具体实施方式

以下实施例用于说明本发明但不限制本发明。

为了用于制剂目的合成了具有特殊设计功能的新型有机防晒剂。

使新的防晒剂或具有特定官能团的现有防晒剂与化妆品赋形剂，特别是低聚物，聚合物和有机分子反应，以在防晒剂和赋形剂分子之间形成化学共价键。

使具有-OH基团的防晒剂与化妆品赋形剂，特别是低聚物，带有羧基的聚合物和带有羧基的有机分子反应，以在防晒剂和赋形剂分子之间形成共价酯键。

使具有羧基的防晒剂与化妆品赋形剂，特别是低聚物，带有-OH基团的聚合物和带有-OH基团的有机分子反应，以在防晒剂和赋形剂分子之间形成共价酯键。

使具有COOH基团的防晒剂与化妆品赋形剂，特别是带有伯/仲胺基的低聚物和聚合物以及带有伯/仲胺基的有机分子反应，以在防晒剂和赋形剂分子之间形成共价酰胺键。

使具有胺基的防晒剂与化妆品赋形剂，特别是带有COOH基团的低聚物和聚合物以及带有COOH基团的有机分子反应，以在防晒剂和赋形剂分子之间形成共价酰胺键。

开发了使用由赋形剂制备的材料作为与防晒剂共价键合的简单的有机化合物，低聚物或聚合物的制剂方案。将共价键设计包括酯键或酰胺键，旨在减少/消除防晒剂的皮肤渗透。

本发明涉及减少防晒剂的皮肤渗透以提高防晒产品的生物安全性或完全阻止防晒剂的皮肤渗透以使防晒产品完全生物安全的防晒材料的制备和新颖的配制技术。

本发明人进行了深入的研究，以开发带有特别设计的官能团的新型活性防晒剂，以制备与防晒剂共价结合的赋形剂的防晒剂材料，以及用于这些防晒剂材料的配方，所述配方将减少防晒剂的皮肤渗透性或最好能消除防晒剂对皮肤的渗透，以最终提高防晒产品的生物安全性。

因此，本发明的目的是提供合成具有羧基官能团-COOH的防晒剂，所述防晒剂是专门为制备防晒制剂材料而设计的。

因此，本发明的目的是提供合成具有胺官能团-NH₂的防晒剂，所述防晒剂是专门为制备防晒制剂材料而设计的。

本发明的另一个目的是提供合成一种赋形剂的防晒制剂材料，其中具有羧基官能团的赋形剂与具有羟基官能团-OH的防晒剂通过酯键共价键合。

本发明的另一个目的是提供合成一种赋形剂的防晒制剂材料，其中具有-OH官能团的赋形剂与具有羧基官能团-COOH的防晒剂通过酯键共价键合。

在本发明的一个方面，提供了合成一种赋形剂的防晒制剂材料，其中具有羧基官能团的赋形剂与具有胺官能团-NH₂的防晒剂通过酰胺键键合，以提高防晒产品的生物安全性为最终目的，减少防晒剂的皮肤渗透或者阻止防晒剂的皮肤渗透。

在本发明的另一方面，提供了合成一种赋形剂的防晒制剂材料，其中具有伯/仲胺官能团-NH₂/NH的赋形剂与具有羧基官能团-COOH的防晒剂通过酰胺键共价键合，以提高防晒产品的生物安全性为最终目的，减少防晒剂的皮肤渗透或者阻止防晒剂的皮肤渗透。

在本发明的又一个方面，提供了一种制剂方案，其使用所述赋形剂的防晒制剂材料，其中赋形剂与防晒剂通过酯或酰胺键共价键合，以提高防晒产品的生物安全性为最终目的，减少防晒剂的皮肤渗透或者阻止防晒剂的皮肤渗透。

实施例

本文通过以下实施例描述的实验来说明本发明，所述实施例不应视为限制。本领域技术人员将理解，本发明可以以许多不同的形式来实施，并且不应被认为仅限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例是为了使本公开将本发明完全传达给本领域技术人员。受益于前述描述中给出的教导，本发明所属领域的技术人员将预见到本发明的许多修改和其他实施例。尽管采用了特定术语，但是除非另有说明，否则它们如本领域中那样使用。

