具体实施方式

本发明的某些方面的概述

将期望提供化合物A的固体形式(例如，以其游离碱或其盐的形式)，其赋予了诸如改善的水溶性、稳定性和易于调配的特征。因此，本发明提供了化合物A的游离碱形式和盐形式：

化合物A的游离碱形式

经考虑，化合物A可以以多种物理形式存在。例如，化合物A可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物A为固体形式。当化合物A为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物A的形式。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含化合物A的不同形式、残留溶剂或可能由化合物A的制备和/或分离所产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物A的某一形式。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物A的某一形式。

根据一个实施例，化合物A的某一形式以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物A的某一形式相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物A的某一形式相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物A的某一形式的所描绘结构还旨在包含化合物A的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物A可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

如本文使用，术语“多晶型物”是指化合物或其盐或溶剂化物可以结晶成的不同晶体结构。

在某些实施例中，化合物A是晶状固体。在其它实施例中，化合物A是基本上不含无定形化合物A的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物A”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物A。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物A。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物A。

已经发现，化合物A可以至少三种不同的多晶型形式存在。在某些实施例中，本发明提供了化合物A的在本文中被称为形式A的多晶型形式。在某些实施例中，本发明提供了化合物A的在本文中被称为形式B的多晶型形式。在某些实施例中，本发明提供了化合物A的在本文中被称为形式C的多晶型形式。

在一些实施例中，化合物A是无定形的。在一些实施例中，化合物A是无定形的，并且基本上不含晶状化合物A。

化合物A的形式A

在一些实施例中，化合物A的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表1中列出的峰。

表1-化合物A的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物A的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约8.2、约16.2和约22.2度2θ的那些。在一些实施例中，化合物A的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约8.2、约16.2和约22.2度2θ的那些。在一些实施例中，化合物A的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约8.2、约16.2和约22.2度2θ的那些。如本文使用，术语“约”在相关于度2θ值时是指所述值±0.2度2θ。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图1中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物A的形式A的方法。

化合物A的形式B

在一些实施例中，化合物A的形式B具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表2中列出的峰。

表2-化合物A的形式B的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物A的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约10.2、约11.5和约23.3度2θ的那些。在一些实施例中，化合物A的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约10.2、约11.5和约23.3的那些。在一些实施例中，化合物A的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约10.2、约11.5和约23.3的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图3中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物A的形式B的方法。

化合物A的形式C

在一些实施例中，化合物A的形式C具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表3中列出的峰。

表3-化合物A的形式C的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物A的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约15.8、约23.0和约23.1度2θ的那些。在一些实施例中，化合物A的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约15.8、约23.0和约23.1的那些。在一些实施例中，化合物A的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约15.8、约23.0和约23.1的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图5中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物A的形式C的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物A：

其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物基本上不含无定形化合物A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约8.2、约16.2和约22.2度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约8.2、约16.2和约22.2度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物具有与图1中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约10.2、约11.5和约23.3度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约10.2、约11.5和约23.3度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物具有形式B。

在一些实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物具有与图3中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约15.8、约23.0和约23.1度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约15.8、约23.0和约23.1度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物具有形式C。

在一些实施例中，本发明提供了化合物A，其中所述化合物具有与图5中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物A和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物A或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物A或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

化合物A的盐形式

在一些实施例中，酸和化合物A离子键合以形成以下描述的化合物1至12中的一个。经考虑，化合物1至12可以以多种物理形式存在。例如，化合物1至12可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物1至12为固体形式。当化合物1至12为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。化合物1至12的示范性的此类固体形式在下面更详细地描述。

化合物1(化合物A的甲磺酸盐)

根据一个实施例，本发明提供了化合物A的甲磺酸盐，由化合物1表示：

本领域普通技术人员将认识到，甲磺酸和化合物A离子键合以形成化合物1。经考虑，化合物1可以以多种物理形式存在。例如，化合物1可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物1为固体形式。当化合物1为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物1。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含过量的甲磺酸、过量的化合物A、残留溶剂或可能由化合物1的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物1。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物1。

根据一个实施例，化合物1以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物1相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物1相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物1的所描绘结构还旨在包含化合物1的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物1可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

在某些实施例中，化合物1是晶状固体。在其它实施例中，化合物1是基本上不含无定形化合物1的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物1”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物1。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物1。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物1。

已经发现，化合物1可以至少三种不同的多晶型形式存在。在某些实施例中，本发明提供了化合物1的在本文中被称为形式A的多晶型形式。在某些实施例中，本发明提供了化合物1的在本文中被称为形式B的多晶型形式。在某些实施例中，本发明提供了化合物1的在本文中被称为形式C的多晶型形式。

在一些实施例中，化合物1是无定形的。在一些实施例中，化合物1是无定形的，并且基本上不含晶状化合物1。

化合物1的形式A

在一些实施例中，化合物1的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表4中列出的峰。

表4-化合物1的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物1的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约14.9、约17.7和约19.2度2θ的那些。在一些实施例中，化合物1的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约14.9、约17.7和约19.2度2θ的那些。在一些实施例中，化合物1的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约14.9、约17.7和约19.2度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图7中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物1的形式A的方法。

化合物1的形式B

在一些实施例中，化合物1的形式B具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表5中列出的峰。

表5-化合物1的形式B的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物1的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约10.5、约14.9和约19.6度2θ的那些。在一些实施例中，化合物1的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约10.5、约14.9和约19.6度2θ的那些。在一些实施例中，化合物1的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约10.5、约14.9和约19.6度2θ的那些。

下文描述了用于制备化合物1的形式B的方法。

化合物1的形式C

在一些实施例中，化合物1的形式C具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表6中列出的峰。

表6-化合物1的形式C的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物1的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约12.4、约17.9和约19.4度2θ的那些。在一些实施例中，化合物1的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约12.4、约17.9和约19.4度2θ的那些。在一些实施例中，化合物1的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约12.4、约17.9和约19.4度2θ的那些。

下文描述了用于制备化合物1的形式C的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物1：

在一些实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物是基本上不含无定形化合物1的晶状固体。

在一些实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自14.9、约17.7和约19.2度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约14.9、约17.7和约19.2度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物具有与图7中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约10.5、约14.9和约19.6度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约10.5、约14.9和约19.6度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物具有形式B。

在一些实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约12.4、约17.9和约19.4度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约12.4、约17.9和约19.4度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物1，其中所述化合物具有形式C。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物1和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物1或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物1或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

化合物2(化合物A的苯磺酸盐)

根据一个实施例，本发明提供了化合物A的苯磺酸盐，由化合物2表示：

本领域普通技术人员将认识到，苯磺酸和化合物A离子键合以形成化合物2。经考虑，化合物2可以以多种物理形式存在。例如，化合物2可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物2为固体形式。当化合物2为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物2。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含过量的苯磺酸、过量的化合物A、残留溶剂或可能由化合物2的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物2。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物2。

根据一个实施例，化合物2以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物2相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物2相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物2的所描绘结构还旨在包含化合物2的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物2可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

