中药材柚果制备治疗习惯性腹泻制剂的方法及应用
阅读说明：本技术 中药材柚果制备治疗习惯性腹泻制剂的方法及应用 (Method for preparing preparation for treating habitual diarrhea from traditional Chinese medicine pomelo fruit and application ) 是由 古练权 于 2021-02-04 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种中药材柚果制备治疗习惯性腹泻制剂的方法及应用。柚果是中药材新品种(广东省中药材标准,2011年版),为梅州柚的幼果经干燥加工制得。本发明属于中药科学技术领域。本发明发现,柚果及其制剂能有效治疗非感染性(功能性)习惯性腹泻病症,开发了柚果及其制剂新的治疗病症用途。治疗习惯性腹泻的药用有效成分为柚果及以柚果为原料制备的药用制剂。柚果制剂的制备方法是将柚果粉碎,获得柚果全粉,再与药用辅料混合,制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂及缓释剂等。本发明对柚果及其制剂进行了相关实验,证明了对习惯性腹泻治疗的有效性,使用安全。(The invention discloses a method for preparing a preparation for treating habitual diarrhea by using a traditional Chinese medicine pomelo fruit and application thereof. The pomelo fruit is a new variety of Chinese medicinal materials (standard of Chinese medicinal materials in Guangdong province, 2011 edition), and is prepared by drying young fruits of Citrus paradisi. The invention belongs to the technical field of traditional Chinese medicine science. The invention discovers that the pomelo fruit and the preparation thereof can effectively treat the non-infectious (functional) habitual diarrhea, and develops the new purpose of treating the diseases of the pomelo fruit and the preparation thereof. The medicinal effective component for treating habitual diarrhea is pomelo fruit and medicinal preparation prepared from pomelo fruit as raw material. The preparation method of fructus Citri Grandis comprises pulverizing fructus Citri Grandis to obtain powder, mixing with medicinal adjuvants, and making into tablet, capsule, dripping pill, sustained release preparation, etc. The invention carries out relevant experiments on the pomelo fruit and the preparation thereof, proves the effectiveness of treatment on the habitual diarrhea and has safe use.)
技术领域
本发明涉及中药科学技术领域，具体涉中药材柚果制备治疗习惯性腹泻制剂的方法及应用。
背景技术
柚果，即梅州柚的幼果(直径达到3-7cm采收)经干燥加工制得。是一种具有梅州产地特色的新型优质中药材《广东省中药材标准，2011年版》。
