一种咪喹莫特中间体的合成方法
阅读说明：本技术 一种咪喹莫特中间体的合成方法 (Synthetic method of imiquimod intermediate ) 是由 计雄荣 马彦婷 周禾 于 2021-07-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种咪喹莫特中间体的合成方法,包括以下步骤：步骤一：在催化剂条件下,喹啉与NBS在溶剂中加热反应,得到化合物2；步骤二：在溶剂中,将化合物2与异丁胺混合,加入催化剂加热反应,得到化合物3；步骤三：化合物3与NBS在溶剂中加热反应,得到化合物4；步骤四：第一阶段,化合物4与甲酰胺在催化剂的作用下,加热反应；第二阶段,再以盐酸处理得到化合物1。与现有技术相比,本发明方法起始原料价格便宜,各步反应操作简单收率较高,三废少,生产效率高。(The invention discloses a synthetic method of an imiquimod intermediate, which comprises the following steps: the method comprises the following steps: under the condition of a catalyst, heating quinoline and NBS in a solvent to react to obtain a compound 2; step two: mixing the compound 2 with isobutylamine in a solvent, adding a catalyst, and heating to react to obtain a compound 3; step three: heating the compound 3 and NBS in a solvent for reaction to obtain a compound 4; step four: in the first stage, the compound 4 and formamide are heated and reacted under the action of a catalyst; in the second stage, the compound 1 is obtained by treatment with hydrochloric acid. Compared with the prior art, the method has the advantages of low price of the starting raw materials, simple reaction operation in each step, higher yield, less three wastes and high production efficiency.)
技术领域
本发明属于咪喹莫特中间体合成
技术领域
，具体涉及一种咪喹莫特中间体(3-氨基-4-(2-甲基丙胺基)喹啉的合成方法。背景技术
咪喹莫特(Imiquimodcas，CAS No.99011-02-6)，是美国3M Pharmaceuticals公司研制生产的一种咪唑喹啉胺类白细胞介素激动剂，属生殖疣治疗药物。临床可用于治疗成人生殖器及肛周尖锐湿疣的免疫调节剂，使用方便、良好的耐受性及独特的作用机制使其成为治疗尖锐湿疣的首选药物。此外，有报道咪喹莫特亦可用于寻常疣、扁平疣、传染性软疣、单纯疱疹等病毒性皮肤病，基底细胞癌、鲍恩病、鲍恩样丘疹病、光化性角化病、皮肤T细胞瘤、卡波西肉瘤等皮肤肿瘤，对白癜风、斑秃可能有效。
氨基-4-(2-甲基丙胺基)喹啉(CAS No.99010-09-0)，是制备咪喹莫特的关键中间体，它的成本和操作工艺，直接决定了咪喹莫特的成本。
通过调研其合成工艺，发现现有的方法都是从硝基物还原得到，比如WO2014120995、WO2008023333、Journal of Medicinal Chemistry,48(10),3481-3491,2005等等。而硝化反应会产生大量强酸废水，反应过程中有剧毒的棕黄色气体产生，硝化反应本身存在一定的安全隐患。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种抗病毒药物咪喹莫特中间体的合成方法，即(3-氨基-4-(2-甲基丙胺基)喹啉的合成方法。本发明操作安全简洁方便，各步收率较高，便于工业放大生产。
技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种咪喹莫特中间体的合成方法，包括以下步骤：
步骤一：在催化剂条件下，喹啉与NBS在溶剂中加热反应，得到化合物2；
步骤二：在溶剂中，将化合物2与异丁胺混合，加入催化剂加热反应，得到化合物3；
步骤三：化合物3与NBS在溶剂中加热反应，得到化合物4；
步骤四：第一阶段，化合物4与甲酰胺在催化剂的作用下，加热反应；第二阶段，第一阶段反应产物不经分离，再以盐酸处理得到化合物1。