实施例1

4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-苯氧基}-丁酸的合成

合成方案

中间体化合物1的合成

将阿伏苯宗(5.0g)溶解在乙酸(50mL)中。向溶液中加入48％的HBr溶液(20mL)。在氮气下搅拌并回流混合物16小时。浓缩反应溶液后，加入饱和盐水(100mL)以淬灭反应。用乙酸乙酯(EtAc)(30mL X 3)萃取产物。用Na₂SO₄干燥乙酸乙酯萃取液。过滤出Na₂SO₄并浓缩溶液。用己烷：乙酸乙酯(5:1)作为洗脱剂进行柱纯化，得到化合物1(13.0g)，为无色固体。产率是62.9％

中间体化合物2的合成

将化合物1(2.0g)和4-溴丁酸乙酯(1.34g)溶解在DMF(15mL)中。加入K₂CO₃(1.4g)，并将混合物在N₂60℃下搅拌5小时。加水(50mL)淬灭反应。过滤并收集固体。用洗脱液己烷:乙酸乙酯(10:1)纯化固体。获得87％产率的化合物2，为无色固体(2.4g)。

4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸的合成

将化合物2(2.0g)溶解在乙醇(20mL)中。加入NaOH(0.39g)和水(12mL)。将混合物在环境温度下搅拌12小时。通过除去有机挥发性溶剂来浓缩反应混合物。加入2N的HCl将pH调整至4-5。产生了大量固体。过滤并用水洗涤固体。干燥后，获得浅黄色固体产物(1.8g)，产率为97％。

实施例2

1-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烷-1,3-二酮的合成

合成方案

中间体化合物3的合成

将4-{4-[3-[4-(叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-苯氧基}-丁酸(1.0g)溶解在^tBuOH(10mL)中。加入TEA(0.53g)和DPPA(1.4g)。搅拌混合物并回流5小时。浓缩反应混合物，并通过柱色谱法用己烷:乙酸乙酯(5:1)纯化。获得浅黄色油状物质(1.1g)，产率为93％。

1-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烷-1,3-二酮的合成

将化合物3(1.0g)溶解在二氯甲烷(10mL)中。向溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将混合物在环境温度下搅拌12小时。浓缩反应溶液后，添加饱和Na₂CO₃以将pH调节至约为8。用乙酸乙酯萃取产物，并用Na₂SO₄干燥乙酸乙酯萃取溶液。过滤出Na₂SO₄，浓缩滤液。柱纯化得到淡黄色固体产物(0.6g)。产率为77％。

实施例3

4-{4-[4,6-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯氧基}-丁酸的合成

合成方案：

4-{4-[4,6-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯氧基}-丁酸

中间体化合物4的合成

将4-羟基苯甲腈(2.0g)溶解在二氯甲烷(20mL)中。将其冷却至0℃以下，并在N₂下滴加CF₃SO₃H(7.5g)。添加完CF₃SO₃H后，加热至环境温度，并将混合物搅拌12小时。除去溶剂，然后加冰水(50mL)。产生许多无色固体。用NH₄OH调节pH值在4-5之间，并滤出固体。用大量水洗涤固体。干燥后，获得无色固体(1.92g)，中间体化合物4，产率为96％。

中间体化合物5的合成

将化合物4，4-溴丁酸乙酯(0.864g)和K₂CO₃溶解在DMF(20mL)中。将混合物在40℃下搅拌8小时。将反应混合物倒入水(50mL)中。用大量乙酸乙酯萃取产物。乙酸乙酯溶液经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩提取液。柱纯化产生黄色固体，中间体化合物5，产率为48％。

中间体化合物6的合成

将化合物5(1.0g)，K₂CO₃(1.2g)溶解在丙酮(10mL)中。在搅拌下于环境温度下添加Me₂SO₄(1.07g)。加完后，将反应混合物在60℃回流并搅拌8小时。将反应混合物倒入水(50mL)中。用乙酸乙酯(30mL X 2)萃取产物。用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩滤液。柱纯化得到化合物6(0.8g)，浅黄色固体，产率为75％。