在某些实施例中，化合物2是晶状固体。在其它实施例中，化合物2是基本上不含无定形化合物2的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物2”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物2。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物2。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物2。

已经发现，化合物2可以至少三种不同的多晶型形式存在。在某些实施例中，本发明提供了化合物2的在本文中被称为形式A的多晶型形式。在某些实施例中，本发明提供了化合物2的在本文中被称为形式B的多晶型形式。在某些实施例中，本发明提供了化合物2的在本文中被称为形式C的多晶型形式。

在一些实施例中，化合物2是无定形的。在一些实施例中，化合物2是无定形的，并且基本上不含晶状化合物2。

化合物2的形式A

在一些实施例中，化合物2的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表7中列出的峰。

表7-化合物2的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物2的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约15.8、约17.8和约19.0度2θ的那些。在一些实施例中，化合物2的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约15.8、约17.8和约19.0度2θ的那些。在一些实施例中，化合物2的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约15.8、约17.8和约19.0度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图9中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物2的形式A的方法。

化合物2的形式B

在一些实施例中，化合物2的形式B具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表8中列出的峰。

表8-化合物2的形式B的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物2的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约17.3、约19.4和约25.9度2θ的那些。在一些实施例中，化合物2的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约17.3、约19.4和约25.9度2θ的那些。在一些实施例中，化合物2的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约17.3、约19.4和约25.9度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图11中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物2的形式B的方法。

化合物2的形式C

在一些实施例中，化合物2的形式C具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表9中列出的峰。

表9-化合物2的形式C的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物2的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约15.1、约16.7和约21.9度2θ的那些。在一些实施例中，化合物2的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约15.1、约16.7和约21.9度2θ的那些。在一些实施例中，化合物2的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约15.1、约16.7和约21.9度2θ的那些。

下文描述了用于制备化合物2的形式C的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物2：

在一些实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物是基本上不含无定形化合物2的晶状固体。

在一些实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约15.8、约17.8和约19.0度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约15.8、约17.8和约19.0度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物具有与图9中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约17.3、约19.4和约25.9度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约17.3、约19.4和约25.9度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物具有形式B。

在一些实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物具有与图11中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约15.1、约16.7和约21.9度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约15.1、约16.7和约21.9度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物2，其中所述化合物具有形式C。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物2和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物2或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物2或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

化合物3(化合物A的硫酸盐)

根据一个实施例，本发明提供了化合物A的硫酸盐，由化合物3表示：

本领域普通技术人员将认识到，硫酸和化合物A离子键合以形成化合物3。经考虑，化合物3可以以多种物理形式存在。例如，化合物3可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物3为固体形式。当化合物3为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物3。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含过量的硫酸、过量的化合物A、残留溶剂或可能由化合物3的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物3。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物3。

根据一个实施例，化合物3以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物3相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物3相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物3的所描绘结构还旨在包含化合物3的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物3可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

在某些实施例中，化合物3是晶状固体。在其它实施例中，化合物3是基本上不含无定形化合物3的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物3”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物3。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物3。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物3。

在一些实施例中，化合物3是无定形的。在一些实施例中，化合物3是无定形的，并且基本上不含晶状化合物3。

化合物3的形式A

在一些实施例中，化合物3的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表10中列出的峰。

表10-化合物3的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物3的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约11.8、约13.2和约16.8度2θ的那些。在一些实施例中，化合物3的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约11.8、约13.2和约16.8度2θ的那些。在一些实施例中，化合物3的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约11.8、约13.2和约16.8度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图13中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物3的形式A的方法。

化合物3的形式B

在一些实施例中，化合物3的形式B具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表11中列出的峰。

表11-化合物3的形式B的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物3的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约6.0、约12.8和约24.7度2θ的那些。在一些实施例中，化合物3的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约6.0、约12.8和约24.7度2θ的那些。在一些实施例中，化合物3的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约6.0、约12.8和约24.7度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图15中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物3的形式B的方法。

化合物3的形式C

在一些实施例中，化合物3的形式C具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表12中列出的峰。

表12-化合物3的形式C的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物3的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约14.7、约20.0和约25.6度2θ的那些。在一些实施例中，化合物3的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约14.7、约20.0和约25.6度2θ的那些。在一些实施例中，化合物3的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约14.7、约20.0和约25.6度2θ的那些。

下文描述了用于制备化合物3的形式C的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物3：

在一些实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物是基本上不含无定形化合物3的晶状固体。

在一些实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约11.8、约13.2和约16.8度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约11.8、约13.2和约16.8度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物具有与图13中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约6.0、约12.8和约24.7度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约6.0、约12.8和约24.7度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物具有形式B。

在一些实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物具有与图15中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约14.7、约20.0和约25.6度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约17.2、约23.8和约25.5度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物3，其中所述化合物具有形式C。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物3和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物3或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物3或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

化合物4(化合物A的甲苯磺酸盐)

根据一个实施例，本发明提供了化合物A的甲苯磺酸盐，由化合物4表示：

“甲苯磺酸盐”是指对甲苯磺酸盐，即对甲苯磺酸的离子形式。本领域普通技术人员将认识到，对甲苯磺酸和化合物A离子键合以形成化合物4。经考虑，化合物4可以以多种物理形式存在。例如，化合物4可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物4为固体形式。当化合物4为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物4。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含过量的对甲苯磺酸、过量的化合物A、残留溶剂或可能由化合物4的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物4。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物4。

根据一个实施例，化合物4以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物4相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物4相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物4的所描绘结构还旨在包含化合物4的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物4可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

在某些实施例中，化合物4是晶状固体。在其它实施例中，化合物4是基本上不含无定形化合物4的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物4”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物4。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物4。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物4。

在一些实施例中，化合物4是无定形的。在一些实施例中，化合物4是无定形的，并且基本上不含晶状化合物4。

化合物4的形式A

在一些实施例中，化合物4的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表13中列出的峰。

表13-化合物4的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物4的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约11.2、约11.4和约12.9度2θ的那些。在一些实施例中，化合物4的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约11.2、约11.4和约12.9度2θ的那些。在一些实施例中，化合物4的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约11.2、约11.4和约12.9度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图17中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物4的形式A的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物4：

在一些实施例中，本发明提供了化合物4，其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物4，其中所述化合物是基本上不含无定形化合物4的晶状固体。

在一些实施例中，本发明提供了化合物4，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物4，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约11.2、约11.4和约12.9度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物4，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约11.2、约11.4和约12.9度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物4，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物4，其中所述化合物具有与图17中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物4和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物4或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物4或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

化合物5(化合物A的盐酸盐)

根据一个实施例，本发明提供了化合物A的盐酸盐，由化合物5表示：

本领域普通技术人员将认识到，盐酸和化合物A离子键合以形成化合物5。经考虑，化合物5可以以多种物理形式存在。例如，化合物5可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物5为固体形式。当化合物5为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物5。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含过量的盐酸、过量的化合物A、残留溶剂或可能由化合物5的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物5。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物5。