中医观点认为，柚果具有宽中行气，健胃消食的功能。可用于治疗食积伤酒，脘腹冷痛，呕恶泄泻等病症。梅州柚果的主要有效成分为柚皮苷(含量≥20％)，其他成分主要是不同的黄酮类化合物及多糖，具有很好的成药性。
习惯性腹泻是一种常见的功能性胃肠道疾病。办公室人群、白领人士，特别是中老年人群最易患此病。由于该病反复腹泻，使患者神情紧张，腹痛、便急，频繁排稀便等，但化验检查无致病性病毒或细菌，却久治不愈。属于现代人群中发病率很高的一种功能性疾病，患者约占胃肠道专科门诊的1/3以上。目前，临床上还没有针对该疾病的特效药物。
通过对梅州柚果中药药理的深入了解并结合柚果活性物质特点分析，柚果具有的“宽中行气，健胃消食，脘腹冷痛，呕恶泄泻”功能，能够调理并缓解胃肠道紊乱所产生的不良症状，应该在治疗非感染性(功能性)习惯性腹泻等胃肠道疾病方面具有很大的开发潜力与价值。
通过大量的调研发现，许多传统中药中都含有黄酮苷类活性成分。它们本身对细菌、病毒和病变细胞并没有明显的杀伤作用，但可以通过特殊调节(包括免疫调控)、平衡(虚与积、寒与热、散与聚)等作用机制，修正机体紊乱状态，达到扶正、固本作用，即对机体的胃肠道具有多样性调控功能。
梅州柚果中主要的药用成分柚皮苷，属于二氢黄酮苷。其它的主要成分包括柚皮芸香苷(二氢黄酮苷)、野漆树苷(黄酮苷)和柚皮素(柚皮苷元)等，理论上也具有很好的抗氧化性能，减少胃肠道中产生有害气体。
柚皮苷属于二氢黄酮化合物，性质很不稳定；在水溶液条件下，极易氧化成复杂的氧化产物。此外，柚皮苷易溶于水，用水提法获取的柚果提取物，不仅其有效成分柚皮苷和其他黄酮类成分损失极大，而且成分变得非常复杂，直接导致药效下降，不可知的副作用增加。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种中药材柚果制备治疗习惯性腹泻制剂的方法。
本发明的第二个目的是提供一种中药材柚果制备治疗习惯性腹泻制剂的应用。
本发明的第一个目的，通过以下技术方案予以实现:
一种用于治疗习惯性腹泻的柚果制剂，所述柚果制剂是以柚果为原料，通过粉碎后获得的柚果全粉为中间体，再与药学辅料混合，制成柚果制剂。
优选地，所述柚果制剂的剂型为片剂、胶囊剂、滴丸剂及缓释剂。
优选地，将柚果粉碎后获得的柚果全粉与各种药用辅料混合，制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂及缓释剂等。
本发明人建立了优质、地道的梅州柚果药材资源基地。通过对不同来源柚果资源进行全面的物质基础研究和鉴定，选择出质量最好，性质稳定的资源作为制备柚果药材及其制剂原料来源。发展了全程无水的柚果全粉制备工艺。为柚果制剂的制备提供了高品质、高稳定性、高成药性的原料。
以中药材柚果为原料，经过科学的加工技术，制备出药效和药代学性能更好，质量更稳定，使用更方便的药用制剂，是中药科学技术发展的重要方向。
本发明的第二个目的，通过中药材柚果在制备治疗习惯性腹泻病症药物中应用予以实现。
本发明具有以下优点：
(1)《广东省中药材标准》(2011年版)中记载的柚果药用功能，基本是中医理论的描述，并没有涉及治疗具体病症的案例。本发明将柚果及其制剂应用于治疗非感染性(功能性)习惯性腹泻病症，揭示了柚果及其制剂在治疗病症方面的新用途。
(2)本发明以中药材柚果为原料，通过直接粉碎并精制后获得的柚果全粉为中间体，再与适当的各种辅料混合，制成不同的药用柚果制剂。制备工艺简单，能够完整的保留其中的药效成分，产品质量可控，使用方便，可以适应不同需求的人群使用。
(3)本发明对柚果及其制剂进行了相关实验，证明了对习惯性腹泻治疗的有效性和安全性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的柚果全粉的液相色谱图。
图1中A为柚皮苷对照品，B为柚果全粉，C为空白溶剂。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。其中，附图仅用于示例性说明，表示的仅是示意图，而非实物图，不能理解为对本专利的限制。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
实施例中的份、百分比、份数如无特别说明均以质量计算。
实施例1柚果全粉的制备
选取保存良好、干燥的梅州柚果，切片，粉碎后过80目；去除杂质后得到灰白色粉末即为柚果全粉。
经液相色谱检测，柚果全粉中柚皮苷含量为22.83％，如图1所示，图1中A为柚皮苷对照品，B为柚果全粉，C为空白溶剂。
