具体实施方式

以下，详细对本发明进行说明。需要说明的是，本说明书中的“还原型辅酶Q10”只要以还原型辅酶Q10作为主成分即可，其一部分可以包含氧化型辅酶Q10。需要说明的是，这里，主成分是指例如包含50重量％以上、通常包含60重量％以上、优选包含70重量％以上、更优选包含80重量％以上、进一步优选包含90重量％以上、特别优选包含95重量％以上、尤其优选包含98重量％以上。这里，上述比例是还原型辅酶Q10相对于辅酶Q10总量的比例。

需要说明的是，如上所述，还原型辅酶Q10中存在目前已知的FormI型和最近新发现的FormII型这2种多晶型。具体而言，熔点为48℃附近、且在粉末X射线(Cu-Kα)衍射中在衍射角(2θ±0.2°)3.1°、18.7°、19.0°、20.2°、23.0°显示出特征峰的还原型辅酶Q10的晶型为FormI型，熔点为52℃附近、且在粉末X射线(Cu-Kα)衍射中在衍射角(2θ±0.2°)11.5°、18.2°、19.3°、22.3°、23.0°、33.3°显示出特征峰的还原型辅酶Q10的晶型为FormII型。在本说明书中，将满足以下1项的还原型辅酶Q10的结晶称为“FormII型的还原型辅酶Q10的结晶”：通过差示扫描量热测定(DSC)，在以5℃/分的速度升温时，在54±2℃具有吸热峰；或者在升温速度1℃/分下同样地进行测定时，在52±2℃具有吸热峰；或者在粉末X射线(Cu-Kα)衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)11.5°、18.2°、19.3°、22.3°、23.0°及33.3°显示出特征峰。当然，也可以满足全部条件。

另外，本说明书中的“结晶性固体”是指，其中包含具有晶体结构的部分和不具有晶体结构的非晶质成分的固体。

本发明的FormII型的还原型辅酶Q10结晶的制造方法包括：

在温度为32～43℃的溶液中添加FormII型的还原型辅酶Q10结晶作为晶种来制备混合液，所述溶液含有选自醇、烃、脂肪酸酯及氮化合物中的至少1种有机溶剂、和还原型辅酶Q10；以及

在上述混合液中使FormII型的还原型辅酶Q10结晶析出。

本发明中使用的含有有机溶剂和还原型辅酶Q10的溶液只要含有还原型辅酶Q10即可，没有特别限定，还原型辅酶Q10可以是溶解于使用的有机溶剂而成的均匀的溶液状态，也可以是一部分未溶解而残留的浆料状态，优选为均匀的溶液状态。

需要说明的是，作为上述还原型辅酶Q10溶液所使用的还原型辅酶Q10，无论结晶、非晶状态，而且也无论其多晶型。因此，也可以使用现有公知的FormI型的还原型辅酶Q10。另外，由于能够在结晶析出中提高其纯度，因此也可以是具有杂质的物质、未纯化/粗纯化的还原型辅酶Q10。另外，也可以直接使用通过现有公知的方法得到的还原型辅酶Q10的提取液、通过公知的还原方法由氧化型辅酶Q10得到的含有还原型辅酶Q10的反应液、或者将它们根据需要进行纯化和/或溶剂置换而得到的溶液作为还原型辅酶Q10溶液。

在本发明中，作为还原型辅酶Q10溶液所使用的有机溶剂，需要使用选自醇、烃、脂肪酸酯及氮化合物中的至少1种有机溶剂。

作为本发明所使用的醇，无论是环状、非环状，而且也无论饱和、不饱和，没有特别限制，通常优选使用饱和的醇。例如，碳原子数1～20、碳原子数1～12、特别是碳原子数1～6、尤其是碳原子数1～5、进一步为碳原子数1～4、尤其为碳原子数1～3、更优选为碳原子数2～3的一元醇，另外，优选为碳原子数2～5的二元醇，另外，优选为碳原子数3的三元醇。在上述当中，碳原子数1～5的一元醇是与水的相溶性高的醇，可以适宜地用于作为与水的混合溶剂而使用的情况。