根据一个实施例，化合物5以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物5相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物5相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物5的所描绘结构还旨在包含化合物5的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物5可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

在某些实施例中，化合物5是晶状固体。在其它实施例中，化合物5是基本上不含无定形化合物5的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物5”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物5。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物5。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物5。

在一些实施例中，化合物5是无定形的。在一些实施例中，化合物5是无定形的，并且基本上不含晶状化合物5。

化合物5的形式A

在一些实施例中，化合物5的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表14中列出的峰。

表14-化合物5的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物5的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约13.6、约16.7和约25.4度2θ的那些。在一些实施例中，化合物5的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约13.6、约16.7和约25.4度2θ的那些。在一些实施例中，化合物5的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约13.6、约16.7和约25.4度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图18中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物5的形式A的方法。

化合物5的形式B

在一些实施例中，化合物5的形式B具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表15中列出的峰。

表15-化合物5的形式B的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物5的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约18.8、约23.1和约25.1度2θ的那些。在一些实施例中，化合物5的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约18.8、约23.1和约25.1度2θ的那些。在一些实施例中，化合物5的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约18.8、约23.1和约25.1度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图20中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物5的形式B的方法。

化合物5的形式C

在一些实施例中，化合物5的形式C具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表16中列出的峰。

表16-化合物5的形式C的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物5的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约13.4、约14.1和约25.8度2θ的那些。在一些实施例中，化合物5的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约13.4、约14.1和约25.8度2θ的那些。在一些实施例中，化合物5的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约13.4、约14.1和约25.8度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图22中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物5的形式C的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物5：

在一些实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物是基本上不含无定形化合物5的晶状固体。

在一些实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约13.6、约16.7和约25.4度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约13.6、约16.7和约25.4度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物具有与图18中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约18.8、约23.1和约25.1度2θ处的那些峰。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约18.8、约23.1和约25.1度2θ处的那些峰。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物具有与图20中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约13.4、约14.1和约25.8度2θ处的那些峰。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约18.8、约23.1和约25.1度2θ处的那些峰。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物5，其中所述化合物具有与图22中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物5和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物5或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物5或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

化合物6(化合物A的草酸盐)

根据一个实施例，本发明提供了化合物A的草酸盐，由化合物6表示：

本领域普通技术人员将认识到，草酸和化合物A离子键合以形成化合物6。经考虑，化合物6可以以多种物理形式存在。例如，化合物6可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物6为固体形式。当化合物6为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物6。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含过量的草酸、过量的化合物A、残留溶剂或可能由化合物6的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物6。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物6。

根据一个实施例，化合物6以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物6相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物6相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物6的所描绘结构还旨在包含化合物6的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物6可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

在某些实施例中，化合物6是晶状固体。在其它实施例中，化合物6是基本上不含无定形化合物6的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物6”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物6。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物6。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物6。

在一些实施例中，化合物6是无定形的。在一些实施例中，化合物6是无定形的，并且基本上不含晶状化合物6。

化合物6的形式A

在一些实施例中，化合物6的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表17中列出的峰。

表17-化合物6的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物6的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约10.6、约12.4和约26.2度2θ的那些。在一些实施例中，化合物6的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约10.6、约12.4和约26.2度2θ的那些。在一些实施例中，化合物6的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约10.6、约12.4和约26.2度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图24中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物6的形式A的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物6：

在一些实施例中，本发明提供了化合物6，其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物6，其中所述化合物是基本上不含无定形化合物6的晶状固体。

在一些实施例中，本发明提供了化合物6，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物6，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约10.6、约12.4和约26.2度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物6，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约10.6、约12.4和约26.2度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物6，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物6，其中所述化合物具有与图24中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物6和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物6或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物6或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

化合物7(化合物A的磷酸盐)

根据一个实施例，本发明提供了化合物A的磷酸盐，由化合物7表示：

本领域普通技术人员将认识到，磷酸和化合物A离子键合以形成化合物7。经考虑，化合物7可以以多种物理形式存在。例如，化合物7可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物7为固体形式。当化合物7为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物7。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含过量的磷酸、过量的化合物A、残留溶剂或可能由化合物7的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物7。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物7。

根据一个实施例，化合物7以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物7相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物7相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物7的所描绘结构还旨在包含化合物7的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物7可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

在某些实施例中，化合物7是晶状固体。在其它实施例中，化合物7是基本上不含无定形化合物7的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物7”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物7。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物7。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物7。

在一些实施例中，化合物7是无定形的。在一些实施例中，化合物7是无定形的，并且基本上不含晶状化合物7。

化合物7的形式A

在一些实施例中，化合物7的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表18中列出的峰。

表18-化合物7的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物7的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约5.9、约13.2和约22.7度2θ的那些。在一些实施例中，化合物7的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约5.9、约13.2和约22.7度2θ的那些。在一些实施例中，化合物7的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约5.9、约13.2和约22.7度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图26中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物7的形式A的方法。

化合物7的形式B

在一些实施例中，化合物7的形式B具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表19中列出的峰。

表19-化合物7的形式B的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物7的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约6.0、约13.4和约23.0度2θ的那些。在一些实施例中，化合物7的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约6.0、约13.4和约23.0度2θ的那些。在一些实施例中，化合物7的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约6.0、约13.4和约23.0度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图28中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物7的形式B的方法。

化合物7的形式C

在一些实施例中，化合物7的形式C具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表20中列出的峰。

表20-化合物7的形式C的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物7的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约11.4、约13.9和约25.2度2θ的那些。在一些实施例中，化合物7的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约11.4、约13.9和约25.2度2θ的那些。在一些实施例中，化合物7的形式C的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约11.4、约13.9和约25.2度2θ的那些。

下文描述了用于制备化合物7的形式C的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物7：

在一些实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物是基本上不含无定形化合物7的晶状固体。

在一些实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约5.9、约13.2和约22.7度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约5.9、约13.2和约22.7度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物具有与图26中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约6.0、约13.4和约23.0度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约6.0、约13.4和约23.0度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物具有形式B。

在一些实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物具有与图28中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约11.4、约13.9和约25.2度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约11.4、约13.9和约25.2度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物7，其中所述化合物具有形式C。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物7和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物7或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物7或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

化合物8(化合物A的酒石酸盐)

根据一个实施例，本发明提供了化合物A的酒石酸盐，由化合物8表示：

本领域普通技术人员将认识到，酒石酸和化合物A离子键合以形成化合物8。经考虑，化合物8可以以多种物理形式存在。例如，化合物8可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物8为固体形式。当化合物8为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物8。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含过量的酒石酸、过量的化合物A、残留溶剂或可能由化合物8的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物8。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物8。

根据一个实施例，化合物8以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物8相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物8相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物8的所描绘结构还旨在包含化合物8的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物8可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

在某些实施例中，化合物8是晶状固体。在其它实施例中，化合物8是基本上不含无定形化合物8的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物8”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物8。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物8。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物8。

