声信号被转换为电信号)，该电信号用于脉冲回波成像。IVUS换能器(例如，利用PZT、pvdF、PMN-PT、PZN-PT)，诸如当前用于在40MHz中心频率下进行临床IVUS成像的换能器(或者，在相关实施例中，在高达100MHz的中心频率下操作的换能器)，以及覆盖从<10MHz到高达60MHz甚至更高的频率范围的宽带传感器。然而，中心频率和检测带宽不限于该频率范围，而是也可处于较高的频率水平，诸如60MHz、80MHz和/或100MHz，或者另选地，处于较低的频率水平，诸如30MHz、20MHz和/或10MHz，其中检测带宽>100％。(此处，检测频带的宽度BW通常参考中心频率fctr用数字表示，并且处于-6dB的水平。换句话说，在这种情况下fhi＝fctr+(fhi*BW/2)和flow＝fctr-(fctr*BW/2)之间的差值大于fctr的值。)球形透镜(在相关实施例中，直径约为320微米或约360微米)光学固定到MMF 160(纤芯直径50微米；包层直径125微米；外径250微米)，同时以约6度的角度α抛光以形成基本平坦的表面120A，从而能够适当地重定向从光纤160到达透镜120的光，以最大化从探头向周围介质发出的声波束和光波束之间的空间重叠(见图5A)。
应当理解，在相关实施例中，可以改变和定制抛光角度α以适应特定实施方式中导管的尺寸(以及所用传感器的几何形状、目标血管的尺寸等)，并且可使用SMF或双层光纤/DCF代替MMF。热收缩管用于构造填充有流体(优选气体)的室152。(在一个实施例中，室152中填充有空气以保持折射率为1，使得当在液体环境中操作导管的实施例时，在光学构件160和目标血管之间传输的光波束的光学属性，特别是透镜120的聚焦参数，保持恒定。)使用Asahi扭矩线圈154(外径为0.55mm，内径为0.45mm)。用于光学/声学传感器的套圈/壳体210被定制并由不锈钢制成，在套圈侧壁上有两个开口，这两个开口在空间上对应于传感器沿探头轴线的位置。在导管的一种实施方式中，聚氨酯粘合剂用作密封剂。(在相关的实施例中，透镜120的基本平坦的表面120A可涂覆有高反射涂层，用于液体/水中使用的抛光的截头球形透镜：此处，这种光学收发器可紧邻声学换能器并与声学换能器顺序地定位在探头轴线上，在折射率超过1的相同液体介质中，在这种情况下，不需要包含光学收发器的单独的填充有液体的室。)
外围子系统
图11是本发明的成像系统的实施例1100的简化示意图，详细描述了在操作中用于收集和处理实验数据以及用于形成信息输出(其至少一些是系统用户可视觉感知的)的系统的一些子系统和/或组件。(如技术人员将容易理解的，图11的示意图应当根据并结合探头的实施例的有形组件的上述描述来理解。)
如图所示，成像系统的实施例1100的操作由可编程处理器1110控制(这种控制可通过使用适当配置的计算机程序产品来实现，该计算机程序产品编码在非暂时性有形计算机可读存储介质中，并且包含用于执行成像系统的操作步骤的程序代码；未示出)。可编程处理器1110可操作地协作以与至少NIRF子系统1120、激光辐射源1130、电机驱动单元(MDU)子系统1140、与声学(超声)脉冲/回声发生器1150以及与电子电路1160进行电子通信和数据交换，该电子电路被配置为从系统1100的组件和子系统中采集各种数据，并处理这些数据以生成用户报告和/或其他包含有形信息的输出(例如，视觉可感知的图像)。导管的实施例通过导管接口可操作地连接到MDU 1140，该导管接口包括光纤连接器和RF连接器。