作为一元醇，可以列举例如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、2-乙基-1-己醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一烷醇、1-十二烷醇、烯丙醇、炔丙醇、苄醇、环己醇、1-甲基环己醇、2-甲基环己醇、3-甲基环己醇、4-甲基环己醇等。

一元醇优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、环己醇，更优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇，进一步优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇，尤其优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，进一步优选为乙醇、1-丙醇、2-丙醇，最优选为乙醇。

作为二元醇，可以列举：1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,5-戊二醇等。优选为1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇，最优选为1,2-乙二醇。

作为三元醇，可以适宜地使用甘油等。

作为烃，没有特别限制，可以列举例如，脂肪烃、芳香烃、卤代烃等。

作为脂肪烃，无论是环状、非环状，而且也无论是饱和、不饱和，没有特别限制，通常可以使用碳原子数3～20的脂肪烃，优选使用碳原子数5～12的脂肪烃。作为具体例，可以列举例如：丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、2-甲基丁烷、环戊烷、2-戊烯、己烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、环己烷、1-己烯、环己烯、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、甲基环己烷、1-庚烯、辛烷、2,2,3-三甲基戊烷、异辛烷、乙基环己烷、1-辛烯、壬烷、2,2,5-三甲基己烷、1-壬烯、癸烷、1-癸烯、对薄荷烷、十一烷、十二烷等。优选为戊烷、2-甲基丁烷、己烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、辛烷、2,2,3-三甲基戊烷、异辛烷、壬烷、2,2,5-三甲基己烷、癸烷、十二烷、环戊烷、甲基环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、对薄荷烷等。更优选为戊烷、2-甲基丁烷、己烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、辛烷、2,2,3-三甲基戊烷、异辛烷、环戊烷、甲基环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷等，进一步优选为戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷等，特别优选为庚烷、己烷、甲基环己烷，最优选为庚烷、己烷。

作为芳香烃，没有特别限制，通常可以使用碳原子数6～20的芳香烃，优选使用碳原子数6～12的芳香烃，更优选使用碳原子数7～10的芳香烃。作为具体例，可以列举例如：苯、甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙基苯、异丙苯、均三甲苯、四氢化萘、丁基苯、对异丙基甲苯、环己基苯、二乙基苯、戊基苯、二戊基苯、十二烷基苯、苯乙烯等。

作为卤代烃，无论环状、非环状，而且也无论饱和、不饱和，没有特别限制，可以优选使用非环状的卤代烃。更优选为氯化烃、氟化烃，进一步优选为氯化烃。

另外，作为卤代烃，优选使用碳原子数1～6的卤代烃，更优选使用碳原子数1～4的卤代烃，更优选使用碳原子数1～2的卤代烃。作为具体例，可以列举例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、五氯乙烷、六氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、1,2-二氯丙烷、1,2,3-三氯丙烷、氯苯、1,1,1,2-四氟乙烷等。

作为脂肪酸酯，没有特别限制，可以列举例如：丙酸酯、乙酸酯、甲酸酯等。优选为乙酸酯、甲酸酯，更优选为乙酸酯。

作为酯基，没有特别限制，可以列举：碳原子数1～8的烷基酯、碳原子数1～8的芳烷基酯等，优选为碳原子数1～6的烷基酯，更优选为碳原子数1～4的烷基酯。

作为丙酸酯，可以列举例如：丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、丙酸异戊酯等。

作为乙酸酯，可以列举例如：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸仲己酯、乙酸环己酯、乙酸苄酯等。优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等，最优选为乙酸乙酯。