在一些实施例中，化合物8是无定形的。在一些实施例中，化合物8是无定形的，并且基本上不含晶状化合物8。

化合物8的形式A

在一些实施例中，化合物8的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表21中列出的峰。

表21-化合物8的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物8的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约5.5、约10.6和约17.0度2θ的那些。在一些实施例中，化合物8的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约5.5、约10.6和约17.0度2θ的那些。在一些实施例中，化合物8的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约5.5、约10.6和约17.0度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图30中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物8的形式A的方法。

化合物8的形式B

在一些实施例中，化合物8的形式B具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表22中列出的峰。

表22-化合物8的形式B的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物8的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约5.5、约19.9和约26.3度2θ的那些。在一些实施例中，化合物8的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约5.5、约19.9和约26.3度2θ的那些。在一些实施例中，化合物8的形式B的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约5.5、约19.9和约26.3度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图32中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物8的形式B的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物8：

在一些实施例中，本发明提供了化合物8，其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物8，其中所述化合物是基本上不含无定形化合物8的晶状固体。

在一些实施例中，本发明提供了化合物8，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物8，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约5.5、约10.6和约17.0度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物8，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约5.5、约10.6和约17.0度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物8，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物8，其中所述化合物具有与图30中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了化合物8，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约5.5、约19.9和约26.3度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物8，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约5.5、约19.9和约26.3度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物8，其中所述化合物具有形式B。

在一些实施例中，本发明提供了化合物8，其中所述化合物具有与图32中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物8和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物8或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物8或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

化合物9(化合物A的羟乙磺酸盐)

根据一个实施例，本发明提供了化合物A的羟乙磺酸盐，由化合物9表示：

本领域普通技术人员将认识到，草酸和化合物A离子键合以形成化合物9。经考虑，化合物9可以以多种物理形式存在。例如，化合物9可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物9为固体形式。当化合物9为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物9。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含过量的草酸、过量的化合物A、残留溶剂或可能由化合物9的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物9。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物9。

根据一个实施例，化合物9以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物9相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物9相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物9的所描绘结构还旨在包含化合物9的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物9可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

在某些实施例中，化合物9是晶状固体。在其它实施例中，化合物9是基本上不含无定形化合物9的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物9”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物9。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物9。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物9。

在一些实施例中，化合物9是无定形的。在一些实施例中，化合物9是无定形的，并且基本上不含晶状化合物9。

化合物9的形式A

在一些实施例中，化合物9的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表23中列出的峰。

表23-化合物9的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物9的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约22.3、约32.4和约32.5度2θ的那些。在一些实施例中，化合物9的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约22.3、约32.4和约32.5度2θ的那些。在一些实施例中，化合物9的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约22.3、约32.4和约32.5度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图34中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物9的形式A的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物9：

在一些实施例中，本发明提供了化合物9，其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物9，其中所述化合物是基本上不含无定形化合物9的晶状固体。

在一些实施例中，本发明提供了化合物9，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物9，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约22.3、约32.4和约32.5度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物9，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约22.3、约32.4和约32.5度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物9，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物9，其中所述化合物具有与图34中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物9和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物9或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物9或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

化合物10(化合物A的天冬氨酸盐(Aspartane Salt))

根据一个实施例，本发明提供了化合物A的天冬氨酸盐，由化合物10表示：

本领域普通技术人员将认识到，草酸和化合物A离子键合以形成化合物10。经考虑，化合物10可以以多种物理形式存在。例如，化合物10可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物10为固体形式。当化合物10为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物10。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含过量的草酸、过量的化合物A、残留溶剂或可能由化合物10的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物10。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物10。

根据一个实施例，化合物10以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物10相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物10相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物10的所描绘结构还旨在包含化合物10的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物10可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

在某些实施例中，化合物10是晶状固体。在其它实施例中，化合物10是基本上不含无定形化合物10的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物10”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物10。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物10。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物10。

在一些实施例中，化合物10是无定形的。在一些实施例中，化合物10是无定形的，并且基本上不含晶状化合物10。

化合物10的形式A

在一些实施例中，化合物10的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表24中列出的峰。

表24-化合物10的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物10的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约14.8、约28.1和约28.7度2θ的那些。在一些实施例中，化合物10的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约14.8、约28.1和约28.7度2θ的那些。在一些实施例中，化合物10的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约14.8、约28.1和约28.7度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图36中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物10的形式A的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物10：

在一些实施例中，本发明提供了化合物10，其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物10，其中所述化合物是基本上不含无定形化合物10的晶状固体。

在一些实施例中，本发明提供了化合物10，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物10，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约14.8、约28.1和约28.7度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物10，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约14.8、约28.1和约28.7度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物10，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物10，其中所述化合物具有与图36中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物10和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物10或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物10或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

化合物11(化合物A的丙二酸盐)

根据一个实施例，本发明提供了化合物A的丙二酸盐，由化合物11表示：

本领域普通技术人员将认识到，草酸和化合物A离子键合以形成化合物11。经考虑，化合物11可以以多种物理形式存在。例如，化合物11可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物11为固体形式。当化合物11为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物11。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含过量的草酸、过量的化合物A、残留溶剂或可能由化合物11的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物11。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物11。

根据一个实施例，化合物11以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物11相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物11相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物11的所描绘结构还旨在包含化合物11的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物11可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

在某些实施例中，化合物11是晶状固体。在其它实施例中，化合物11是基本上不含无定形化合物11的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物11”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物11。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物11。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物11。

在一些实施例中，化合物11是无定形的。在一些实施例中，化合物11是无定形的，并且基本上不含晶状化合物11。

化合物11的形式A

在一些实施例中，化合物11的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表25中列出的峰。

表25-化合物11的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物11的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约10.9、约11.1和约12.9度2θ的那些。在一些实施例中，化合物11的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约10.9、约11.1和约12.9度2θ的那些。在一些实施例中，化合物11的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约10.9、约11.1和约12.9度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图37中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物11的形式A的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物11：

在一些实施例中，本发明提供了化合物11，其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物11，其中所述化合物是基本上不含无定形化合物11的晶状固体。

在一些实施例中，本发明提供了化合物11，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物11，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约10.9、约11.1和约12.9度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物11，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约10.9、约11.1和约12.9度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物11，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物11，其中所述化合物具有与图37中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物11和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物11或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物11或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

化合物12(化合物A的乙二磺酸盐(Edilsylate Salt))

根据一个实施例，本发明提供了化合物A的乙二磺酸盐，由化合物12表示：

本领域普通技术人员将认识到，草酸和化合物A离子键合以形成化合物12。经考虑，化合物12可以以多种物理形式存在。例如，化合物12可以是溶液、混悬液或固体形式。在某些实施例中，化合物12为固体形式。当化合物12为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、晶状的或是其混合物。示范性固体形式在下面更详细地描述。

在一些实施例中，本发明提供了基本上不含杂质的化合物12。如本文使用，术语“基本上不含杂质”是指所述化合物不含有大量的外来物质。此类外来物质可以包含过量的草酸、过量的化合物A、残留溶剂或可能由化合物12的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物12。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物12。

