一种氢转移还原吡啶类化合物制备哌啶类化合物的方法
阅读说明：本技术 一种氢转移还原吡啶类化合物制备哌啶类化合物的方法 (Method for preparing piperidine compound by hydrogen transfer reduction of pyridine compound ) 是由 周太刚 肖瑶 张谦 杜倩宇 于 2020-12-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种氢转移还原吡啶类化合物制备哌类化合物的方法,属于有机合成领域。本发明在温和的条件下,以吡啶类衍生物为原料,以噁唑硼烷为氢转移试剂,以廉价过渡金属铜、钴、银和钯等为催化剂,催化在1,2,3,4-取代位上进行的氢转移反应,从而制备出一系列氢转移还原产物哌啶类化合物。其中,噁唑硼烷是由氨基酸与硼烷的四氢呋喃络合物反应得到的。本发明的优点是：产物的收率高,反应条件温和,原料普遍适用性好,氢转移试剂廉价易得,扩大量反应仍然能表现出好的重现性。因此,本发明为今后包含此结构的其他高价值化合物的工业化生产提供了一种有效的方案。(The invention discloses a method for preparing piperazine compounds by hydrogen transfer reduction of pyridine compounds, belonging to the field of organic synthesis. Under mild conditions, pyridine derivatives are used as raw materials, oxazaborolidine is used as a hydrogen transfer reagent, cheap transition metals such as copper, cobalt, silver and palladium are used as catalysts, and hydrogen transfer reaction on 1,2,3, 4-substitution positions is catalyzed, so that a series of hydrogen transfer reduction products, namely piperidine compounds, are prepared. Wherein the oxazaborolidine is obtained by reacting an amino acid with a tetrahydrofuran complex of borane. The invention has the advantages that: the yield of the product is high, the reaction condition is mild, the general applicability of the raw materials is good, the hydrogen transfer reagent is cheap and easy to obtain, and the expanded amount reaction still can show good reproducibility. Therefore, the invention provides an effective scheme for the industrial production of other high-value compounds containing the structure in the future.)
技术领域：
本发明属于有机化学包括医药中间体制备及相关化学技术领域，具体涉及一种氢转移还原吡啶类化合物制备哌啶类化合物的方法。
背景技术：
N-杂环化合物及其氢化还原衍生物尤其是哌啶类化合物是构成许多天然产物、药物以及其它生物活性物质的重要结构单元。以哌啶为母体的生物碱有着各种各样的生理活性，在抗癌、抗菌、抗病毒以及治疗糖尿病等方面有着潜在的应用价值；在高分子材料领域也有应用。[李明.铱催化高选择性合成哌啶类衍生物[D].大连理工大学,2019.杨子辉,田昊,张莉.具有农药活性的哌啶类化合物的研究进展[J]. 世界农药,2017,39(04):43-46.陈凌.哌啶类镇痛药的新合成方法研究[D].北京交通大学,2015.刘良先.具有生物活性哌啶类化合物的不对称合成研究[D].厦门大学,2003.]。因此这类化合物的制备在工业的应用中是非常重要的一个步骤。通常人们对含氮杂环化合物的选择性氢化研究一般都是用氢气作为氢源，但由于反应中需要较高压力的氢气，不仅操作不便，更有潜在的危险性。将氢供体在催化剂存在的情况下替代氢气来作为氢源，该反应与常规反应相比，降低了反应设备的要求，反应条件也比之前的更加温和，在研究以及生产中会有更好的应用前景。其次，该反应更加高效节能环保。近年用过渡金属催化的氮杂环化合物的氢转移反应受到了大家的广泛关注和研究[Zhang Lingjuan,Qiu；Ruiying；Xue Xiao； Pan Yixiao；Li Huanrong；Xu Lijin.Adv.Synth.Catal.2015,357(16-17):3529-3537. Tao,Lei；Zhang Qi；Li Shu-Shuang；Liu Yong-Mei；Cao Yong.Adv.Synth.Catal.2015, 357(4):753～760.]。这种方式条件温和，底物普适性强，转化率高，绿色安全。