4-{4-[4,6-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯氧基}-丁酸的合成

将化合物6(0.72g)溶解在乙醇(10mL)中。加入NaOH(0.115g)和水(7mL)。将混合物在环境温度下搅拌8小时。通过除去有机挥发性溶剂来浓缩反应混合物。加入3N HCl将pH调节至4-5。产生了大量固体。过滤并用水洗涤固体。干燥后，获得浅黄色固体产物(0.680g)，产率为100％。

实施例4

氧苯甲酮-PAA-OMe(50)材料的制备

注：(氧苯甲酮-PAA-OMe(50)＝50表示50％的PAA的-COOH基团由-OMe随机地封端)

用50％甲酯[PAA-OMe(50)]改性的聚丙烯酸(PAA)的合成：取PAA固体4.42g(-COOH摩尔数4.42/72＝61.30mmol)，加入MeOH～80mL，并完全溶解。在0℃下，加入2.25mL SOCl₂(0.0613x50％x118.97/1.63＝2.24mL)和4滴DMF。在0℃下搅拌30分钟。加热至环境温度并搅拌12小时。真空除去过量的MeOH，得到5.35g固体。用50mL乙酸乙酯萃取PAA-OMe(50)。分离出沉淀物(0.36g)，除去部分溶剂，得到浓的PAA-OMe(50)粘稠溶液。

PAA-OMe(50)-COCl的制备：取等分的PAA-OMe(5)EtAc溶液，并除去所有挥发性溶剂。获得浓的粘稠材料(2.03g)(-COOH摩尔：2.03/72×0.50＝14.1mmol)。加入CH₂Cl₂(10mL)溶解PAA-OMe(50)。在环境温度下，将SOCl₂(4.89g，41.10mmoles，3mL)添加到PAA-OMe(50)的CH₂Cl₂溶液中，并加入3滴DMF。在环境温度下搅拌半小时，然后将温度升至～80℃持续9小时。在80℃的真空下除去溶剂和过量的SOCl₂，得到浓的粘稠材料。

在环境温度下，加入氧苯甲酮(0.65g，2.85mmol，0.65/228.47)。搅拌混合物并缓慢加入NEt₃以中和产生的HCl，从而将反应混合物的pH维持在8-9。在环境温度下搅拌12小时。获得粗氧苯甲酮-PAA-OMe(50)材料。。

氧苯甲酮-PAA-OMe(50)的纯化：将粗制的氧苯甲酮-PAA-OMe(50)上柱，用大量的Hex:EtAc(5:1)洗脱，直到没有游离的氧苯甲酮。用CH₂Cl₂:MeOH(5:1)洗脱产物氧苯甲酮-PAA-OMe(50)。

实施例5

氧苯甲酮-PAA-OMe-OPr(30)材料的制备。

PAA-OMe-OPr(30)的制备：取PAA固体(1.72g)(-COOH摩尔1.72/72＝23.90mmol)，加入MeOH～10mL溶解PAA。加入10mL正丙醇并充分混合。在环境温度下，添加SOCl₂(0.52mL)(0.0239x30％x118.97/1.63＝0.52mL)。溶液变得清晰。加入3滴DMF，并将混合物搅拌5小时。用机械泵在真空下除去所有溶剂。获得了粘性固体PAA-OMe-OPr(30)。

PAA-OMe-OPr(30)-COCl的制备：加入CH₂Cl₂ 20mL以溶解PAA-OMe-OPr(30％)的粘性固体。在环境温度下加入SOCl₂(2.0mL)，并加入3滴DMF。在环境温度下搅拌一个小时，然后将温度升至50-55℃。将混合物在50-55℃下搅拌3小时。用机械泵在真空下除去溶剂和未消耗的SOCl₂。获得PAA-OMe-OPr(30)-COCl，浓的粘稠材料。