根据一个实施例，化合物12以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中所述百分比基于所述组合物的总重量。根据另一个实施例，化合物12相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约3.0HPLC面积％的总有机杂质，并且在某些实施例中含有不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例中，化合物12相对于HPLC色谱图的总面积含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；含有不超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中含有不超过约0.5HPLC面积％的任何单一杂质。

化合物12的所描绘结构还旨在包含化合物12的所有互变异构形式。另外，此处描述的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。

已经发现，化合物12可以以多种固体形式存在。示范性的此类形式包含多晶型物，例如本文所述的那些。

在某些实施例中，化合物12是晶状固体。在其它实施例中，化合物12是基本上不含无定形化合物12的晶状固体。如本文使用，术语“基本上不含无定形化合物12”是指所述化合物不含有大量的无定形化合物12。在某些实施例中，存在至少约95重量％的晶状化合物12。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的晶状化合物12。

在一些实施例中，化合物12是无定形的。在一些实施例中，化合物12是无定形的，并且基本上不含晶状化合物12。

化合物12的形式A

在一些实施例中，化合物12的形式A具有至少1、2、3、4或5个光谱峰，所述峰选自以下表26中列出的峰。

表26-化合物12的形式A的XRPD峰位置

¹在本表和所有随后的表中，

位置2θ在±0.2之内。

在一些实施例中，化合物12的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有一或多个峰，所述峰选自约11.2、约13.0和约24.5度2θ的那些。在一些实施例中，化合物12的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有两个或两个以上峰，所述峰选自约11.2、约13.0和约24.5度2θ的那些。在一些实施例中，化合物12的形式A的特征在于，其在其X射线粉末衍射图中具有三个峰，所有三个峰选自约11.2、约13.0和约24.5度2θ的那些。

在某些实施例中，X射线粉末衍射图基本上类似于图38中提供的XRPD。

下文描述了用于制备化合物12的形式A的方法。

在一些实施例中，本发明提供了化合物12：

在一些实施例中，本发明提供了化合物12，其中所述化合物是晶状的。

在一些实施例中，本发明提供了化合物12，其中所述化合物是基本上不含无定形化合物12的晶状固体。

在一些实施例中，本发明提供了化合物12，其中所述化合物基本上不含杂质。

在一些实施例中，本发明提供了化合物12，其中所述化合物在其XRPD中具有一或多个峰，所述峰选自约11.2、约13.0和约24.5度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物12，其中所述化合物在其XRPD中具有至少两个峰，所述峰选自约11.2、约13.0和约24.5度2θ的那些。在一些此类实施例中，本发明提供了化合物12，其中所述化合物具有形式A。

在一些实施例中，本发明提供了化合物12，其中所述化合物具有与图38中所描绘基本上类似的XRPD。

在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括化合物12和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用化合物12或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用化合物12或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

在一些实施例中，本发明提供了一种化合物，其选自：化合物A，形式A；化合物A，形式B；化合物A，形式C；化合物1，形式A；化合物1，形式B；化合物1，形式C；化合物2，形式A；化合物2，形式B；化合物2，形式C；化合物3，形式A；化合物3，形式B；化合物3，形式C；化合物4，形式A；化合物5，形式A；化合物5，形式B；化合物5，形式C；化合物6，形式A；化合物7，形式A；化合物7，形式B；化合物7，形式C；化合物8，形式A；化合物8，形式B；化合物9，形式A；化合物10，形式A；化合物11，形式A；和化合物12，形式A。在一些此类实施例中，本发明提供了一种组合物，其包括上述化合物形式中的一种和药学上可接受的载体或赋形剂。在一些此类实施例中，本发明提供了一种抑制或预防患者中的A2E累积的方法，其包括向所述患者施用上述化合物形式中的一种或其组合物。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状的方法，其包括向所述患者施用上述化合物形式中的一种或其组合物。在一些此类实施例中，患者中的发病机制涉及醛毒性的各种病状可以包含干眼病、白内障、圆锥角膜、福氏角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关联的病状、与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状、炎性眼部病状(例如，眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))和非眼部病症或病状(例如，皮肤癌、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森氏病)、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化))以及与起疱剂的损伤性作用相关联的病症。

提供盐化合物的一般方法

化合物A是根据′500出版物中详细描述的方法制备的，其整体通过引用由此并入本文。通式X的盐化合物根据以下一般方案由化合物A制备，所述通式尤其涵盖盐化合物1至9和/或其特定形式。

例如，化合物1至12中的每一种及其形式是通过将化合物A与适当的酸组合以形成所述酸的盐而由化合物A制备的。因此，本发明的另一方面提供了用于制备化合物1至12及其形式的方法。

如上一般所述，在一些实施例中，本发明提供了一种用于制备通式X的盐化合物的方法：

其包括以下步骤：

将化合物A：

在适合于形成通式X的盐化合物的条件下与合适的酸和任选的合适的溶剂组合。

在一些实施例中，合适的酸是甲磺酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制造化合物A的甲磺酸盐的方法。在某些实施例中，化合物A的甲磺酸盐是化合物1。在某些实施例中，化合物A的甲磺酸盐是化合物1的形式A。在某些实施例中，化合物A的甲磺酸盐是化合物1的形式B。在某些实施例中，化合物A的甲磺酸盐是化合物1的形式C。

在一些实施例中，合适的酸是苯磺酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制造化合物A的苯磺酸盐的方法。在某些实施例中，化合物A的苯磺酸盐是化合物2。在某些实施例中，化合物A的苯磺酸盐是化合物2的形式A。在某些实施例中，化合物A的苯磺酸盐是化合物2的形式B。在某些实施例中，化合物A的苯磺酸盐是化合物2的形式C。

在一些实施例中，合适的酸是硫酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制造化合物A的硫酸盐的方法。在某些实施例中，化合物A的硫酸盐是化合物3。在某些实施例中，化合物A的硫酸盐是化合物3的形式A。在某些实施例中，化合物A的硫酸盐是化合物3的形式B。在某些实施例中，化合物A的硫酸盐是化合物3的形式C。

在一些实施例中，合适的酸是对甲苯磺酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制造化合物A的甲苯磺酸盐的方法。在某些实施例中，化合物A的甲苯磺酸盐是化合物4。在某些实施例中，化合物A的甲苯磺酸盐是化合物4的形式A。

在一些实施例中，合适的酸是盐酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制造化合物A的盐酸盐的方法。在某些实施例中，化合物A的盐酸盐是化合物5。在某些实施例中，化合物A的盐酸盐是化合物5的形式A。在某些实施例中，化合物A的盐酸盐是化合物5的形式B。在某些实施例中，化合物A的盐酸盐是化合物5的形式C。

在一些实施例中，合适的酸是草酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制造化合物A的草酸盐的方法。在某些实施例中，化合物A的草酸盐是化合物6。在某些实施例中，化合物A的草酸盐是化合物6的形式A。