作为甲酸酯，可以列举例如：甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸戊酯等。

作为氮化合物，例如可以使用腈。作为该腈，无论环状、非环状，而且无论饱和、不饱和，没有特别限制，优选使用饱和的腈。通常可以使用碳原子数2～20的腈，优选使用碳原子数2～12的腈，更优选使用碳原子数2～8的腈。作为腈的具体例，可以列举例如：乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、戊腈、戊二腈、己腈、庚基腈、辛基腈、十一烷腈、十二烷腈、十三烷腈、十五烷腈、硬脂腈、氯乙腈、溴乙腈、氯丙腈、溴丙腈、甲氧基乙腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、甲苯腈、苄腈、氯苄腈、溴苄腈、氰基苯甲酸、硝基苄腈、茴香腈、邻苯二甲腈、溴甲苯腈、氰基苯甲酸甲酯、甲氧基苄腈、乙酰基苄腈、萘腈、联苯甲腈、苯基丙腈、苯基丁腈、甲基苯基乙腈、二苯基乙腈、萘乙腈、硝基苯基乙腈、氯苄基氰、环丙烷甲腈、环己烷甲腈、环庚烷甲腈、苯基环己烷甲腈、三环己烷甲腈等。优选为乙腈、丙腈、丁二腈、丁腈、异丁腈、戊腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、苄腈、甲苯腈、氯丙腈，更优选为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈，最优选为乙腈。

作为上述腈以外的氮化合物，可以列举例如：硝基甲烷、三乙胺、吡啶、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。

在上述有机溶剂中，优选为醇或烃，特别优选为醇。

在本发明中，作为含有还原型辅酶Q10的溶液所使用的有机溶剂，可以单独使用上述示例出的溶剂，为了改善影响还原型辅酶Q10的溶解度、结晶析出浓度、收率、浆料性状、结晶性状等结晶析出条件的条件，也可以根据各溶剂的特性以适当的比例混合2种以上使用。

另外，只要使用选自上述醇、烃、脂肪酸酯及氮化合物中的至少1种有机溶剂，也可以辅助性地使用除此以外的有机溶剂。另外，本发明中的“有机溶剂”包含含水的有机溶剂。为了改善得到的还原型辅酶Q10的收率、浆料性状、结晶性状、QH FormII型结晶的含量等条件，可以使用含水的上述有机溶剂。在该情况下，单位含水的有机溶剂的总量中，有机溶剂中的水分量优选为0.01～50重量％，更优选为0.1～40重量％，进一步优选为0.5～34重量％，特别优选为0.5～15重量％。在50重量％以上时，有时发生有机溶剂与水的分离，还原型辅酶Q10对有机溶剂的溶解度大幅降低，大量包含作为目标的QH FormII的还原型辅酶Q10的结晶化变得困难。在使用含水的有机溶剂的情况下，优选水和有机溶剂为均匀体系，从该观点考虑，作为有机溶剂，优选选择乙醇等醇、乙酸乙酯等脂肪酸酯。

在本发明的更优选的一个以上的实施方式中，有机溶剂为包含15重量％以下的水或不含水的碳原子数1～5的一元醇，更优选为包含8重量％以下的水或不含水的碳原子数1～5的一元醇，特别优选为包含8重量％以下的水或不含水的乙醇，进一步优选为包含0.1重量％以上且8重量％以下的水的乙醇。

包含上述有机溶剂和还原型辅酶Q10的溶液中的还原型辅酶Q10的浓度可以根据使用的有机溶剂而适当调整，没有特别限定，例如，为80重量％以下，优选为70重量％以下，更优选为60重量％以下，进一步优选为50重量％以下，特别优选为40重量％以下。另外，从生产效率方面考虑，上述溶液中的还原型辅酶Q10的浓度优选调整为一定程度较高的浓度，例如，优选为1重量％以上，更优选为5重量％以上，特别优选为10重量％以上。