添加10mL CH₂Cl₂以溶解PAA-OMe-OPr(30)-COCl。在环境温度下，加入氧苯甲酮(1.02g)。搅拌混合物并缓慢加入NEt₃以中和产生的HCl，以将反应混合物的pH维持在8-9。搅拌5小时，然后除去溶剂。用乙酸乙酯洗涤固体几次，直到用TLC检测不到游离的氧苯甲酮为止。用CH₂Cl₂萃取固体，过滤。除去溶剂后，获得浅米色固体(1.91g)。

实施例6

辛二酸氧苯甲酮酯的制备。

将辛二酸(0.39g)添加到CH₂Cl₂(10mL)中。加入SOCl₂(1mL)和3滴DMF。搅拌混合物直至所有固体溶解。真空除去溶剂和过量的SOCl₂。加入无水CH₂Cl₂(10mL)和氧苯甲酮(0.78g)。搅拌混合物8小时。用饱和盐水淬灭反应。加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH值，并用乙酸乙酯萃取。粗产物用硅胶柱和洗脱剂Hex:EtAc(10:1)纯化，直到没有游离的氧苯甲酮为止。二取代和单取代的产物用Hex:EtAc(5:1)洗脱。除去洗脱液，得到二取代和单取代的氧苯甲酸酯的混合物。

实施例7

[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸-聚乙烯亚胺材料的制备

取[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸(0.50g)，HBTU(0.76g)溶解在DMSO(10mL)中。加入DIPEA(0.32g)并在环境温度下搅拌30分钟。加入聚乙烯亚胺(PEI)(2.01g)，并将反应搅拌12小时。用饱和盐水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(EtAc)萃取。用Na₂SO₄干燥。在真空下除去乙酸乙酯得到[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸-PEI材料(2.34g)。TLC证实没有游离的[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸。

实施例8

(4-氨基甲氧基-2-羟基-苯基)-苯基-甲酮-PAA-OMe-OPr(40)材料的制备

PAA-OMe-OPr(40)的制备：加入MeOH(25mL)以溶解PAA固体(5.52g)(-COOH摩尔＝5.52/72＝76.7mmol)。加入20mL正丙醇并充分混合。在0.0℃下，添加SOCl₂(2.24mL)(0.0767x40％x118.97/1.63＝2.24mL)。加入3滴DMF并加热至环境温度。将混合物在环境温度下搅拌3小时。用机械泵在真空下除去所有溶剂。获得PAA-OMe-OPr(40)的粘稠固体。

PAA-OMe-OPr(40)-COCl的制备：添加CH₂Cl₂(15mL)以溶解PAA-OMe-OPr(40)的粘稠固体(1.67g)。在0℃下加入SOCl₂(2.5mL)和3滴DMF。将反应在环境温度下搅拌一个小时。将温度升至50-55℃，并将混合物搅拌5小时。用机械泵在真空下除去溶剂和未消耗的SOCl₂。获得了PAA-OMe-OPr(40)-COCl的粘稠产物。

添加12.5mL的CH₂Cl₂以溶解如上制备的PAA-OMe-OPr(40)-COCl。在0℃下，加入5mLCH₂Cl₂的(4-氨基甲氧基-2-羟基-苯基)-苯基-甲酮(0.40g)溶液。缓慢添加NEt₃以中和产生的HCl，以将反应混合物的pH维持在8-9。在0℃下搅拌反应1小时，然后在环境温度下搅拌反应12小时。形成橙色沉淀。除去CH₂Cl₂，加入H₂O(10mL)，并用2N HCl将pH调节至2-3。加入EtAc(20mL)萃取产物。将EtAc层用H₂O(20mL)洗涤。除去EtAc，得到浅米色固体(1.44g)。

实施例9

1-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烷-1,3-二酮-PAA-OMe-OPr(40)材料的制备