优选的，步骤一中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述催化剂选自硫酸铜、氯化铜、硝酸铜、碱式碳酸铜、氧化铜中的一种或几种。
优选的，步骤一中，反应温度为5-100℃，优选50-60℃；反应时间为1h-10h，优选3h-4h；反应物料的摩尔比例为喹啉：NBS：催化剂＝1：1-3：0.05-0.5，优选喹啉：NBS：催化剂＝1：1.2：0.1。
优选的，步骤二中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述催化剂包括主催化剂、助催化剂A和助催化剂B，所述主催化剂是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；助催化剂A为碘化钾、碘化钠、碘化铵、碘化亚铜中的一种或几种；助催化剂B为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、苄基三甲基氯化铵等相转移催化剂中的一种或几种；反应物料的摩尔比例为化合物2：异丁胺：主催化剂：助催化剂A：助催化剂B＝1：1-3：1-3：0.1-0.5：0.1-0.5，优选化合物2：异丁胺：主催化剂：助催化剂A：助催化剂B＝1：1.1：2.0：0.15：0.15。
优选的，步骤二中，反应温度为50-200℃，优选120-130℃；反应时间为1h-10h，优选4h-5h。
优选的，步骤三中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
优选的，步骤三中，反应温度为5-100℃，优选60-70℃；反应时间为1h-10h，优选3h-4h；反应物料的摩尔比例为化合物3：NBS＝1：1-3，优选化合物3：NBS＝1：1.1。
优选的，步骤四中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种或没有溶剂；所述催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。
优选的，步骤四中，步骤四的反应温度为50-200℃，第一阶段优选110-120℃，第二阶段优选90-100℃；反应时间为1h-10h，第一阶段优选6h-7h，第二阶段优选5h-6h，反应物料的摩尔比例为化合物4：甲酰胺：催化剂＝1：1-3：1-3，优选化合物4：甲酰胺：催化剂＝1：1.2：2.5
有益效果：本发明提供了抗病毒药物咪喹莫特中间体(3-氨基-4-(2-甲基丙胺基)喹啉新的合成方法，与现有技术相比，本发明合成方法起始原料价格便宜，各步反应操作简单收率较高，三废少，生产效率高。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，以便全面解本发明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所使用的材料及试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到
实施例1
步骤一、化合物2的制备
在500ml四口烧瓶中，依次加入200ml乙醇、25.83g喹啉(0.20mol)、42.72g NBS(0.24mol)和3.75g硝酸铜(0.020mol)，室温搅拌0.5h，然后升温至50℃保持3h。HPLC检测表明原料剩余1-2％。降温至20℃，将反应液倒入200ml水中，搅拌2h。抽滤，滤饼以200ml水室温搅拌1h，抽滤，50℃干燥，得灰白色固体，收率86.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.75(d,1H),8.30(dd,1H),8.15(d,1H),7.82(dd,1H),7.76(d,1H),7.62(dd,1H)。
步骤二、化合物3的制备
在250ml四口烧瓶中，依次加入150ml N-甲基吡咯烷酮、20.81g化合物2(0.10mol)、8.04g异丁胺(0.11mol)、27.64g碳酸钾(0.20mol)、2.49g碘化钾(0.015mol)和4.83g四丁基溴化铵(0.015mol)，阶段升温。先在80℃保温2h，再升至120℃保温4h。HPLC检测表明原料剩余1-2％。降温至20℃，过滤，将滤液倒入200ml水中，搅拌2h，抽滤。湿品加入50ml乙醇回流1h，降温至5℃，搅拌2h，抽滤，50℃干燥，得淡黄色固体，收率79.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.90(dd,1H,),8.76(dd,1H),8.25(d,1H),7.87(dd,1H),7.66(d,1H),7.34(dd,1H)，4.10(brs,1H),3.01(d,2H),1.29(dq，1H),1.10(d，6H)。
步骤三、化合物4的制备
