肽抑制剂的药物制剂
阅读说明：本技术 肽抑制剂的药物制剂 (Pharmaceutical formulations of peptide inhibitors ) 是由 L·霍坎松 K·阿克维斯特 于 2019-09-27 设计创作，主要内容包括：本文描述了适合用于制备包含免疫调节性肽抑制剂的药物制剂的药物产品。本文描述了包含免疫调节性肽抑制剂的药物制剂。本文也描述了通过施用包含免疫调节性肽抑制剂的药物制剂改善、抑制、治疗癌症或减轻其症状的方法。(Described herein are pharmaceutical products suitable for use in the preparation of pharmaceutical formulations comprising an immunomodulatory peptide inhibitor. Pharmaceutical formulations comprising an immunomodulatory peptide inhibitor are described herein. Also described herein are methods of ameliorating, inhibiting, treating, or alleviating a symptom of cancer by administering a pharmaceutical formulation comprising an immunomodulatory peptide inhibitor.)
相关申请
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领域
本文中的实施方案涉及包含免疫调节性肽的药物产品和药物制剂以及使用它们的方法。
背景
免疫系统被精细调整以检测并根除外来分子，并且同时避免可能引起正常组织的破坏的过度反应，所述正常组织的破坏引起自身免疫或慢性炎性疾病。特异性免疫应答的启动是在效应子功能的活化(诸如，细胞因子的释放、特异性抗体的产生和/或细胞的细胞毒性活性)中达到极点的事件的协调有致的链。
尽管数据指示免疫系统对于癌症控制是非常重要的(Dunn GP，等人，Immunity.2004 21：137-48.,Galon J,等人，Science.2006 313：1960-4.,KoebelCM,等人,Nature.2007 450：903-7，Clinchy B，等人，Cancer.2007 109：1742-9，Teng MW，等人，JLeukoc Biol.2008 84：988-93)，但是恶性肿瘤继续生长并且免疫疗法的效力是非常差的，客观缓解率为10-20％。这个明显矛盾可能有几个原因，例如，肿瘤避免免疫系统的识别(由于肿瘤抗原是弱的自体抗原)、差的抗原呈递(由TAP和MHC I和II的下调)或耐受性或癌症相关免疫抑制的诱导。不利的肿瘤内环境的影响被来自动物实验(Perdrizet GA，等人，JExp Med.1990；171：1205-20.，Yu P，等人，J Exp Med.2005 201：779-91.)和人肿瘤(Gajewski TF，等人，J Immunother.2006 29：233-40,Whiteside TL,Oncogene.2008 27：5904-12)的结果证实。
不同类型的免疫抑制细胞、调节性T-细胞、未成熟的树突细胞(iDC)、肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)以及骨髓衍生的抑制细胞(MDSC)可以在癌症相关的免疫抑制中实质性发挥功能。免疫平衡通常倾向于以细胞因子(诸如IL-4、IL-10和PGE2)为特征的Th2优势。另外，其它的免疫抑制机制(诸如血清阻断因子、循环的免疫复合物、增强的IL-1Ra产生以及增强的肿瘤内蛋白水解活性)可以在癌症相关的免疫抑制中起作用。
在研究癌症患者中白介素-6(IL-6)的诱导机制时，发现了从血清白蛋白衍生出的免疫调节性肽序列(参见例如，美国专利号7,960,126；8,110,347；和8,110,347；以及,美国公开号2010/0323370,和PCT公开号WO 2016/144650)，它们中的每一篇特此明确地通过引用整体并入)。白介素-2(IL-2)在免疫应答的起始和活化以及它的诱导淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK细胞)、T-细胞增殖和细胞毒性的能力中发挥重要作用。几篇报道已经显示，来自癌症患者的外周血单核细胞(PBMC)具有减少的合成IL-2(Wanebo HJ,等人,Cancer.198657：656-62,Mantovani,G.，等人，Diagn.Clin.Immunol.1987 5：104-111，Lauerova L，等人,Neoplasma 1999 46:141-149)和对IL-2做出应答(Tsubono M,等人,J Clin LabImmunol 1990 33:107-115,Pellegrini P,等人,Cancer Immunol Immunother 1996 42:1-8)的能力。来自肿瘤外植体的可溶性产物或来自癌症患者的血清可以抑制细胞因子产生、抑制IL-2受体表达(Botti C,等人,Intl J Biol Markers 1998 13:51-69,LauerovaL,等人,Neoplasma 1999 46:141-149)和/或降低在正常T淋巴细胞中的增殖能力(BottiC,等人,Intl J Biol Markers 1998 13:51-69)。
整联蛋白是跨膜糖蛋白的一个超家族，主要在介导细胞-细胞和细胞基质相互作用的白细胞上发现。整联蛋白在免疫调节中发挥重要作用，同样，尤其是αLβ2(白细胞功能相关分子-1,LFA-1)对于免疫应答的起始和调节、炎性细胞的组织募集和迁移以及淋巴细胞的细胞毒性活性是至关重要的(Hogg N,等人,J Cell Sci.2003 116:4695-705,GiblinPA,等人,Curr Pharm Des.2006 12:2771-95,Evans R,等人,Cell Sci.2009 122:215-25)。另外，LFA-1参与对白介素-2的增殖应答(Vyth-Dreese FA，Eur J Immunol.1993 12:3292-9)，并且白蛋白的一些片段与LFA-1和/或IL-2受体结合，从而调节通过这些受体介导的功能特性，包括免疫细胞增殖(参见美国公开号2011/0262470，其特此明确地通过引用整体并入)。