图12示出了NIRF子系统1120的示意图，该NIRF子系统1120被配置为变换和/或处理从光源1130(示出为激光源，但可选地为光电二极管或LED)接收的激发光(E，例如窄带或单色光，或特定光带宽的光)和从MDU子系统1140采集的荧光(F)。子系统1120包括滤光器1210、1220、1230(被配置为传输光谱的预定部分内部的光)；二向色光学反射器1240；以及光学检测设备1250(在此示例中显示为光电倍增管与适当放大器的组合)，光学检测设备1250被配置为检测来自荧光发射的光子，放大相应的荧光信号，并将荧光信号转换为由DAQ1310进一步采集的电信号。在相关实施例中，被配置为将激发光与荧光信号分离的二向色滤光器也可通过光环行器(在三端口实施方式中)实现，由此激发光被引导至第一端口/在第一端口处被引导，第二端口与激发光和荧光均相关联，并且第三端口可操作地与荧光相关联。
图13呈现了包含电子电路1160的图像数据采集和处理子系统的实施例，该电子电路包括被配置为至少执行数据采集1310、信号处理1320、距离校正和图像共配准1330、数据重建1340和/或数据可视化1350的电子设备。具体而言，电路1160采集荧光信号(NIRF)和超声信号(IVUS)以用于后续处理。数据可视化设备1350可由监视器或显示器表示，例如，该监视器或显示器被配置为形成(例如，在监视器或显示器的屏幕上)表示所选信息的视觉可感知图像(无论是目标的超声或荧光图像，还是描绘成像过程的某个中间步骤的图像，或者表示所识别的实验采集的数据子集之间的期望比较的图像)。
电机驱动单元1140，其实施例在图14中示意性地示出。该单元1140的组件包括回拉设备1410(围绕衬管重新放置台构造)、DC电机1420以及光纤旋转接头(FORJ)和滑环1430的合理设计的组合，以实现从导管接口采集3D图像数据。(光学旋转接头和滑环的类型和构造的详细示例可在相关技术文献中找到。)
因此，应当理解，通过将本发明的NIRF/IVUS探头的实施例与上述的外围子系统协作，本发明的成像系统被配置为采集身体血管的(空间共配准的)光学和超声图像，通过该图像，探头可作为例如回拉过程的结果而被重新定位。图15用流程图示意性地示出了用于操作本发明的成像探头(例如图3的探头300)的实施例的方法的示例。此处，通过1510操作探头，在光学构件内传输光，该光学构件在探头的近端和光学收发器之间沿探头护套内部的轴线延伸，并连接探头的近端和光学收发器，以及经由平行于光学构件在护套内部延伸并连接探头的近端和声学换能器的导电构件传输电信号。声学换能器和光学收发器沿探头的轴线彼此依次布置。在1520处，沿光学构件传输的光从光学收发器的基本平坦的表面(该表面相对于光学构件的光学轴线倾斜)内部地反射到光学收发器的主体中。(沿光学构件传输的光包括激发波长的光(从激光源通过光学构件和光学收发器递送到探头外部的目标血管)和/或荧光，其由于血管被激发波长的光照射而在目标血管处生成。)该方法可另外包括以下步骤中的至少一个：a)将由光学收发器的基本平坦的表面内部地反射到光学收发器的主体中的光通过光学收发器的空间弯曲表面向外耦合到光学收发器周围的环境介质中，以形成第一激发光波束(在1530A处)，以及b)在相对于探头轴线倾斜的超声换能器处生成声波束(在1530B处)。在这些步骤中，从探头的远侧部分发射到周围介质中的光波束和声波束均被引导，以便定义这两个波束彼此重叠的空间的面积或体积。
在探头被定向成使得该空间区域或体积(光学激发波束和声学激发波束重叠的地方)位于感兴趣目标(例如，身体血管)的位置之后，并且响应于被激发光波束和/或声波束照射，目标血管分别生成表示目标分子结构的荧光和表示目标解剖结构的超声信号。此时，发生步骤1540A，荧光(由光学收发器通过光学收发器的空间弯曲表面从环境介质收集，并通过基本平坦的表面内部地反射到光学收发器的主体中)耦合到光学构件中，以形成递送到探头近端并进一步递送到本发明的成像系统的外围子系统的荧光信号。如步骤1540B，在大致相同的时间或在不同的时间，由目标生成的声信号在超声换能器处收集，并转换为电信号，以沿电构件传递到成像系统的外围子系统。在步骤1550，通过使用可编程处理器和成像系统的显示器(未示出)来形成目标的基于荧光信号并基于声信号的空间共配准的图像。在对信号进行进一步的后处理之后，可应用距离校正算法，以便生成在混合NIRF-IVUS图像中的解剖IVUS图像上共配准的定量NIRF图像，该定量NIRF图像显示成像荧光团/荧光发射目标的分子浓度。例如，通过基于具有与IVUS图像的已知距离的光吸收和散射模型计算成像荧光目标的浓度来执行距离校正。