添加晶种供于结晶析出工序的混合液的制备所使用的包含上述有机溶剂和还原型辅酶Q10的溶液更优选为过饱和溶液，所述过饱和溶液包含以制备上述混合液的32～43℃范围内的温度下还原型辅酶Q10的饱和浓度以上的浓度溶解的还原型辅酶Q10。这样的过饱和溶液是通过以下方式得到的：将含有上述有机溶剂和还原型辅酶Q10的原料混合物加热至42℃以上、45℃以上、更优选为49℃以上的温度、进一步优选为70℃以下、特别优选为55℃以下的温度，使还原型辅酶Q10溶解；并且，将加热后的上述溶液冷却至比上述加热温度低且为32～43℃范围的温度，制备还原型辅酶Q10的过饱和溶液。

特别是在上述有机溶剂为包含8重量％以下的水或不含水的碳原子数1～5的一元醇(优选为乙醇)的实施方式中，包含上述有机溶剂和还原型辅酶Q10的溶液中的还原型辅酶Q10的浓度优选为5重量％以上，特别优选为10重量％以上，优选为50重量％以下，更优选为40重量％以下，进一步优选为25重量％以下，特别优选为20重量％以下。上述溶液中的还原型辅酶Q10为该浓度范围时，易于通过上述步骤制备还原型辅酶Q10的过饱和溶液，容易通过晶种的添加而析出FormII型结晶。

在本发明中，向包含上述有机溶剂和还原型辅酶Q10的上述溶液中添加FormII型的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，制备供于结晶析出工序的混合液。作为晶种的FormII型的还原型辅酶Q10结晶的添加量(晶种添加量)没有特别限定，相对于添加晶种前的还原型辅酶Q10溶液中的还原型辅酶Q10的量，优选为0.1～30重量％，更优选为0.5～20重量％，特别优选为0.8～5重量％。需要说明的是，用于晶种的还原型辅酶Q10结晶只要包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶即可，包含FormI型的还原型辅酶Q10结晶、非晶体也没有问题，优选为FormII型的还原型辅酶Q10结晶的纯度高者，例如，可以使用50重量％以上、优选为75重量％以上、进一步优选为80重量％以上、更优选为90重量％以上的结晶。

另外，本发明的特征在于添加晶种时的还原型辅酶Q10溶液的温度为32～43℃的范围。晶种添加时的还原型辅酶Q10溶液的温度优选为35℃以上，更优选为38℃以上。另外，作为上限，优选为41℃以下。晶种添加时的还原型辅酶Q10溶液的温度超过43℃时，添加的晶种溶解，有时不析出结晶。另外，在将晶种添加于低于32℃的温度的还原型辅酶Q10溶液时，析出的还原型辅酶Q10中的FormII型结晶的比例降低，或者有时FormII型结晶不析出。

接下来，对于在上述混合液中使FormII型的还原型辅酶Q10结晶析出的结晶析出工序的一个以上优选实施方式进行说明。晶种添加时的还原型辅酶Q10溶液的温度为上述范围内时，晶种添加后的结晶析出工序的温度没有特别限定，优选包括：在添加上述晶种后将上述混合液的温度保持在优选为32℃以上、更优选为32～43℃的范围1小时以上。上述温度范围更优选从与晶种添加时的上述溶液的温度的优选范围相同的范围中选择。将上述混合液保持为上述温度范围的时间没有特别限定，优选为1小时以上，优选为2小时以上，更优选为4小时以上，特别优选为10小时以上。将上述混合液保持为上述温度范围的时间的上限没有特别限定，在24小时左右时可获得足够的效果。需要说明的是，在该情况下，例如，可以在32～43℃之间保持一定的温度，例如，也可以在冷却晶析等中，在添加晶种后缓慢将上述混合液冷却并使其达到32℃。另外，在整个结晶析出工序中，可以保持32～43℃的温度，或者可以将32～43℃的温度保持例如1小时以上，然后进行冷却。

结晶析出工序的终点温度没有特别限制，从增加回收量的观点考虑，优选在40℃以下、更优选在35℃以下、尤其优选在30℃以下实施。下限为体系的固化温度，优选为0℃以上，更优选为10℃以上。