在过去的几年中，有课题组发现了无金属有机硼烷催化的吡啶还原[Liu Y,Du H. Metal-free borane-catalyzed highlystereoselective hydrogenation of pyridines[J]. Journal of the AmericanChemical Society,2013,135(35):12968-12971.Eisenberger P,Bestvater B P,Keske EC,et al.Hydrogenations at room temperature and atmospheric pressure withmesoionic carbene-stabilized borenium catalysts[J]. Angewandte Chemie-International Edition,2015,54(8):2467-2471.Gandhamsetty N, Park S,ChangS.Selective silylative reduction of pyridines leading to structurally diverseazacyclic compounds with the formation of sp3 c–si bonds[J].Journal of theAmerican Chemical Society.137(48):15176-15184.]尽管取得了这些进展，但仍然存在缺点：1)对于氢化和转移氢化反应，吡啶环上必须存在大量邻位取代基，以通过氮的配位来规避催化剂的失活；2)不饱和官能团如烯烃，酯，酮，腈和硝基是很少兼容，因为它们易于还原。
发明内容
：本发明提供了一种氢转移还原吡啶类化合物制备哌啶类化合物的方法。以过渡金属作为反应的催化剂，用噁唑硼烷作为氢转移试剂，与含氮杂环化合物进行氢转移反应得到其对应的还原产物，应用范围较广。该方法氢转移试剂廉价易得，反应条件温和，收率高，重现性好。
本发明的具体技术方案概述如下：
一种氢转移还原吡啶类化合物制备哌啶类化合物的方法，包括如下步骤：
(1)将氨基酸加入史莱克管中，在惰性气体(氮气或氩气)保护下，冰水浴中加入硼烷的四氢呋喃络合物，室温下搅拌后可得到噁唑硼烷，除去有机溶剂后可直接用于下一步；合成路线为：
(2)将装有噁唑硼烷的史莱克管中加入含氮杂环化合物，溶剂，催化剂，添加剂；反应过程中用TLC进行跟踪以决定具体的反应时间；合成路线为：
(3)反应结束后，将步骤(2)中有机溶剂旋干，用硅胶柱进行纯化得到氢转移还原产物，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶液；
其中：反应温度与时间：步骤(1)反应温度为室温，反应时间为0.5h～24h；步骤(2)反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.5h～36h；
其中：R1和R2选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、羟基、酯基中的一种；R1和R2相同或不同；R3和R4选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳杂基、呋喃基、噻吩基中的一种；
其中：含氮杂环化合物为吡啶类衍生物；
其中：含氮杂环化合物在溶剂中的摩尔浓度为0.01～10mmol/mL；
其中：反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、甲醇、水等有机或无机溶剂中的一种或一种以上混合；
其中：反应的催化剂为廉价的过渡金属，包括六水合高氯酸铜，三氟甲磺酸铜，醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、氢氧化铜，五水合硫酸铜等铜催化剂、六水合高氯酸钴等钴催化剂、高氯酸银等银催化剂、醋酸钯等钯催化剂以及其他廉价金属催化剂；催化剂的用量为1％～50％；
其中：反应中氢转移试剂为噁唑硼烷，制备方法为氨基酸，硼烷的四氢呋喃络合物在常温下反应生成有机硼试剂即为噁唑硼烷，氨基酸与硼烷的摩尔比为1～1:4；噁唑硼烷进一步参与反应，吡啶及其衍生物与噁唑硼烷的摩尔比为1～1:10；
处理及纯化方法：先将反应后的溶剂旋干，进一步用柱层析法纯化分离；柱层析可以选择200～300目的硅胶或碱性氧化铝作为固定相，展开剂一般选择二氯甲烷和甲醇的混合体系。
本发明的有益效果是：产率高，反应条件相对温和，氢转移试剂廉价易得，环保安全，重现性好。
具体实施方式
：
本发明所运用的方法，制备出的哌啶类化合物收率较高，反应环境要求低，条件相对温和，原料普遍适用性好，氢转移试剂廉价易得，扩大量反应仍然能表现出好的重现性。因此，本发明为今后包含此结构的其他高价值化合物的工业化生产提供了一种有效的方案。
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案进一步的说明和描述。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：3-甲基哌啶的制备
称取β-丙氨酸(222.8mg，2.5mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，5.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入3-甲基吡啶(46.6mg，0.5mmol)，四氢呋喃(2.0mL)，醋酸钯(11.3mg，0.05mmol)。60℃搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇) 纯化得到3-甲基哌啶(34.1mg)产率68.8％。
3-甲基哌啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.06-3.03(m,1H),2.67-2.55(m,2H),1.78-1.75(m, 1H),1.64-1.55(m,2H),1.41-1.30(m,2H),1.10-1.05(m,1H),1.04(d,J＝6.3Hz, 3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ52.3,47.2,34.8,26.3,24.9,23.2.