仪器：岛津LC20AB高效液相色谱仪。
色谱柱：AgilentEclipseXDB-C18，4.6×250mm，5μm。
色谱条件：流动相为甲醇-醋酸-水(35:4:61，体积比)，流速0.8mL/min，检测波长283nm。
实施例2柚果片剂的制备
取实施例1制备的柚果全粉80份、交联聚维酮(PVPP)10份，微晶纤维(MCC)4份，羧甲基纤维素钠(CMC-Na)4份，维生素C 2份)，混合均匀后，用体积分数95％乙醇喷雾润湿，压片。规格为0.3克/片，每片含有效成分柚皮苷≥50mg。
实施例3柚果胶囊的制备
取实施例1制备的柚果全粉80份，交联聚维酮(PVPP)10份，微晶纤维(MCC)4份，羧甲基纤维素钠(CMC-Na)4份，维生素C2份，混合均匀后装入胶囊。规格为0.3克/粒，每粒含有效成分柚皮苷≥50mg。
实施例4柚果滴丸的制备
将聚乙二醇-4000(PED-4000)20份，聚乙二醇-6000(PED-6000)20份，甘油8份，混合均匀后，加热至80-90℃使混合物成融化状态。取柚果全粉50份与维生素C 2份混合，用体积分数95％乙醇喷雾润湿，与PEG融化液搅拌混合均匀，进行滴丸制作。规格为3-4mm/丸，每克滴丸含有效成分柚皮苷≥100mg。
实施例5柚果缓释剂的制备
取柚果全粉50份，羧甲基纤维素钠(CMC-Na)10份，羟丙甲基纤维素(HPMC K100M)26份，微晶纤维(MCC)10份，硬脂酸镁2份。维生素C 2份，混合均匀后，用体积分数95％乙醇喷雾润湿，压片、干燥。规格为0.3克/片，每片含有效成分柚皮苷≥30mg。
高乳糖腹泻动物模型测试柚果全粉对习惯性腹泻症状的治疗效果
(1)高乳糖腹泻动物模型
人体消化系统中缺乏乳糖酶，乳糖在小肠中不能被消化吸收。乳糖进入大肠后，经过发酵作用，产生了大量的酸性物质及气体(二氧化碳及含硫气体等)，引起腹痛、腹胀、腹泻和腹鸣等症状，称为乳糖不耐受。这种症状与与临床上常见的习惯性腹泻症状相似。大鼠也存在乳糖不耐受情况，因此可以用高乳糖喂食方法建立大鼠腹泻病理模型，供研究使用。这个试验模型是目前评价药物治疗(功能性或非感染性)习惯性腹泻疾病效果采用的方法。本实施例参考文献报道方法，并根据试验目标做了修改。
(2)试验方法及评价内容
试验方法：
取wistar成年大鼠30只，随机分为空白对照组(10只)，高乳糖组(10只)，高乳糖/柚果治疗组。对照组用正常标准喂养；高乳糖组用含60重量的乳糖喂养；高乳糖/柚果治疗组喂养条件与高乳糖组相同，在试验第3天开始服用柚果全粉(每只试验大鼠口服柚果全粉，每天3次，每次10mg/只)。试验时间15天。
评价内容：体重变化情况，粪便含水量，肛门状态观察。从试验第1天开始，将每天检测、观察并记录。
(3)试验情况及结果
体重变化情况：对照组总体重在15天试验期间一直稳定呈上升趋势，体重增加了将近23％。高乳糖组总体重在试验开始的5天里，缓慢下降了5％。以后体重缓慢上升，至试验结束，体重增加了将近7％。高乳糖/柚果治疗组在试验开始的5天里，缓慢下降了4％，以后体重稳定上升，至试验结束，体重增加了将近16％。
粪便含水量：对照组排出的粪便含水量在15天试验期间一直保持稳定。高乳糖组排出的粪便含水量在试验开始的5天里，与对照组相比增加将近130％(与对照组相比)，以后基本上稳定在高位上直至试验结束。高乳糖/柚果治疗组排出的粪便含水量在试验开始的5天里，上升了85％，以后稳定下降，至试验结束，基本上恢复到对照组水平。
肛门状态观察：对照组大鼠肛门在15天试验期间一直保持正常状态，没有出现不正常的红肿和积液情况。高乳糖组大鼠肛门从试验第3天开始出现红肿，以后一直不消退。到试验第10天后，50％的大鼠肛门出现红肿颜色变深和积液状态。高乳糖/柚果治疗组大鼠在试验开始的5天里，都出现了不同程度的红肿症状。以后红肿缓慢消退，至试验第10天后，红肿基本消退。
上述试验结果说明，柚果全粉能够有效的缓解高乳糖诱导的腹泻症状。
习惯性腹泻患者(志愿者)治疗实例
志愿者为具有典型习惯性腹泻症状的退休人员(患者)。试服前，多数患者腹泻次数在2.5次/天以上。试验时间为30天。
试验药品：柚果/片剂/胶囊剂/滴丸剂/缓释剂，具体规格参考实施例二至五的制剂。
试验方法：参加试验志愿者不改变原有的生活方式和饮食习惯。试服开前5天起，记录每天的腹泻次数及症状情况。每天口服柚果片3次(早中晚各一次)，每次3片。试验结束后，要求提供一个统计简表，内容包括每天大便的平均次数，对病症主观感觉。
特征病例一
性别：男
年龄：62
