一种妥洛特罗晶型及制备方法
阅读说明：本技术 一种妥洛特罗晶型及制备方法 (Tulobuterol crystal form and preparation method thereof ) 是由 郭伟 杨杰 何淑旺 王文笙 方亮 蔡琨 颜世强 梁林 解春文 景亚军 于 2020-12-25 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种妥洛特罗晶型及制备方法。其制备方法包括：将妥洛特罗溶解于乙酸乙酯等良溶剂后,再向体系中滴加正庚烷等不良溶剂,滴加完毕后过滤,取滤饼,干燥,得到所述妥洛特罗晶型晶体。该晶型纯度高,稳定性好,在工艺成产中具有优越性,适合制剂工艺过程长期储备。(The invention provides a tulobuterol crystal form and a preparation method thereof. The preparation method comprises the following steps: and dissolving tulobuterol in a good solvent such as ethyl acetate, dropwise adding a poor solvent such as n-heptane into the system, filtering after dropwise adding, taking a filter cake, and drying to obtain the tulobuterol crystal form crystal. The crystal form has high purity and good stability, has superiority in process production, and is suitable for long-term storage in a preparation process.)
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种妥洛特罗晶型及制备方法。
背景技术
妥洛特罗(tulobuterol)，是由日本Abbot公司研发的选择性β2受体激动剂，于1981年在日本作为抗哮喘药被批准上市。1998年被用于治疗哮喘和慢性阻塞性疾病(COPD)，目前多作为贴剂用于治疗儿童，适应症为用千缓解支气管嶂喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所致的呼吸困难等症状。妥洛特罗，化学名称为化学名为1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇，其结构是如下：
关于妥洛特罗已有多篇文献报道：德国专利DE2244737申请日1973.3.22其公开了化合物妥洛特罗，该专利还公开了合成方法以及将该化合物与其它可药用酸形成盐。日本文献Synthesis and bronchodilating activity of o-chloro-(tert-butylaminomethyl)-benzylalcoholhydrochloride(C-78)and related compounds[J].YakugakuZasshi，1978，98(9):1198－1207报道了妥洛特罗的合成方法以及其抗哮喘的药理作用。西班牙专利ES1985549752公开了一种特洛特罗的制备方法。中国药物化学杂志2015，25(2)，对妥洛特罗已有报道文献制备工艺进行了改进。经检索查阅国内外文献，未见有妥洛特罗晶型的报道。
发明内容
本发明提供一种妥洛特罗新晶型及制备方法。
本发明提供一种妥洛特罗晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ衍射角表示的晶体的X-射线粉末在2θ衍射角9.4384±0.2、9.9474±0.2、17.8258±0.2、18.0469±0.2处有衍射峰。
本发明提供一种妥洛特罗晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ衍射角表示的晶体的X-射线粉末在2θ衍射角9.4384±0.2、9.9474±0.2、17.8258±0.2、18.0469±0.2、26.9933±0.2、29.0322±0.2处有衍射峰。
本发明提供一种妥洛特罗晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ衍射角表示的晶体的X-射线粉末在2θ衍射角9.4384±0.1、9.9474±0.1、17.8258±0.1、18.0469±0.1、26.9933±0.1、29.0322±0.1处有衍射峰。
本发明提供一种妥洛特罗晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ衍射角表示的晶体的X-射线粉末在2θ衍射角9.4384±0.2、9.9474±0.2、17.8258±0.2、18.0469±0.2、26.9933±0.2、29.0322±0.2处有衍射峰。本发明提供的妥洛特罗新晶型晶体，其中，使用Cu-Kα辐射，以2θ衍射角表示的晶体的X-射线粉末在2θ衍射角9.4384±0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为22.61％，对应的晶面间距D为9.37057；