为此，图9、图10A、图10B、图10C示出了用本发明的实施例获得的实验结果。图9描绘了在兔主动脉中在本发明的导管的实施例920的体外回拉期间采集的光学信号(光点910)。图10A示出了切除的主动脉血管中本发明导管的3.4F实施例1012。将具有AF750染料的毛细管1020定位在血管中的导管910旁边，以实现NIRF图像的对比。图10B呈现了NIRF图像(光学信号1024)和IVUS图像(图像的灰色部分)的重叠，示出了两个图像中的主动脉和毛细管。图10C：主动脉血管的图10B的深度轮廓测量(空间上展开的回拉)IVUS图像。
根据实施例的示例，提供了成像探头、包含这种探头的成像系统以及用于操作这种成像系统和/或成像探头的方法。例如，成像系统的实施例被配置为生成空间上共配准的第一图像和第二图像(第一图像表示目标的解剖结构，第二图像表示目标的分子结构)并且包括成像导管，该成像导管具有轴线、近端和远端以及光学透明构件和导电构件；电机驱动子系统，其包括光学旋转接头和滑环，使得电机驱动子系统可操作地附接到近端；激发光源，其通过光学旋转接头与光学透明构件光学连接；以及超声脉冲发生器，其通过滑环与导电构件电连接。光学透明构件平行于轴线从探头的近端延伸到探头的远端，并且附接到光学透镜(其主体包含在空间弯曲表面和基本平坦的表面之间，光学透镜在空间弯曲表面处固定到光学透明构件，使得基本平坦的表面相对于光学透明构件的轴倾斜)。导电构件还平行于光学透明构件从探头的近端延伸到探头的远端，并终止于声学换能器。声学换能器和光学收发器依次设置在导管的轴线上。在一种情况下，存在壳体元件，该壳体元件至少部分地包围光学透明构件、光学收发器、导电构件和声学换能器。壳体元件的尺寸被设计成直径不超过1.2mm。实质上，在本发明的成像系统的任何实施方式中，该系统可另外包括可编程计算机处理器和其上包含程序代码的有形的、非暂时性的存储介质，当程序代码被下载到可编程处理器上时，使得可编程处理器实现以下过程中的至少一个：(a)以时间协调的方式操作激发光源和超声脉冲发生器，以分别将激发光和电脉冲递送到光学透镜和声学换能器；(b)改变导管相对于选定目标的位置，同时收集分别表示在目标处生成的声波和在目标处生成的荧光的返回电信号和返回光学信号；以及(c)基于返回的电信号数据和返回的光学信号数据形成空间上共配准的第一图像和第二图像。值得注意的是，成像系统的导管没有(即，不包含)光学棱镜。
尽管列举了为这些实施例选择的具体值，但是应当理解，在本发明的范围内，所有参数的值可在很宽的范围内变化以适应不同的应用。
已将本发明的成像系统的实施例及其操作描述为包括由存储在存储器中的指令控制的处理器。存储器可为随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、闪存或任何其他适用于存储控制软件或其他指令和数据的存储器或其组合。已参考流程图和/或框图描述了由本发明的成像系统执行的一些功能。本领域技术人员应当容易理解，流程图或框图的每个框或框的组合的全部或一部分的功能、操作、决策等可实现为计算机程序指令、软件、硬件、固件或其组合。