症状：习惯性腹泻5年病史，平均每天腹泻3.0次。
用药情况：每天口服柚果片剂三次(早、中、晚各一次)，不改变原有生活方式和饮食习惯。
试验结果：从第3天起，每天腹泻次数开始减少，且腹泻程度减轻，粪便情况开始正常；第10天起，变为每天正常排便1.8次。
主观感受：食用刺激性较强、油腻食物或饮酒等会出现反复，次日恢复正常；全程没有因服药而产生的不舒适或副作用。
特征病例二
性别：女
年龄：65
症状：习惯性腹泻6年病史，平均每天腹泻3.5次。
用药情况：每天口服柚果胶囊剂三次(早、中、晚各一次)，不改变原有生活方式和饮食习惯。
试验结果：从第三天起，每天腹泻次数开始减少，且腹泻程度减轻，粪便情况开始正常；第十天起，变为每天正常排便1.5次。
主观感受：食用刺激性较强、油腻食物或饮酒等会出现反复，次日恢复正常；全程没有因服药而产生的不舒适或副作用。
特征病例三
性别：男
年龄：73
症状：习惯性腹泻8年病史，平均每天腹泻3.3次。
用药情况：每天口服柚果滴丸三次(早、中、晚各一次)，不改变原有生活方式和饮食习惯。
试验结果：从第4天起，每天腹泻次数开始减少，且腹泻程度减轻；第6天起，粪便情况开始正常；第10天起，变为每天正常排便1.5次，偶尔出现轻微腹泻(约4天一次)；第20天起，变为每天正常排便1.2次。
主观感受：全程没有因服药而产生的不舒适或副作用。
特征病例四
性别：男
年龄：61
症状：习惯性腹泻4年病史，平均每天腹泻2.5次。
用药情况：每天口服柚果颗粒剂三次(早、中、晚各一次)，不改变原有生活方式和饮食习惯。
试验结果：从第2天起，每天腹泻次数开始减少，且腹泻程度减轻；第7天起，变为每天正常排便1.2次。
主观感受：全程没有因服药而产生的不舒适或副作用。
特征病例五
性别：女
年龄：58
症状：习惯性腹泻4年病史，平均每天腹泻3.2次。
用药情况：每天口服柚果缓释剂三次(早、中、晚各一次)，不改变原有生活方式和饮食习惯。
试验结果：从第2天起，腹泻程度减轻；第3天起，腹泻次数变少，粪便形态开始正常；第15天起，变为每天正常排便1.5次。
主观感受：食用刺激性较强、油腻食物或饮酒等会出现反复，次日恢复正常；全程没有因服药而产生的不舒适或副作用。
特征病例六
性别：男
年龄：67
症状：习惯性腹泻5年病史，平均每天腹泻3.1次。
用药情况：每天口服柚果片剂三次(早、中、晚各一次)，不改变原有生活方式和饮食习惯。
试验结果：从第3天起，腹泻程度减轻，腹泻次数变少，粪便形态开始正常；第15天起，变为每天正常排便1.2次。
主观感受：食用刺激性较强的食物、油腻食物或饮酒等没有出现反复；全程没有因服药而产生的不舒适或副作用。
特征病例七
性别：男
年龄：68
症状：习惯性腹泻6年病史，平均每天腹泻3.6次。
用药情况：每天口服柚果片剂三次(早、中、晚各一次)，不改变原有生活方式和饮食习惯。
试验结果：从第3天起，每天腹泻次数开始减少，且腹泻程度减轻；第10天起，粪便情况开始正常；第20天起，变为每天正常排便1.2次，偶尔出现轻微腹泻(约3天一次)。
主观感受：食用刺激性较强、油腻食物或饮酒等会出现反复，次日恢复正常；全程没有因服药而产生的不舒适或副作用。
特征病例八
性别：男
年龄：74
症状：习惯性腹泻9年病史，平均每天腹泻2.8次。
用药情况：每天口服柚果缓释剂三次(早、中、晚各一次)，不改变原有生活方式和饮食习惯。
试验结果：从第2天起，每天腹泻次数开始减少，且腹泻程度减轻；第5天起，粪便情况开始正常；第12天起，变为每天正常排便1.6次。
主观感受：食用刺激性较强、油腻食物或饮酒等不会出现反复；全程没有因服药而产生的不舒适或副作用。
特征病例九
性别：女
年龄：65
症状：习惯性腹泻4年病史，平均每天腹泻2.4次。
用药情况：每天口服柚果片剂三次(早、中、晚各一次)，不改变原有生活方式和饮食习惯。
试验结果：从第3天起，每天腹泻次数开始减少，且腹泻程度减轻；第10天起，腹泻程度明显改善，粪便情况开始正常；第20天起，变为每天正常排便1.5次。
主观感受：食用刺激性较强、油腻食物或饮酒等会出现轻微反复，次日次日恢复正常；全程没有因服药而产生的不舒适或副作用。
特征病例十
性别：女
年龄：72
症状：习惯性腹泻8年病史，平均每天腹泻3.5次。
用药情况：每天口服柚果片剂三次(早、中、晚各一次)，不改变原有生活方式和饮食习惯。
试验结果：从第3天起，每天腹泻次数开始减少，且腹泻程度减轻；第10天起，腹泻程度明显改善；第20天起，粪便情况开始正常排便1.8次。
主观感受：全程没有因服药而产生的不舒适或副作用。