在结晶析出工序中，优选控制每单位时间的结晶的析出量，控制过饱和的形成。优选的每单位时间的析出量例如为每单位时间析出总析出量的约50％的量的速度以下(即，最大为50％量/时间)，优选为每单位时间析出总析出量的25％的量的速度以下(即，最大为25％量/时间)。

在一个以上的优选实施方式中，上述结晶析出工序包括：使上述混合液的温度经时降低、即冷却晶析的工序。在冷却晶析中，通过将上述混合液冷却，使液相中的还原型辅酶Q10的溶解度下降，从而促进结晶化。上述将混合液冷却的工序优选在将上述混合液保持在32℃以上的温度一定时间并使可在该温度下析出的结晶析出的上述工序之后继续进行。使上述混合液的温度经时降低包括：使上述混合液的温度随时间经过而连续地降低、分阶段降低、它们的组合。使上述混合液的温度经时降低时，冷却速度没有特别限定，例如为每1小时的降温幅度为30℃以下、优选为20℃以下、更优选为15℃以下、更优选为10℃以下、更优选为5℃以下、更优选为1℃以上、更优选为2℃以上的冷却速度。使上述混合液的温度经时降低时的冷却速度可以为恒定的，也可以变化。特别是，对于上述冷却速度而言，根据上述混合液的温度降低，而连续或分阶段地增加冷却速度，即，根据每1小时的降温幅度增大的实施方式，随着上述混合液的温度降低，可以将液相中的残留量降低的还原型辅酶Q10效率良好地结晶化。例如，在上述混合液的温度达到25℃之前，可以以每1小时的降温幅度优选为5℃以下、更优选为3℃以下的速度将上述混合液冷却，在将上述混合液进一步冷却至低于25℃的温度的阶段，可以以每1小时的降温幅度优选为6℃以上、更优选为8℃以上的速度将上述混合液冷却。在本发明的一个以上的实施方式中，使上述混合液的温度经时降低而达到的终点温度优选为25℃以下，更优选为20℃以下，更优选为10℃以下，更优选为7℃以下，更优选为5℃以下。上述终点温度的下限为上述混合液的体系的固化温度，优选为0℃以上，更优选为3℃以上。

结晶的析出优选在使添加晶种后的混合液强制流动的同时实施。为了抑制过饱和的形成、顺利地进行成核/结晶成长，或者从高品质化的观点考虑，作为每单位容积的搅拌所需要的动力，通常可以对上述混合液施加约0.01kW/m³以上、优选为0.03kW/m³以上、更优选为0.1kW/m³以上、进一步优选为0.3kW/m³以上的流动。上述的强制流动通常通过搅拌桨的旋转来施加，如果可以获得上述流动，也不必一定使用搅拌桨，例如，也可以利用混合液的循环的方法等。

在本发明的制造方法中，优选的结晶析出的方法没有特别限定，除上述的冷却晶析以外，还可以利用不良溶剂晶析、浓缩晶析等，优选为冷却晶析、或者将冷却晶析和其它晶析方法组合而成的方法。不良溶剂晶析是通过在上述混合液中混合不良溶剂而将溶解度降低、使还原型辅酶Q10结晶化的方法。这里，不良溶剂是指基本上不溶解或完全不溶解还原型辅酶Q10的溶剂。不良溶剂优选与还原型辅酶Q10溶液中使用的有机溶剂相互溶解。

作为与不良溶剂混合的方法，可以在溶液中添加不良溶剂，也可以在不良溶剂中添加溶液。与冷却晶析组合的其它晶析方法除了上述不良溶剂晶析以外，还可以列举例如，通过将溶液浓缩而使结晶析出的浓缩晶析等。

通过上述方法得到的FormII型的还原型辅酶Q10结晶或结晶性固体例如可以通过专利文献2、3中记载的现有公知的方法经过固液分离/干燥的工序而回收。例如，固液分离可以使用加压过滤、离心过滤等。另外，也可以根据需要将干燥后的结晶、结晶性固体粉碎、分级(筛分)而回收。