在一些实施例中，合适的酸是磷酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制造化合物A的磷酸盐的方法。在某些实施例中，化合物A的磷酸盐是化合物7。在某些实施例中，化合物A的磷酸盐是化合物7的形式A。在某些实施例中，化合物A的磷酸盐是化合物7的形式B。在某些实施例中，化合物A的磷酸盐是化合物7的形式C。

在一些实施例中，合适的酸是酒石酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制造化合物A的酒石酸盐的方法。在某些实施例中，化合物A的酒石酸盐是化合物8。在某些实施例中，化合物A的酒石酸盐是化合物8的形式A。在某些实施例中，化合物A的酒石酸盐是化合物8的形式B。

在一些实施例中，合适的酸是羟乙磺酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制造化合物A的羟乙磺酸盐的方法。在某些实施例中，化合物A的羟乙磺酸盐是化合物9。在某些实施例中，化合物A的羟乙磺酸盐是化合物9的形式A。

在一些实施例中，合适的酸是天冬氨酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制造化合物A的天冬氨酸盐的方法。在某些实施例中，化合物A的天冬氨酸盐是化合物10。在某些实施例中，化合物A的天冬氨酸盐是化合物10的形式A。

在一些实施例中，合适的酸是丙二酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制造化合物A的丙二酸盐的方法。在某些实施例中，化合物A的丙二酸盐是化合物11。在某些实施例中，化合物A的丙二酸盐是化合物11的形式A。

在一些实施例中，合适的酸是乙二磺酸。在一些实施例中，本发明提供了一种制造化合物A的乙二磺酸盐的方法。在某些实施例中，化合物A的乙二磺酸盐是化合物12。在某些实施例中，化合物A的乙二磺酸盐是化合物12的形式A。

合适的溶剂可以是化合物A和/或酸可溶或至少部分可溶的任何溶剂体系(例如，一种溶剂或溶剂混合物)。

可用于本发明的合适的溶剂的实例包含但不限于质子溶剂、非质子溶剂、极性非质子溶剂或其混合物。在某些实施例中，合适的溶剂包含醚、酯、醇、酮或其混合物。在一些实施例中，所述溶剂是一或多种有机醇。在一些实施例中，所述溶剂是氯化的。在一些实施例中，所述溶剂是芳族溶剂。

在某些实施例中，合适的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其中所述溶剂是无水的或与水或庚烷相组合。在一些实施例中，合适的溶剂包含四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在一些实施例中，合适的溶剂是乙醇。在一些实施例中，合适的溶剂是无水乙醇。在一些实施例中，所述合适的溶剂是MTBE。

在一些实施例中，合适的溶剂是乙酸乙酯。在一些实施例中，合适的溶剂是甲醇和二氯甲烷的混合物。在一些实施例中，合适的溶剂是乙腈和水的混合物。在某些实施例中，合适的溶剂是乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮或四氢呋喃。在某些实施例中，合适的溶剂是二乙醚。在某些实施例中，合适的溶剂是水。在某些实施例中，合适的溶剂是甲乙酮。在某些实施例中，合适的溶剂是甲苯。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于制备通式X的盐化合物的方法，其包括一或多个去除溶剂和加入溶剂的步骤。在一些实施例中，所加入的溶剂与所去除的溶剂相同。在一些实施例中，所加入的溶剂与所去除的溶剂不同。去除溶剂的方式在合成和化学领域中是已知的，并且包含但不限于本文和范例中所描述的那些中的任何一种。

在一些实施例中，用于制备通式X的盐化合物的方法包括一或多个加热或冷却制剂的步骤。

在一些实施例中，用于制备通式X的盐化合物的方法包括一或多个搅动或搅拌制剂的步骤。

在一些实施例中，用于制备通式X的盐化合物的方法包括将合适的酸加入化合物A的溶液或浆液的步骤。

在一些实施例中，用于制备通式X的盐化合物的方法包括加热步骤。

在某些实施例中，式X的盐化合物从混合物沉淀。在另一个实施例中，式X的盐化合物从混合物结晶。在其它实施例中，式X的盐化合物在溶液种晶(即将式X的盐化合物的晶体加入溶液)之后从溶液结晶。

式X的盐化合物可以从反应混合物中沉淀出来，或通过通过例如蒸发、蒸馏、过滤(例如，纳滤、超滤)、反渗透、吸收和反应的方法，通过加入抗溶剂(例如，庚烷)，通过冷却或通过这些方法的不同组合来去除部分或全部溶剂而生成。

如上一般所述，任选地分离式X的盐化合物。将理解，可以通过本领域普通技术人员已知的任何合适的物理方式分离式X的盐化合物。在某些实施例中，通过过滤将沉淀的式X的固体盐化合物与上清液分离。在其它实施例中，通过倒出上清液将沉淀的式X的固体盐化合物与上清液分离。

在某些实施例中，通过过滤将式X的盐化合物与上清液分离。

在某些实施例中，将分离的式X的盐化合物在空气中干燥。在其它实施例中，将分离的式X的盐化合物在减压下(任选地，在高温下)干燥。

化合物及其药学上可接受的组合物的用途

发现本文所述的某些化合物可用于清除毒性醛，例如MDA和HNE。本文所述的化合物与MDA、HNE或其它毒性醛进行席夫碱缩合，并在能量上有利的反应中与醛形成络合物，从而减少或消除了可用于与蛋白质、脂质、碳水化合物或DNA反应的醛。重要的是，本文所述的化合物可以与醛反应以形成具有含有醛的闭环结构的化合物，从而捕获醛并防止醛被释放回细胞环境中。

如本文使用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、减轻如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，在一或多种症状发生后施用治疗。在其它实施例中，在没有症状的情况下施用治疗。例如，在症状发作之前对易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其它易感性因素)。症状缓解后也应继续治疗，例如以预防、延迟其复发或降低其严重程度。

本发明涉及本文所述的用于治疗、预防发病机制涉及醛毒性的疾病、病症或病状和/或降低其风险的化合物。

涉及醛毒性的疾病、病症或病状的实例包含眼部疾病、病症或病状，包含但不限于角膜疾病(例如，干眼综合征、白内障、圆锥角膜、大疱性和其它角膜病变以及福氏内皮营养不良)、其它眼部病症或病状(例如，过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与PRK愈合和其它角膜愈合相关联的病状以及与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状)以及与由于炎症引起的高醛水平相关联的其它眼部病状(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼史提芬强生综合征、眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))。在一个实例中，眼部疾病、病症或病状不是黄斑变性(例如，年龄相关性黄斑变性(“AMD”)或斯塔加特氏病)。在另一个实例中，眼部疾病、病症或病状是干眼综合征、眼红斑痤疮或葡萄膜炎。