在500ml四口烧瓶中，依次加入150ml DMF、20.03g化合物3(0.10mol)和19.58gNBS(0.11mol)，室温搅拌0.5h，然后升温至60℃保持4h。HPLC检测表明原料剩余2-3％。降温至20℃，将反应液倒入200ml水中，搅拌2h，抽滤。滤饼以90ml乙腈重结晶，得灰白色固体，收率92.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):：8.95(s,1H),8.33-8.39(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.31-7.22(m,2H),4.97(t,1H),3.02(d,2H),1.61(m,1H),1.12(d，6H)。
步骤四、化合物1的制备
在1000ml四口烧瓶中，依次加入350ml正丁醇、27.92g化合物4(0.10mol)和5.40g甲酰胺(0.12mol)，升温至110℃反应6h。HPLC检测表明原料剩余2-3％。降温至20℃，抽滤，滤液浓缩至干。剩余物加入90ml甲苯和28ml浓盐酸，升温至90℃反应5h。降温至10℃，抽滤。滤液加入200ml水，室温搅拌2h，抽滤。
湿品以DMF:水＝1:1重结晶，得类白色固体，收率88.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):：8.69(s,1H),8.21-8.29(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.39-7.30(m,2H),4.82(s,2H),4.86(t,1H),3.23(d,2H),1.77(m,1H),1.09(d，6H)。
实施例2
步骤一、化合物2的制备
在500ml四口烧瓶中，依次加入200ml乙醇、25.83g喹啉(0.20mol)、42.72g NBS(0.24mol)和1.59g氧化铜(0.020mol)，室温搅拌0.5h，然后升温至50℃保持3h。HPLC检测表明原料剩余1-2％。降温至20℃，将反应液倒入200ml水中，搅拌2h。抽滤，滤饼以200ml水室温搅拌1h，抽滤，50℃干燥，得灰白色固体，收率77.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.75(d,1H),8.30(dd,1H),8.15(d,1H),7.82(dd,1H),7.76(d,1H),7.62(dd,1H)。
步骤二、化合物3的制备
在250ml四口烧瓶中，依次加入150ml N-甲基吡咯烷酮、20.81g化合物2(0.10mol)、8.04g异丁胺(0.11mol)、8.02g氢氧化钠(0.20mol)、2.49g碘化钾(0.015mol)和4.83g四丁基溴化铵(0.015mol)，阶段升温。先在80℃保温2h，再升至120℃保温4h。HPLC检测表明原料剩余1-2％。降温至20℃，过滤，将滤液倒入200ml水中，搅拌2h，抽滤。
湿品加入50ml乙醇回流1h，降温至5℃，搅拌2h，抽滤，50℃干燥，得淡黄色固体，收率79.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.90(dd,1H,),8.76(dd,1H),8.25(d,1H),7.87(dd,1H),7.66(d,1H),7.34(dd,1H)，4.10(brs,1H),3.01(d,2H),1.29(dq，1H),1.10(d，6H)。
步骤三、化合物4的制备
在500ml四口烧瓶中，依次加入150ml乙腈、20.03g化合物3(0.10mol)和19.58gNBS(0.11mol)，室温搅拌0.5h，然后升温至60℃保持4h。HPLC检测表明原料剩余2-3％。降温至20℃，将反应液倒入200ml水中，搅拌2h，抽滤。滤饼以90ml乙腈重结晶，得灰白色固体，收率88.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):：8.95(s,1H),8.33-8.39(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.31-7.22(m,2H),4.97(t,1H),3.02(d,2H),1.61(m,1H),1.12(d，6H)。
步骤四、化合物1的制备
在1000ml四口烧瓶中，依次加入350ml正丁醇、27.92g化合物4(0.10mol)和9.01g甲酰胺(0.20mol)，升温至110℃反应6h。HPLC检测表明原料剩余2-3％。降温至20℃，抽滤，滤液浓缩至干。剩余物加入90ml甲苯和28ml浓盐酸，升温至90℃反应5h。降温至10℃，抽滤。滤液加入200ml水，室温搅拌2h，抽滤。
湿品以DMF:水＝1:1重结晶，得类白色固体，收率90.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):：8.69(s,1H),8.21-8.29(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.39-7.30(m,2H),4.82(s,2H),4.86(t,1H),3.23(d,2H),1.77(m,1H),1.09(d，6H)。