在本发明中，作为更优选的方式之一，也可以通过在加热下进行上述固液分离后的FormII型的还原型辅酶Q10结晶或结晶性固体的干燥，从而实现FormII型的还原型辅酶Q10结晶的含有比例的提高。为了该目的，作为干燥温度，优选为46℃以上，更优选为47℃以上，进一步优选为49℃以上。作为上限，通常为52℃以下，优选为51℃以下。在低于46℃的情况下，虽然干燥进行，但FormII型的还原型辅酶Q10结晶的含有比例基本上不提高。另外，在超过52℃的情况下，有时在干燥中还原型辅酶Q10结晶发生熔化。另外，在上述温度条件下进行干燥时的加热时间也没有特别限定，优选为4小时以上，优选为10小时以上，更优选为20小时以上。

需要说明的是，在结晶析出工序中已经实现了作为目标的FormII型的还原型辅酶Q10结晶的含有比例的情况下，可以不受上述限制而在例如25℃以上、优选为30℃以上、更优选为35℃以上实施干燥。

需要说明的是，本发明的方法中的各工序、具体为上述说明的混合液形成工序、结晶析出工序、固液分离、干燥等回收工序、其它的随后处理工序等优选在脱氧气体氛围中实施。脱氧气体氛围可以通过利用气体氛围的非活性气体进行置换、减压、沸腾、或将它们组合而实现。至少利用气体氛围的非活性气体进行置换、即使用非活性气体氛围是合适的。作为上述非活性气体，可以列举例如：氮气、氦气、氩气、氢气、二氧化碳等，优选为氮气。

在得到的还原型辅酶Q10的结晶或结晶性固体中，是否含有FormII型的还原型辅酶Q10结晶及其含有比例例如可以通过利用差示扫描量热仪(DSC)进行测定来判断。

如上述所述，FormII型的还原型辅酶Q10结晶在利用DSC在升温速度1℃/分下进行测定时，在52±2℃附近显示出吸热峰，FormI型的还原型辅酶Q10结晶在相同条件下，在48±1℃附近显示出吸热峰。在处于FormII型的还原型辅酶Q10结晶与现有的FormI型的还原型辅酶Q10结晶或其结晶性固体混合的状态下，也可以通过有无上述52±2℃附近的峰、其吸热峰的高度、吸热量之比来判断有无FormII型的还原型辅酶Q10结晶的存在、其含有比例。根据本发明的方法，可以高效率地得到高纯度的FormII型的还原型辅酶Q10结晶或结晶性固体。

实施例

以下，列举实施例对本发明更详细地进行说明，但本发明并不仅限定于这些实施例。需要说明的是，实施例及比较例中的DSC测定条件如下所述。

(DSC测定条件)

装置：SII NanoTechnology制造DSC6220

样品容器：铝制的盘和盖(SSC000C008)

升温速度：1℃/分

样品量：5±2mg

另外，通过DSC分析中得到的FormI型的还原型辅酶Q10结晶的吸热峰的高度(Y差)(以下称为I-Y差)及FormII型的还原型辅酶Q10结晶的吸热峰的高度(Y差)(以下称为II-Y差)，如下所示计算出FormII型的还原型辅酶Q10结晶的比率(FormII比率)。

[化学式1]

(实施例1)

将容积500mL的可分离式烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入84g的还原型辅酶Q10和340g的99.5％乙醇(还原型辅酶Q10浓度：20wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.3kw/m³)的同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至40℃后，添加0.8g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，在40℃下保持3小时，使结晶析出。然后，用6小时冷却至35℃，并在35℃下保持24小时后，进行过滤、固液分离，将得到的结晶在47℃下减压干燥4小时，由此得到了FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII比率：100％、回收率91％)。

(实施例2)