在2θ衍射角9.9474±0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为100％，对应的晶面间距D为8.89220；
在2θ衍射角17.8258±0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为76.83％，对应的晶面间距D为4.97595；
在2θ衍射角18.0469±0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为7.58％，对应的晶面间距D为4.91548；
在2θ衍射角26.9933±0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为11.68％，对应的晶面间距D为3.30324；
在2θ衍射角29.0322±0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为6.35％，对应的晶面间距D为3.07573；
本发明提供的制备上述妥洛特罗新晶型晶体的方法，包括如下步骤：将妥洛特罗溶解于乙酸乙酯等良溶剂，再向体系中滴加正庚烷等不良溶剂，滴加完毕后过滤，取滤饼，干燥，得到所述妥洛特罗新晶型晶体。
上述方法中，所述妥洛特罗与乙酸乙酯等良溶剂用量比为1g：1～5ml；此时，妥洛特罗乙酸乙酯等良溶剂溶液在20～50℃能形成饱和溶液。
所述滴加步骤中，乙酸乙酯等良溶剂的用量为所述正庚烷等不良溶剂体积用量的2～6倍。
溶解前的妥洛特罗不论为何种形态，是否为溶剂化合物，按上述制备方法均得到妥洛特罗晶型。其中形态包括，油状物妥洛特罗、纯度低的妥洛特罗粗品，无定型态妥洛特罗。
所述在溶解过程中良溶剂包括，乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃，优选乙酸乙酯、丙酮。
所述在滴加过程中不良溶剂包括，正己烷、正庚烷、环己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚，优选正己烷、正庚烷、环己烷。
所述在滴加过程中，不良溶剂可以一次加入，也可以分批加入。
所述溶解步骤中，溶解温度为25～60℃；
所述滴加步骤中，温度为30～40℃。由于向妥洛特罗的乙酸乙酯溶液中滴加正庚烷使其结晶析出过程也是晶体由大到小生长的过程，因此将溶液保持在30～40℃之间是必要的。
所述在滴加过程中，可以加入一定量该晶型的妥洛特罗做为晶种。用量为投料量质量的1％～10％。
所述滴加步骤中，滴加速率为1～7ml/min，优选4ml/min；
上述本发明提供的妥洛特罗新晶型晶体在制备抗组胺药物中的应用及以本发明提供的妥洛特罗新晶型晶体为活性成分的抗组胺药物，也属于本发明的保护范围。
本发明人在研究过程中，发现了未有文献报道的妥洛特罗晶型，获得了X-射线粉末衍射光谱。该晶型纯度高，稳定性好，在工艺生产中具有优越性，适合制剂工艺过程长期储备。
本发明公开的妥洛特罗新晶型具有与已知妥洛特罗化合物本身相同的用途。
该新晶型具有长效抗哮喘作用，用于缓解支气管嶂喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所致的呼吸困难等症状可用于制造抗哮喘药物。
附图说明
图1为妥洛特罗晶型X-射线粉末衍射图谱。
图2为妥洛特罗晶体DSC吸热转变图谱。
图3为影响因素、加速样品晶型XRD对比图
图4为妥洛特罗贴剂自研品的体外释放曲线
图5为妥洛特罗贴剂自研品动物药动学曲线
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。下述实施例所用作为原料的妥洛特罗均按照文献中国药物化学杂志妥洛特罗的合成工艺改进[J].葛新月2015，25(2)自行制备而来。
实施例1
(1)α-溴代-2-氯苯乙酮(3)的合成
将230.0g(1.5mol)邻氯苯乙酮和1188mL水加入到3L三颈瓶中，20℃下反应，在0.5h内滴加84.4mL(1.6mol)液溴，搅拌15min。用400mL二氯甲烷萃取，有机层用4.7mol/L碳酸钠水溶液涤水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色油状液体346.3g，收率99％。ESI-MS m/z:234.0[M+H]+，139.1[M－CH2Br]+，111.1[M－COCH2Br]+。
(2)1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇(4)的合成
将347.4g(1.5mol)化合物3溶于无水乙醇1626.9mL中，冰浴条件下滴加硼氢化钾42.48g(0.74mol)与水244.6mL配制成的溶液，控制温度在20℃以下，滴毕，继续搅拌15min。减压蒸出乙醇，加入760mL水，用2mol/L的盐酸调pH＝2，用400mL二氯甲烷萃取，分出有机层，水层继续用200mL二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色油状液体333.19g，收率95.1％。ESI-MSm/z:236.0[M+H]+，141.1[M-CH2Br]+，113.1[M－COCH2Br]+。
(3)妥洛特罗的合成
333.0g(1.4mol)化合物4溶于无水乙醇1426.3mL中，加入474.3mL(4.5mol)叔丁胺，加热回流6h。减压蒸干溶剂，加入1500mL2 mol/L的盐酸充分搅拌，分出水层，用异丙醚(500mL×3)萃取，水层用5mol/L的氢氧化钠溶液调节至pH＝12。抽滤，干燥后得粗品245g。