本领域技术人员还应当容易理解，定义本发明功能的指令或程序可以多种形式递送给处理器，包括但不限于永久存储在不可写存储介质(例如，计算机内的只读存储器设备(诸如ROM)、或计算机I/O附件可读取的设备(诸如CD-ROM或DVD磁盘)上的信息、可替换地存储在可写存储介质(例如软盘、可移除闪存和硬盘驱动器)上的信息、或通过通讯介质(包括有线或无线计算机网络)传达给计算机的信息。另外，尽管本发明可以软件来体现，但是实现本发明所必需的功能可任选地或另选地使用固件和/或硬件组件(诸如组合逻辑、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或其他硬件或硬件、软件和/或固件组件的某种组合)来部分或全部实现。本发明的范围包括包含微处理器和计算机可读介质(其中包含用于操作配备有光源、电脉冲发生器和成像探头的成像系统的计算机可读程序代码，该成像探头包括在成像探头的轴线上彼此相邻设置的光学收发器和声学换能器)的制品。在此，光学收发器包括相对于轴线以第一角度倾斜的基本平坦的表面，并且声学换能器包括相对于轴线以第二角度倾斜的换能器表面。计算机可读程序代码包含第一系列的计算机可读程序步骤，以实现以下步骤：(a)以时间协调的方式在光源处生成激发光，并在电脉冲发生器处生成电脉冲；以及(b)形成目标的第一视觉可感知的表示和第二视觉可感知的表示，该目标已经(i)被激发光照射，该激发光在从基本平坦的表面反射后被递送到目标上，并且(ii)被从声学换能器递送的声波束进行声波作用。在此，第一视觉可感知的表示在波长比激发光的波长长的光中形成，并且由于所述第一角度和第二角度为非零角度，第一视觉可感知的表示和第二视觉可感知的表示在空间上被共配准。在这种制品中，计算机可读程序代码可任选地包含第二系列的计算机可读程序步骤，以实现相对于目标重新定位所述成像探头的远端，同时围绕轴线以高达360度的角度旋转所述远端。
出于本公开和所附权利要求的目的，使用术语“基本上”、“大约”、“约”和类似术语来指代手头的值、元素、属性或特性的描述符，旨在强调所涉及的值、元素、属性或特性，虽然不一定如所述的那样精确，但出于实际目的，如本领域技术人员所述，仍将被考虑。这些术语，当应用于指定的特性或质量描述符时，意指“大部分地”、“主要地”、“相当地”、“大体上”、“实质上”、“在很大或显著的程度上”、“大部分但不一定完全相同”，以合理地表示近似语言并描述所指定的特性或描述符，从而其范围将被本领域普通技术人员理解。当用于引用数值时，表示相对于指定值的正负20％的范围，更优选相对于指定值的正负10％，甚至更优选正负5％，最优选正负2％的范围。
在描述选定的特性或概念时使用这些术语既不暗示也不为不确定性提供任何依据，也不为指定的特性或描述符增加数值限制。如本领域技术人员所理解的，这种值、元素或特性的精确值或属性与所述值、元素或特性的实际偏差落在由试验测量误差定义的数值范围内并且可在该范围内变化，当使用本领域中为此目的所接受的测量方法时，该试验测量误差是典型的。在本发明范围内的一些特定情况下，术语“大约”和“约”在用来引用数值时，表示相对于指定值的正负20％的范围，更优选相对于指定值的正负10％，甚至更优选相对于指定值的正负5％，最优选相对于指定值的正负2％的范围。
尽管通过上述示例性实施例描述了本发明，但是本领域普通技术人员将理解，在不脱离本文公开的发明构思的情况下，可对所示实施例进行修改和变化。例如，尽管已参考流程图描述了本发明的方法的一些方面，但是本领域技术人员应当容易理解，流程图的每个框的全部或一部分或者框的组合的功能、操作、决策等可被组合、分离成单独的操作或者以其他顺序执行。此外，尽管结合各种说明性数据结构描述了实施例，但是本领域技术人员将认识到，可使用各种数据结构来体现该系统。此外，所公开的方面或这些方面的部分可以上面未列出的方式进行组合。因此，本发明不应被视为限于所公开的实施例。