将容积500mL的可分离式烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入55g的还原型辅酶Q10和368g的95％乙醇(含水率7.6重量％)(还原型辅酶Q10浓度：13wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.3kw/m³)，同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至38℃后，添加0.55g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，在38℃下保持23小时，使结晶析出。然后，用1小时冷却至25℃，并在25℃下保持1小时后，进行过滤、固液分离，将得到的结晶在49℃下减压干燥4小时，由此得到了FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII比率：100％、回收率98％)。需要说明的是，固液分离后干燥前的结晶的FormII比率也进行取样并测定，结果是100％。

(实施例3)

将容积100mL的三颈烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入50g的还原型辅酶Q10和33g的正己烷(还原型辅酶Q10浓度：60wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.3kw/m³)，同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至38℃后，添加0.5g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，在38℃下保持5小时，使结晶析出。然后，用1小时冷却至25℃，并在25℃下保持14小时后，进行过滤、固液分离，将得到的结晶在40℃下进行减压干燥，由此得到了FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII比率：100％、回收率67％)。需要说明的是，固液分离后干燥前的结晶的FormII比率为100％。

(实施例4)

将容积100mL的三颈烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入10g的还原型辅酶Q10和48.8g的乙腈(还原型辅酶Q10浓度：17wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.3kw/m³)，同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至38℃后，添加0.1g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，在38℃下保持5小时，使结晶析出。然后，用1小时冷却至25℃，并在25℃下保持14小时后，进行过滤、固液分离，将得到的结晶在40℃下进行减压干燥，由此得到了FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII比率：22％、回收率99％)。需要说明的是，固液分离后干燥前的结晶的FormII比率为22％。

(实施例5)

将容积100mL的三颈烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入50g的还原型辅酶Q10和16.7g含有7重量％的水的乙酸乙酯(还原型辅酶Q10浓度：75wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.3kw/m³)同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至38℃后，添加0.5g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，在38℃下保持5小时，使结晶析出。然后，用1小时冷却至25℃，并在25℃下保持14小时后，进行过滤、固液分离，将得到的结晶在40℃下进行减压干燥，由此得到了FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII比率：100％、回收率60％)。需要说明的是，固液分离后干燥前的结晶的FormII比率为100％。

(实施例6)

将容积500mL的可分离式烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入55g还原型辅酶Q10和368g的95％乙醇(含水率7.6重量％)(还原型辅酶Q10浓度：13wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.3kw/m³)，同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至40℃后，添加0.55g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，在40℃下保持23小时，使结晶析出。然后，用8小时冷却至25℃，并在25℃下保持1小时后，进行过滤、固液分离，将得到的结晶在46℃下减压干燥15小时，由此得到了FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII比率：100％、回收率97％)。需要说明的是，固液分离后干燥前的结晶的FormII比率为100％。

(实施例7)

将容积500mL的可分离式烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入55g的还原型辅酶Q10和368g的95％乙醇(含水率7.6重量％)(还原型辅酶Q10浓度：13wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.3kw/m³)同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至42℃后，添加0.55g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，在42℃下保持18小时，使结晶析出。然后，用2小时冷却至25℃，并在25℃下保持1小时后，进行过滤、固液分离，将得到的结晶在47℃下减压干燥15小时，由此得到了FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII比率：40％、回收率99％)。

(实施例8)

将容积500mL的可分离式烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入55g还原型辅酶Q10和368g的95％乙醇(含水率7.6重量％)(还原型辅酶Q10浓度：13wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.3kw/m³)，同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至32℃后，添加0.55g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，并在32℃下保持23小时后，进行过滤、固液分离，将得到的结晶在40℃下进行减压干燥，由此得到了FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII比率：70％、回收率95％)。需要说明的是，固液分离后干燥前的结晶的FormII比率为70％。

(比较例1)

将容积500mL的可分离式烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入55g的还原型辅酶Q10和368g的95％乙醇(含水率7.6重量％)(还原型辅酶Q10浓度：13wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.3kw/m³)，同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至45℃后，添加0.55g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，并在45℃下保持1小时后，通过肉眼观察确认，未析出结晶，晶种全部溶解。

(比较例2)