涉及醛毒性的疾病、病症、病状或适应证的实例还包含非眼部病症，包含银屑病、局部性(盘状)狼疮、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、放射性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞病、日光性弹性组织变性/皱纹、肤色紧致(skin tone firmness)、浮肿、湿疹、烟气或刺激物诱导的皮肤变化、皮肤切口、与烧伤和/或伤口相关联的皮肤病状、狼疮、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、炎性肠病、败血症、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、糖尿病、代谢综合征、年龄相关性病症和纤维化疾病。在另一个实例中，非眼部病症是选自接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎和放射性皮炎的皮肤疾病、病症或病状。在另一个实例中，非眼部病症是选自舍格伦-拉松综合征和与烧伤和/或伤口相关联的化妆品适应证的皮肤疾病、病症或病状。

在另一个实例中，涉及醛毒性的疾病、病症或病状是年龄相关性病症。年龄相关性疾病、病症或病状的实例包含皱纹、干燥和皮肤色素沉着。

涉及醛毒性的疾病、病症或病状的实例进一步包含与起疱剂的毒性作用或由碱剂引起的烧伤相关联的病状。本文所述的化合物减少或消除了毒性醛，从而治疗、预防这些疾病或病症和/或降低其风险。

在一个实施例中，本发明涉及治疗、预防发病机制涉及醛毒性的眼部疾病、病症或病状和/或降低其风险，其包括向有需要的个体施用本文所述化合物。所述眼部疾病、病症或病状包含但不限于角膜疾病(例如，干眼综合征、白内障、圆锥角膜、大疱性和其它角膜病变以及福氏角膜内皮营养不良)、其它眼部病症或病状(例如，过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与PRK愈合和其它角膜愈合相关联的病状以及与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关联的病状)以及炎症导致高醛水平的其它眼部病状(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼史提芬强生综合征、眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))。所述眼部疾病、病症或病状不包含黄斑变性，例如AMD或斯塔加特氏病。在一个说明中，在所述眼部疾病、病症或病状中，眼部组织或细胞中MDA或HNE的量或浓度增加。例如，与正常的眼部组织或细胞相比，醛(例如，MDA或HNE)的量或浓度增加至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、5倍、10倍。本文所述的化合物，例如化合物1，以时间依赖性方式降低醛(例如，MDA和HNE)浓度。醛(例如，MDA或HNE)的量或浓度可以通过本领域已知的方法或技术来测量，例如在图克赞(Tukozkan)等人，非拉特尖端杂志(Furat Tip Dergisi)11:88-92(2006)中描述的那些。

在一个类别中，所述眼部疾病、病症或病状是干眼综合征。在第二类别中，所述眼部疾病、病症或病状是与PRK愈合和其它角膜愈合相关联的病状。例如，本发明涉及推进PRK愈合或其它角膜愈合，其包括向有需要的个体施用本文所述的化合物。在第三类别中，所述眼部疾病、病症或病状是与由于炎症引起的高醛水平相关联的其它眼部病状(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼史提芬强生综合征、眼红斑痤疮(有或没有睑板腺功能障碍))。在第四类别中，所述眼部疾病、病症或病状是圆锥角膜、白内障、大疱性和其它角膜病、福氏内皮营养不良、眼瘢痕性类天疱疮或过敏性结膜炎。本文所述的化合物可以局部或全身施用，如本文在下面所述。

在第二个实施例中，本发明涉及治疗、预防发病机制涉及醛毒性的皮肤病症或病状或化妆品适应证和/或降低其风险，其包括向有需要的个体施用本文所述的化合物。所述皮肤病症或病状包含但不限于银屑病、硬皮病、局部性(盘状)狼疮、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、放射性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞病，并且所述化妆品适应证是日光性弹性组织变性/皱纹、肤色紧致、浮肿、湿疹、烟气或刺激物诱导的皮肤变化、皮肤切口或与烧伤和/或伤口相关联的皮肤病状。在一些实施例中，本发明涉及如本文所述的年龄相关性皮肤疾病、病症或病状。

各种皮肤病症或病状(例如，特应性皮炎、局部性(盘状)狼疮、银屑病和硬皮病)的特征在于高MDA和HNE水平(英国皮肤病学杂志(Br J Dermatol)149:248(2003)；欧洲皮肤病学与性病学会杂志(JEADV)26:833(2012)；临床风湿病学(Clin Rheumatol)25:320(2006))。此外，舍格伦-拉松综合征(SLS)的鱼鳞病特征源自脂肪醛的累积，这破坏了板层小体(LB)的正常功能和分泌并导致角质层(SC)中的细胞间脂质沉积和皮肤层中的缺陷防水层(W.B.里佐(W.B.Rizzo)等人(2010))。在SLS患者中，代谢醛的酶(脂肪醛脱氢酶)是功能失调的。因此，减少或消除醛的化合物(例如，本文所述的化合物)可以用于治疗、预防发病机制涉及醛毒性的皮肤病症或病状(例如，本文所述的那些)和/或降低其风险。此外，通过对防水层的改善以及对醛介导的炎症(包含纤维化和弹性组织变性)的预防(切尔普托(Chairpotto)等人(2005))，多种化妆品适应证(例如，日光性弹性组织变性/皱纹、肤色、紧致(浮肿)、湿疹、烟气或刺激物诱导的皮肤变化和皮肤切口美容以及与烧伤和/或伤口相关联的皮肤病状)可以使用本发明的方法来治疗。

在一个类别中，所述皮肤疾病、病症或病状是银屑病、硬皮病、局部性(盘状)狼疮、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、放射性皮炎、寻常痤疮或舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞病。在一个范例中，所述皮肤疾病、病症或病状是接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、放射性皮炎或舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞病。在第二类别中，所述化妆品适应证是日光性弹性组织变性/皱纹、肤色紧致、浮肿、湿疹、烟气或刺激物诱导的皮肤变化、皮肤切口或与烧伤和/或伤口相关联的皮肤病状。

在第三个实施例中，本发明涉及治疗、预防发病机制涉及醛毒性的与起疱剂的毒性作用或由碱剂引起的烧伤相关联的病状和/或降低其风险，其包括向有需要的个体施用本文所述的化合物。

起疱剂包含但不限于硫芥、氮芥和光气肟。起疱剂的毒性或损伤性作用包含皮肤、眼睛和/或粘膜的疼痛、刺激和/或撕裂以及结膜炎和/或对眼睛的角膜损害。硫芥是化合物双(2-氯乙基)硫化物。氮芥包含化合物双(2-氯乙基)乙胺、双(2-氯乙基)甲胺和三(2-氯乙基)胺。硫芥或其类似物可以引起氧化应激(特别是HNE水平)的增加，并且通过耗尽抗氧化剂防御体系并从而增加脂质过氧化，可以诱导氧化应激反应并因此增加醛水平(贾法里(Jafari)等人(2010)；帕尔(Pal)等人(2009))。当局部应用时，抗氧化剂(例如，水飞蓟宾(Silibinin))减轻因暴露于硫芥或其类似物引起的皮肤损伤，并且抗氧化剂酶的活性的增加可能是对硫芥生成的活性氧的补偿性反应(贾法里等人(2010)；特瓦芮-辛格(Tewari-Singh)等人(2012))。此外，减少自由基物质的干预是光气暴露诱导的肺损伤后的有效治疗(舒托(Sciuto)等人(2004))。因此，减少或消除醛的化合物(例如，本文所述的化合物)可以用于治疗、预防与起疱剂(例如，硫芥、氮芥和光气肟)的毒性作用相关联的病状和/或降低其风险。