实施例2：3-苯基哌啶的制备
称取β-丙氨酸(222.8mg，2.5mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，5.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入3-苯基吡啶(77.6mg，0.5mmol)，四氢呋喃(2.0mL)，醋酸钯(11.3mg，0.05mmol)。60℃搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇) 纯化得到3-苯基哌啶(70.4mg)产率87.3％。
3-苯基哌啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(m,2H),7.25-7.16(m,3H),3.19-3.06(m, 2H),2.74-2.57(m,3H),2.02-1.96(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.66-1.54(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.0,128.5,127.2,126.3,54.2,46.8,44.5,32.2,27.2.
实施例3：4-苯基哌啶的制备
称取β-丙氨酸(222.8mg，2.5mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，5.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入4-苯基吡啶(77.6mg，0.5mmol)，四氢呋喃(2.0mL)，醋酸钯(11.3mg，0.05mmol)。60℃搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇) 纯化得到4-苯基哌啶(68.6mg)产率85.1％。
4-苯基哌啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.31(m,2H),7.26-7.20(m,3H),3.23-3.20(m,2H),2.77(t,J＝12.4Hz,2H),2.68-2.61(m,1H),2.16(br,1H),1.87-1.84(m,2H),1.73- 1.62(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.4,128.4,126.8,126.2,46.7,42.8, 33.9.
实施例4：3-苯甲酰哌啶的制备
称取β-丙氨酸(222.8mg，2.5mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，5.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入3-苯甲酰吡啶(94.6mg，0.5mmol)，四氢呋喃(2.0mL)，醋酸钯(11.3mg，0.05mmol)。60℃搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到3-苯甲酰哌啶(83.7mg)产率88.5％。
3-苯甲酰哌啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.58-7.53(m,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),4.04(br,1H),3.57-3.47(m,1H),3.27-3.21(m,1H),3.12-3.05(m,1H), 2.88(dd,J＝12.2,10.1Hz,1H),2.73-2.65(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.79-1.73(m, 1H),1.71-1.62(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.3,136.0,133.3,128.9, 128.4,48.8,46.3,44.6,28.1,25.3.
实施例5：3-(对甲苯基)哌啶的制备
称取β-丙氨酸(222.8mg，2.5mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，5.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入3-(对甲苯基)吡啶(84.6mg，0.5mmol)，四氢呋喃(2.0mL)，醋酸钯(11.3mg，0.05mmol)。60℃搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(二氯甲烷 /甲醇)纯化得到3-(对甲苯基)哌啶(68.6mg)产率78.3％
3-(对甲苯基)哌啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.14-7.10(m,4H),3.85(br,1H),3.21-3.14(m,2H),2.76-2.62(m,3H),2.32(s,3H),2.02-1.97(m,1H),1.84-1.77(m,1H),1.72-1.57(m, 2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ141.5,136.0,129.2,127.0,53.6,46.3,43.3,32.0, 26.6,21.1.
实施例6：3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶的制备
称取β-丙氨酸(222.8mg，2.5mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，5.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶(111.6mg，0.5mmol)，四氢呋喃(2.0mL)，醋酸钯(11.3mg，0.05mmol)。60℃搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(95.6mg)产率85.7％
3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),3.89(br,1H),3.25-3.15(m,2H),2.87-2.79(m,1H),2.72-2.63(m,2H),2.03-1.98(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.72-1.58(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.1,128.7(q,J＝ 32.4Hz),127.6,125.4(q,J＝3.7Hz),124.4(q,J＝271.7Hz),53.9,46.7,44.3,32.1, 27.0.