PAA-OMe-OPr(40)的制备：按照实施例8的PAA-OMe-OPr(40)的制备中所述的步骤进行。

PAA-OMe-OPr(40)-COCl的制备：加入CH₂Cl₂(15mL)以溶解PAA-OMe-OPr(40)的粘稠固体(1.62g)。在0℃下加入SOCl₂(2.5mL)和3滴DMF。加热至环境温度并搅拌反应一个小时。将温度升至50℃，并将混合物搅拌5小时。用机械泵在真空下除去溶剂和未消耗的SOCl₂。获得PAA-OMe-OPr(40)-COCl的粘稠产物。

加入CH₂Cl₂(12mL)以溶解如上制备的PAA-OMe-OPr(40)-COCl。在0℃下加入5mLCH₂Cl₂的1-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烷-1,3-二酮(0.400g)的溶液并且用NEt₃缓慢地中和产生的HCl，以将反应混合物的pH维持在8-9。在0℃下搅拌反应1小时，然后在环境温度下搅拌反应12小时。形成橙色沉淀。除去CH₂Cl₂。加入H₂O(10mL)，并用2N HCl将pH调节至2-3。加入EtAc(20mL)萃取产物。将EtAc层用H₂O(20mL)洗涤。除去EtAc，得到浅米色固体(1.87g)。

实施例10

(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI材料的制备

取(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸(0.50g)，HBTU(0.84g)溶解在DMF(10mL)中。加入DIPEA(0.356g)的DMF(5mL)溶液，在环境温度下搅拌30分钟。将PEI(0.79g)溶解在DMF(10mL)和DMSO(3mL)的混合物中。将(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸/HBTU/DIPEA溶液添加到PEI溶液中。反应搅拌12小时。用2N HCl(20mL)淬灭反应。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)15mLX2洗涤。用CH₂Cl₂/MeOH(5:1)10mLX2洗涤，直到用TLC检测不到(4-苯甲酰基3-羟基-苯氧基)-乙酸。用机械真空泵除去H₂O，得到(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI材料(4.52g)，为橡胶状材料。

透析(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI材料：称取NaOH(42mg)以溶解于H₂O(10mL)中。将水加至(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI材料中。向(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI水溶液中加入3mL NaOH溶液。拌匀转移到透析袋(100截留)进行透析。浓缩(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI水溶液，然后添加第二批NaOH溶液(3mL)并继续进行透析，直到在透析水相中未检测到Cl^-。从(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI水溶液中除去H₂O，得到(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI的橙色粘稠材料。

实施例11

4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸-PEI材料的制备

取4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸(0.49g)，HBTU(0.60g)溶解在DMF(10mL)中。搅拌30分钟。加入DIPEA(0.25g)的2mL DMF溶液，在环境温度下搅拌30分钟。将以上溶液加入PEI(0.77g)的DMF(11mL)溶液中，并将反应搅拌12小时。在0℃用2N HCl淬灭反应，并将pH调节至2-3。加入H₂O(30mL)，得到澄清溶液。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)15mLX2和CH₂Cl₂/MeOH(5:1)10mL洗涤溶液。

4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸-PEI材料的透析：4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸-PEI的溶液用透析袋(100截留)进行透析透析直至在透析水中未检测到Cl^-为止。从4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸-PEI水溶液中除去H₂O，得到橙色粘稠物质。

实施例12

4-{4-[4,6-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯氧基}-丁酸-PEI材料的制备

取4-{4-[4,6-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯氧基}-丁酸(0.52g)，HBTU(0.51g)溶于DMF(5mL)。搅拌15分钟。加入DIPEA(0.22g)的DMF(2mL)溶液，在环境温度下搅拌30分钟。形成无色沉淀。将上述悬浮液加入PEI(0.80g)的DMF(8mL)溶液中，搅拌反应12小时。无色沉淀消失。在0℃用饱和盐水淬灭反应，并用2N HCl将pH调节至2-3。获得澄清溶液。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)15mLX2洗涤溶液。

4-{4-[4,6-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯氧基}-丁酸-PEI材料的透析：4-{4-[4,6-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯氧基}-丁酸-PEI溶液用透析袋(100截留)进行透析。透析直至在透析水中未检测到Cl^-为止。从4-{4-[4,6-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯氧基}-丁酸-PEI水溶液中除去H₂O产生橙色粘度材料。