(3)妥洛特罗晶型的制备
将50g妥洛特罗加入到100mL乙酸乙酯中，加热至40～50℃搅拌溶解。溶解后将所得妥洛特罗的乙酸乙酯溶液冷却至30～40℃，搅拌下以4ml/min的滴加速率缓慢滴加300mL正庚烷，保持温度在30～40℃。滴加完毕搅拌8小时以上，过滤晶体，取滤饼真空干燥12小时得到产物44.5克，收率；89％，HPLC纯度99.8％。
将该实施例所得产物进行X射线衍射，晶体使用Cu-Kα辐射，所得结果如图1所示，使用Cu-Kα辐射，以2θ衍射角表示的晶体的X-射线粉末在2θ衍射角9.4384±0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为22.61％，对应的晶面间距D为9.37057；
在2θ衍射角9.9474±0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为100％，对应的晶面间距D为8.89220；
在2θ衍射角17.8258±0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为76.83％，对应的晶面间距D为4.97595；
在2θ衍射角18.0469±0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为7.58％，对应的晶面间距D为4.91548；
在2θ衍射角26.9933±0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为11.68％，对应的晶面间距D为3.30324；
在2θ衍射角29.0322±0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为6.35％，对应的晶面间距D为3.07573；
经查阅文献可知，该实施例所得产物的晶型未见有文献报道，为妥洛特罗的新晶型。
对该产物进行差热分析，所用仪器型号为NETZSCH STA 449F3同步分析仪，测试条件：升温速度10.0℃/min，温度范围为30～150℃，所得谱图如图2所示。由图2可知，该产物在94.0℃有一吸热峰，应为其熔融峰温。
实施例2
将50g妥洛特罗加入到100mL丙酮中，加热至40～50℃搅拌溶解。溶解后将所得妥洛特罗的丙酮溶液冷却至30～40℃，搅拌下以4ml/min的滴加速率缓慢滴加300mL正己烷，保持温度在30～40℃。滴加完毕搅拌8小时以上，过滤晶体，取滤饼真空干燥12小时得到产物43.2克，收率；86.4％，HPLC纯度99.9％。
该实施例所得产物的XRD及结构确认结果与实施例1相同，不再赘述。
实施例3
将50g妥洛特罗加入到200mL乙腈中，加热至40～50℃搅拌溶解。溶解后将所得妥洛特罗的丙酮溶液冷却至30～40℃，搅拌下以4ml/min的滴加速率缓慢滴加800mL环己烷，保持温度在30～40℃。滴加完毕搅拌8小时以上，过滤晶体，取滤饼真空干燥12小时得到产物47.2克，收率；94.4％，HPLC纯度99.8％。
该实施例所得产物的XRD及结构确认结果与实施例1相同，不再赘述。
实施例4
将50g妥洛特罗加入到100mL丙酮中，加热至40～50℃搅拌溶解。溶解后将所得妥洛特罗的丙酮溶液冷却至30～40℃，加入实施例1所得妥洛特罗晶种5g，搅拌下以4ml/min的滴加速率缓慢滴加300mL正己烷，保持温度在30～40℃。滴加完毕搅拌8小时以上，过滤晶体，取滤饼真空干燥12小时扣除晶种后得到产物47.9克，收率；95.8％，HPLC纯度99.9％。
该实施例所得产物的XRD及结构确认结果与实施例1相同，不再赘述。
实施例5、按实施例1制备所得妥洛特罗晶型进行晶型稳定性试验
结合连续制备三个批次晶型一致性，影响因素试验的晶型稳定性，以及加速稳定性实验对晶型的考察，验证了制备方法能够稳定的、可重复的制备出妥洛特罗新晶型，并且晶型稳定，光、热、湿度不会造成晶型改变见图3。图3中XRD图谱由上至下依次分别为：160301(加速3个月)、160301(加速6个月)、160302(加速3个月)、160302(加速6个月)、160303(加速3个月)、160303(加速6个月)、160301(因素高温)、160301(因素高湿)、160301(因素光照)。
实施例6按实施例1制备所得妥洛特罗质量稳定性试验
妥洛特罗进行了36个月的稳定性考察，稳定性考察结果表明妥洛特罗的性状、熔点、有关物质、含量等各项考察指标与0月比较，均未显示出明显的变化趋势，说明本品晶型稳定性良好。试验数据见表6-1～6-3。
表6-1160301批长期试验结果
表6-2160302批长期试验结果
表6-3160303批长期试验结果
实施例7、采用妥洛特罗晶型原料制备成贴剂稳定性对比研究
本发明采用本晶型原料制备成妥洛特罗贴剂自研品，并与原研市售品贴剂进行稳定性对比研究，结果显示本发明提供晶型原料制成的贴剂稳定性更好，结果如下表：
实施例8、采用妥洛特罗晶型原料制备成贴剂体外释放度曲线和体内动物药物动力学研究
本发明采用本晶型原料制备成妥洛特罗贴剂自研品，并进行体外释放度和体内动物药物动力学研究见图4-5，体外释放度曲线及动物药动学结果表明采用该妥洛特罗晶型制备的贴剂自研品在体内外均能有效释放。
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