将容积500mL的可分离式烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入55g的还原型辅酶Q10和368g的95％乙醇(含水率7.6重量％)(还原型辅酶Q10浓度：13wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.3kw/m³)，同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至30℃后，添加0.55g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，并在30℃下保持24小时后，进行过滤、固液分离，将得到的结晶在40℃下进行减压干燥，由此得到了还原型辅酶Q10结晶(回收率95％)。但是，得到的还原型辅酶Q10结晶的FormII比率为0％。

(实施例9)

将容积500mL的可分离式烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入46.5g还原型辅酶Q10和376.5g的85％乙醇(含水率15重量％)(还原型辅酶Q10浓度：11wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.3kw/m³)，同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至40℃后，添加0.465g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，在40℃下保持17小时后，进行过滤、固液分离，将得到的结晶在40℃下进行减压干燥，由此得到了FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII比率：80％、回收率98％)。需要说明的是，固液分离后干燥前的结晶的FormII比率为80％。

(实施例10)

将容积500mL的可分离式烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入55g的还原型辅酶Q10和403g的99.5％乙醇(还原型辅酶Q10浓度：12wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.03kw/m³)，同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至36℃后，添加2.5g(5wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，并在36℃下保持24小时，使结晶析出。然后，用26小时冷却至10℃，并在10℃下保持1小时后，进行过滤、固液分离，将得到的结晶在45℃下进行减压干燥，由此得到了FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII比率：100％、回收率97％)。

(比较例3)

将容积500mL的可分离式烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入144g的还原型辅酶Q10和479g的丙酮(还原型辅酶Q10浓度：23wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.3kw/m³)，同时加热至50℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至38℃后，添加1.44g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种，在38℃下保持5小时，使结晶析出。然后，用1小时冷却至25℃，并在25℃下保持1小时后，进行过滤、固液分离，将得到的结晶在45℃下进行减压干燥，由此得到了还原型辅酶Q10结晶(回收率78％)。但是，得到的还原型辅酶Q10结晶的FormII比率为0％。

(实施例11)

将容积500mL的可分离式烧瓶(硼硅酸玻璃制)的内部进行氮气置换后，加入40.0g的还原型辅酶Q10和360g的99.5％乙醇(还原型辅酶Q10浓度：10wt％)，通过搅拌桨进行搅拌(搅拌所需要的动力为0.1kw/m³)，同时加热至42℃，制成了均匀的溶液。将该溶液冷却至35℃后，添加0.4g(1wt％)包含FormII型的还原型辅酶Q10结晶的还原型辅酶Q10结晶作为晶种。

将添加晶种后的混合液在35℃下保持15小时，使结晶析出。然后，以-2℃/小时的恒定的冷却速度用5小时将混合液冷却至25℃，接着，以-10℃/小时的恒定的冷却速度用1.5小时冷却至10℃，使结晶进一步析出。在到达10℃后，对混合液进行过滤、固液分离，将得到的结晶在35℃下减压干燥10小时，由此得到了FormII型的还原型辅酶Q10结晶(FormII比率：100％、回收率97％)。

在本实验中，在即将添加晶种前(0小时后)、添加晶种起3小时后、6小时后、9小时后、12小时后、15小时后(至此为止为35℃)、17.5小时后(30℃)、20小时后(25℃)、20.5小时后(20℃)、21.5小时后(10℃)对混合液的液相进行采样，通过高效液相色谱法测定了液相样品中溶解的还原型辅酶Q10的浓度(wt％)。将测定结果示于下表。

表1

需要说明的是，将测定还原型辅酶Q10浓度的高效液相色谱的条件示于以下。

(HPLC条件)

柱：SYMMETRY C18(Waters公司制造)250mm(长度)4.6mm(内径)

流动相：C₂H₅OH∶CH₃OH＝4∶3(v∶v)

检测波长：210nm

流速：1ml/min

还原型辅酶Q10的保留时间：9.1min。

本说明书中引用的全部出版物、专利及专利申请通过直接引用而引入本说明书中。