实施例7：3-(4-甲氧基苯基)哌啶的制备
称取β-丙氨酸(222.8mg，2.5mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，5.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入3-(4-甲氧基苯基)吡啶(92.6mg，0.5mmol)，四氢呋喃 (2.0mL)，醋酸钯(11.3mg，0.05mmol)。60℃搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱 (二氯甲烷/甲醇)纯化得到3-(4-甲氧基苯基)哌啶(92.5mg)产率96.7％
3-(4-甲氧基苯基)哌啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,2H),3.78 (s,3H),3.55-3.50(m,1H),3.20-3.14(m,1H),2.82-2.73(m,1H),1.91-1.83(m,1H), 1.76-1.70(m,2H),1.68-1.62(m,1H),1.56-1.43(m,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3) δ158.7,138.0,127.7,113.8,61.8,55.3,48.0,35.1,26.0,25.6.
实施例8：3-(4-氟苯基)哌啶的制备
称取β-丙氨酸(222.8mg，2.5mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，5.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入3-(4-氟苯基)吡啶(86.6mg，0.5mmol)，四氢呋喃(2.0mL)，醋酸钯(11.3mg，0.05mmol)。60℃搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(二氯甲烷 /甲醇)纯化得到3-(4-氟苯基)哌啶(81.5mg)产率90.9％
3-(4-氟苯基)哌啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.17–7.12(m,2H),6.98–6.93(m,2H),3.19–3.08 (m,1H),3.04(s,1H),2.69(tt,J＝12.0Hz,1H),2.65–2.57(m,2H),1.99–1.93(m, 1H),1.81–1.74(m,1H),1.65–1.51(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ140.27, 140.25,128.50,128.45,115.27,115.13,53.78,46.36,43.16,32.15,26.68.
实施例9：3-(4-(叔丁基)苯基)哌啶的制备
称取β-丙氨酸(222.8mg，2.5mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，5.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入3-(4-(叔丁基)苯基)吡啶(105.7mg，0.5mmol)，四氢呋喃(2.0mL)，醋酸钯(11.3mg，0.05mmol)。60℃搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到3-(4-(叔丁基)苯基)哌啶(107.5mg)产率98.9％
3-(4-(叔丁基)苯基)哌啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.35–7.29(m,2H),7.20–7.12(m,2H),3.35(s,1H), 3.24–3.18(m,1H),3.18–3.11(m,1H),2.72(tt,J＝10.8,3.3Hz,1H),2.70–2.61 (m,2H),2.04–1.97(m,1H),1.84–1.77(m,1H),1.71–1.56(m,2H),1.31(s,9H). 13C NMR(151MHz,CDCl3)δ149.25,141.37,126.78,125.40,53.54,46.36,43.20, 34.47,31.95,31.47,26.66.
实施例10：3-(2-甲基苯基)哌啶的制备
称取β-丙氨酸(222.8mg，2.5mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，5.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入3-(2-甲基苯基)吡啶(71.5mg，0.5mmol)，四氢呋喃(2.0mL)，醋酸钯(11.3mg，0.05mmol)。60℃搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(二氯甲烷 /甲醇)纯化得到3-(2-甲基苯基)哌啶(82.3mg)产率93.9％
3-(2-甲基苯基)哌啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.22–7.08(m,4H),3.15–3.07(m,2H),2.91(tt,J＝12.0Hz,1H),2.69–2.63(m,2H),2.36(s,3H),2.31(s,1H),1.95–1.89(m,1H),1.83 –1.76(m,1H),1.69–1.60(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ142.86,135.70, 130.43,126.16,126.02,125.62,53.15,46.84,39.94,31.73,27.32,19.57.
实施例11：2-(4-甲氧基苯基)哌啶的制备
称取β-丙氨酸(222.8mg，2.5mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，5.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入2-(4-甲氧基苯基)吡啶(92.6mg，0.5mmol)，四氢呋喃 (2.0mL)，醋酸钯(11.3mg，0.05mmol)。60℃搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱 (二氯甲烷/甲醇)纯化得到2-(4-甲氧基苯基)哌啶(70.4mg)产率73.6％
2-(4-甲氧基苯基)哌啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.55-3.50(m,1H),3.20-3.14(m,1H),2.82-2.73(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.76-1.70(m,2H),1.68-1.62(m,1H),1.56-1.43(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ158.7,138.0,127.7,113.8,61.8,55.3,48.0,35.1,26.0,25.6.