实施例13

氧苯甲酮-PAA-OMe(50)制剂

氧苯甲酮-PAA-OMe(50)制剂组合物

将PEG 200添加到氧苯甲酮-PAA-OMe(50)中。充分混合。加入PEG 400并充分混合。将PEG 1500加入上述均匀溶液中。轻轻加热以溶解PEG 1500，直到获得均匀的溶液。通过基于UV吸光度数据的计算确定，氧苯甲酮的％含量为7.4％。

氧苯甲酮/[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸对照制剂

出于比较的目的，制备了氧苯甲酮/[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸对照制剂。氧苯甲酮/[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸与赋形剂基质之间缺乏共价相互作用是作为对照标准的基础。下表列出了组成。

用于氧苯甲酮-PAA-OMe(50)制剂的对照制剂组合物

称2量每种组分，氧苯甲酮，[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸，PEG 200，PEG 400和PEG 1500到小烧杯中。将混合物在35℃的烘箱中加热，并充分混合直至获得澄清溶液。冷却至室温产生软膏。

实施例14

辛二酸氧苯甲酮酯制剂

辛二酸氧苯甲酮酯制剂组合物

将PEG 200添加到辛二酸氧苯甲酮酯中。在温和加热下彻底混合，直到所有辛二酸氧苯甲酮酯溶解。加入PEG 400和PEG 1500，并在温和加热下充分混合直至所有PEG 1500溶解。获得均匀溶液。通过基于UV吸光度数据的计算确定，氧苯甲酮的％含量为8.71％。

氧苯甲酮/[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸的对照制剂

与实施例13相同

实施例15

[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸-PEI制剂

[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸-PEI制剂组合物

将MeOH(5m2L3)8加入)[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸-PEI材料(1.33g)中以完全溶解。加入PEG 200(0.71g)并充分混合。在真空下蒸发MeOH。加入PEG1500(0.34g)，并在温和加热下充分混合。通过基于UV吸光度数据的计算确定，氧苯甲酮的％含量为10.0％。

氧苯甲酮/[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸的对照制剂

与实施例13相同

实施例16

(4-氨基甲氧基-2-羟基-苯基)-苯基-甲酮-PAA-OMe-OPr(40)制剂

(4-氨基甲氧基-2-羟基-苯基)-苯基-甲酮-PAA-OMe-OPr(40)制剂组合物

将EtAc(2.80g)和乙酸(0.43g)加入到(4-氨基甲氧基-2-羟基-苯基)-苯基-甲酮-PAA-OMe-OPr(40)材料(1.40g)中进行混合。加入PEG 200(0.21g)和PAA30％溶液(0.24g)彻底混合。加入PEG 200(1.03g)并充分混合。在37℃的烤箱中蒸发挥发性溶剂。最终，获得3.04g的软膏剂。

通过基于UV吸光度数据的计算确定，氧苯甲酮的％含量为6.18％。

氧苯甲酮/[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸的对照制剂

与实施例13相同

实施例17

1-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烷-1,3-二酮-PAA-OMe-OPr(40)制剂

1-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)丙烷-1,3-二酮-PAA-OMe-OPr(40)制剂组合物

将乙酸乙酯(2.50g)添加至1-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烷-1,3-二酮-PAA-OMe-OPr(40)材料(1.81g)中完全溶解。加入乙酸(1.10g)并充分混合。蒸发EtAc。加入乙酸(1.09g)并充分混合。蒸发乙酸乙酯。加入PAA水溶液(30％)(0.68g)并充分混合。加入更多的PAA水溶液(30％)0.67g，并充分混合。在37℃的烤箱中蒸发挥发性溶剂。加入PEG 200(0.59g)并充分混合。通过基于UV吸光度数据的计算确定阿伏苯宗的％含量为5.34％。

阿伏苯宗对照制剂

阿伏苯宗对照制剂

称重PEG 200和PEG 1500到烧杯中。将烧杯放置在35℃的烤箱中。混合直至获得澄清溶液。将阿伏苯宗称入装有PEG的容器中。彻底混合。获得澄清溶液。

实施例18

(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI制剂

(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI制剂组合物

将PEI 0.46g添加至(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI材料(0.84g)中并充分混合以完全溶解。加入PEG 200(0.66g)并充分混合。加入PEG 1500(0.73g)，并在温和加热下充分混合。通过基于UV吸光度数据的计算确定，氧苯甲酮的％含量为7.5％。

氧苯甲酮/[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸对照制剂

与实施例13相同。

实施例19

4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸-PEI配方

4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸-PEI制剂组合物

将PEI(0.63g)添加到4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸-PEI材料(2.50g)并混合均匀以完全溶解。加入PEG 200(1.16g)并充分混合。通过基于UV吸光度数据的计算确定阿伏苯宗的％含量为4.82％。

阿伏苯宗对照制剂

与实施例17相同。

实施例20

4-{4-[4,6-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯氧基}-丁酸-PEI制剂

4-{4-[4,6-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯氧基}-丁酸-PEI制剂组合物

将PEI(0.69g)加至4-{4-[4,6-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯氧基}-丁酸-PEI材料(1.64g)和H₂O(1.05g)中充分混合以完全溶解。蒸发H₂O，直到达到适当的粘度。得到软膏剂(2.79g)。通过基于UV吸光度数据的计算确定，其％含量为12.5％。

实施例21

动物测试结果：

小鼠测试程序：

小鼠准备和血样采集：将一组16至60只小鼠喂以充足的食物和水3天。测试前十二小时，将食物去除，只喂水。通常随机选择12只小鼠，并在5、15、30、60、90、120分钟的每个时间点分配2只小鼠。有时，在某些采样时间点可能会选择3只小鼠。在测试前两个小时，对小鼠进行麻醉并去除背部的毛发(2.5-3.0cm²)。从麻醉中恢复后，将对小鼠施加测试软膏样品。使用对照标准样品执行完全相同的测试程序。在5、15、30、60、90、120分钟，除去眼睛后采集血样(1mL)。

血液样品预处理：在采集血液样品之后，在12000rpm下将其立即进行离心10min，获取上清液血浆层，保存在-20℃下以备后用。

血液样品制备：将150μL血浆样品准确转移至1.5mL EP试管中。分别加入甲醇和乙腈200μL。顶点混合(Vertex mix)1分钟，然后在12000rpm下离心10分钟。精确地将上清液转移到另一个试管中。在40℃吹氮气直至干燥。向剩余固体中加入150μL甲醇，顶点混合1分钟。以12000rpm离心10分钟。上清液直接用于HPLC分析。

HPLC分析：

氧苯甲酮-PAA-OMe(50)：柱：C18 RP柱(250x 4.6mm，5m)；柱温：25℃。流动相：MeOH:H₂O＝75:25；流速：1.0mL/min。

波长：290nm；进样量：20μL NW1701-125

辛二酸氧苯甲酮酯：与上述相同。

(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸-PEI：柱：C18RP色谱柱(250×4.6mm，5μm)。柱温：25℃；流动相：MeOH:0.05％甲酸＝60:40；流速：1.0mL/min。波长：260nm，290nm；进样量：20L；

氧苯甲酮和(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸对照样品：与上述相同。NW1701-128

(4-氨基甲氧基-2-羟基-苯基)-苯基-甲酮-PAA-OMe-OPr(40)：柱：C18RP色谱柱(250×4.6mm，5μm)；柱温：25℃。流动相：MeOH:0.05％甲酸＝70:30；流速：1.0mL/min；波长：310nm；进样量：20L；

1-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)丙烷-1,3-二酮-PAA-OMe-OPr(40)：柱：C18 RP色谱柱(250x 4.6mm，5m)；柱温：25℃。流动相：MeOH:0.05％甲酸＝80:20；流速：1.0mL/min；波长：360nm；进样量：20μL；

(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI：柱：C18RP色谱柱(250×4.6mm，5μm)；柱温：25℃。流动相：MeOH:0.05％甲酸＝60:40；流速：1.0mL/min。波长：260nm；进样量：20μL；

{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸-PEI：柱：C18RP色谱柱(250x 4.6mm，5μm)；柱温：25℃。流动相：MeOH:0.05％甲酸＝80:20；流速：1.0mL/min。波长：360nm；进样量：20μL；

4-{4-[4,6-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,5]三嗪-2-基]-苯氧基}-丁酸-PEI：柱：C18RP色谱柱(250x 4.6mm，5μm)；柱温：25℃。流动相：MeOH:0.05％甲酸＝90:10；流速：1.0mL/min。波长：310nm；进样量：20μL；

实施例22

氧苯甲酮-PAA-OMe(50)材料制剂小鼠皮肤渗透测试结果

如图1所示，氧苯甲酮-PAA-OMe(50)材料制剂无法完全阻止氧苯甲酮的皮肤渗透，但是确实导致氧苯甲酮的皮肤渗透显著降低。实验室中的研究表明，氧苯甲酮-PAA-OMe(50)材料会水解产生游离的氧苯甲酮，这是有害皮肤渗透的原因。对照制剂的血液样品中氧苯甲酮的浓度显著高于测试制剂样品中氧苯甲酮的浓度。对照样品的代表氧苯甲酮的暴露的曲线下面积(AUC)，是测试制剂的AUC的2.24倍。

实施例23

辛二酸氧苯甲酮酯制剂小鼠皮肤渗透试验结果

用HPLC在防晒制剂样品中未检测到游离氧苯甲酮。5分钟后，在小鼠血样中检测到大量的氧苯甲酮，但是，未检测到辛二酸氧苯甲酮酯，这表明辛二酸氧苯甲酮酯的皮肤渗透和血浆中辛二酸氧苯甲酮酯的快速水解。辛二酸氧苯甲酮酯测试样品在血液中的氧苯甲酮浓度曲线与游离氧苯甲酮对照样品的血液中氧苯甲酮浓度曲线非常相似。

实施例24

[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸的保留时间为6.462分钟。测试样品NW1701-126的HPLC数据表明在样本中在6.559分钟出现游离的[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸。污染归因于纯化过程不成功。小鼠皮肤渗透测试结果表明，[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸的皮肤渗透显著降低了84％。污染性的游离[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-乙酸的消除可以导致皮肤渗透率为零。

实施例25

HPLC数据表明在所有血浆样品中检测发现(4-氨基甲氧基-2-羟基-苯基)-苯基-甲酮在8.661分钟没有峰，表明完全消除了(4-氨基甲氧基-2-羟基-苯基)-苯基-甲酮的皮肤渗透。成功实现零皮肤渗透。

实施例26

HPLC数据表明防晒剂1-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烷-1,3-二酮的保留时间为13.35分钟。164个测试样品和血浆的混合确实产生了在13.408min洗脱的组分，表明1-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烷-1,3-二酮-PAA-OMe-OPr(40)可能发生水解。然而，在所有血浆样品中均未检测到1-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烷-1,3-二酮，表明完全消除了1-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)丙烷-1,3-二酮的皮肤渗透作用。成功实现零皮肤渗透。

实施例27

HPLC数据表明防晒剂(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸的保留时间为8.307分钟。NW1701-147测试样品和血浆的混合确实产生了在8.382min洗脱的组分，表明(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸-PEI材料可能发生水解。然而，在所有血浆样品中均未检测到(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸，表明消除了(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸的皮肤渗透。成功实现了零皮肤渗透。

实施例28

HPLC数据表明防晒剂4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸的保留时间为14.007分钟。NW1701-161测试样品和血浆的混合未产生在14.007min洗脱的组分，表明4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸-PEI材料没有水解。在所有血浆样品中均未检测到4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸，表明完全消除了4-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-3-羟基-苯氧基}-丁酸的皮肤渗透。成功实现零皮肤渗透。

本发明不限于上述实施例，其仅作为示例给出，而是可以在所附专利权利要求书限定的保护范围内以各种方式修改。