碱剂包含但不限于石灰、碱液、氨和排水沟清洁剂。减少或消除醛的化合物(例如，本文所述的化合物)可以用于治疗、预防与由碱剂引起的烧伤相关联的病状和/或降低其风险。

在第四实施例中，本发明涉及治疗、预防发病机制涉及醛毒性的自身免疫性、免疫介导的、炎性、心血管或神经性疾病、病症或病状或代谢综合征或糖尿病和/或降低其风险，其包括向有需要的个体施用本文所述的化合物。所述自身免疫性或免疫介导的疾病、病症或病状包含但不限于狼疮、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和类风湿性关节炎。所述炎性疾病、病症或病状包含但不限于类风湿性关节炎、炎性肠病(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、败血症和纤维化(例如，肾、肝、肺和心脏纤维化)。所述心血管疾病、病症或病状包含但不限于动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤。所述神经性疾病、病症或病状包含但不限于帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化和舍格伦-拉松综合征的神经性方面(认知延迟和痉挛)。

技术人员将理解，本文列出的疾病、病症或病状可能涉及不止一种病理机制。例如，本文列出的疾病、病症或病状可能涉及免疫应答和炎性应答的失调。因此，疾病、病症或病状的以上分类不是绝对的，并且所述疾病、病症或病状可以被认为是免疫性、炎性、心血管、神经性和/或代谢性疾病、病症或病状。

发现缺乏醛脱氢酶的个体具有高醛水平，并且患帕金森氏病(美国国家科学院院刊(PNAS)110:636(2013))和阿尔茨海默氏病(生物化学与生物物理研究通讯(BioChemBiophys Res Commun)，273:192(2000))的风险增加。在帕金森氏病中，醛专门干扰多巴胺的生理作用(自由基生物学与医学(Free Radic Biol Med)，51:1302(2011)；医学分子方面(Mol Aspects Med)，24:293(2003)；脑研究(Brain Res)，1145:150(2007))。此外，醛水平在多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性疾病(例如，狼疮)、类风湿性关节炎、狼疮、银屑病、硬皮病和纤维化疾病中升高，并且HNE和MDA的水平的增加与动脉粥样硬化和糖尿病的进展有关(细胞与分子医学杂志(J.Cell.Mol.Med.)，15:1339(2011)；关节炎与风湿病(Arthritis Rheum)62:2064(2010)；临床与实验免疫学(Clin Exp Immunol)，101:233(1995)；国际风湿病学杂志(Int J Rheum Dis)，14:325(2011)；欧洲皮肤病学与性病学会杂志(JEADV)26:833(2012)；临床风湿病学(Clin Rheumatol)25:320(2006)；消化道(Gut)54:987(2005)；美国肾脏病学会杂志(J Am Soc Nephrol)20:2119(2009))。MDA还与导致动脉粥样硬化的泡沫细胞形成的增加有关(雷邦加特(Leibundgut)等人，药理学研究现状(Current Opinion in Pharmacology)13:168(2013))。另外，与醛有关的毒性在多种炎性肺部疾病(例如，哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))的发病机制中起重要作用(巴托丽(Bartoli)等人，炎症介质(Mediators of Inflammation)2011，论文891752)。因此，减少或消除醛的化合物(例如，本文所述的化合物)可以用于治疗、预防自身免疫性、免疫介导的、炎性、心血管或神经性疾病、病症或病状或代谢综合征或糖尿病和/或降低其风险。例如，本文所述的化合物防止神经元中的醛介导的细胞死亡。此外，本文所述的化合物下调广谱促炎性细胞因子和/或上调抗炎性细胞因子，这表明本文所述的化合物可用于治疗炎性疾病，例如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化。

如上所讨论，可以将所公开的组合物施用于个体，以便治疗或预防黄斑变性和病因涉及A2E和/或脂褐素的累积的其它形式的视网膜疾病。以A2E的累积为特征的其它疾病、病症或病状可以类似地治疗。

在一个实施例中，向个体施用减少A2E的形成的化合物。例如，所述化合物可以关于与反式RAL的反应与PE竞争，从而减少所形成的A2E的量。在另一个实施例中，向个体施用防止A2E的累积的化合物。例如，所述化合物如此成功地关于与反式RAL的反应与PE竞争，使得未形成A2E。

待治疗的个体分为三组：(1)被临床诊断为患有黄斑变性或病因涉及基于视觉缺陷(包含但不限于黑暗适应、对比敏感度和视敏度)的A2E和/或脂褐素累积的其它形式的视网膜疾病的个体，所述A2E和/或脂褐素累积通过目视检查和/或视网膜电图和/或由针对玻璃疣累积、组织萎缩和/或脂褐素荧光进行的视网膜和RPE组织眼底镜检查指示的视网膜健康而确定；(2)处于黄斑变性疾病的症状前阶段但基于任何或所有相同测量的异常结果而被认为有风险的个体；和(3)处于黄斑变性疾病的症状前阶段但基于黄斑变性疾病的家族史和/或表现出与所述疾病相关联的一或多个等位基因或多态性的基因分型结果而被认为有遗传风险的个体。所述组合物每月、每周或每天一或多次局部或全身施用。可以选择剂量以避免在黑暗适应中对视觉性能的副作用(如果有的话)。持续治疗至少一个月、三个月、六个月或十二个月或更长时间。可以每隔一个月、三个月、六个月或十二个月或更长时间对患者进行测试，以评估安全性和疗效。如上所述，通过检查视觉性能和视网膜健康来测量疗效。

在一个实施例中，个体被诊断为患有黄斑变性的症状，然后施用所公开的化合物。在另一个实施例中，个体可能被标识为有发展黄斑变性的风险(危险因素包含吸烟史、年龄、女性和家族史)，然后施用所公开的化合物。在另一个实施例中，个体的两只眼睛可能患有干性AMD，然后施用所公开的化合物。在另一个实施例中，个体的一只眼睛可能患有湿性AMD，而另一只眼睛患有干性AMD，然后施用所公开的化合物。在又一个实施例中，个体可能被诊断为患有斯塔加特氏病，然后施用所公开的化合物。在另一个实施例中，个体被诊断为患有病因涉及A2E和/或脂褐素的累积的其它形式的视网膜疾病，然后施用所述化合物。在另一个实施例中，个体可能被标识为有患有病因涉及A2E和/或脂褐素的累积的其它形式的视网膜疾病的风险，然后施用所公开的化合物。在一些实施例中，化合物是预防性施用的。在一些实施例中，个体在视网膜损害明显之前就已被诊断为患有所述疾病。例如，发现个体携带ABCA4的基因突变，并且在任何眼科病征出现之前被诊断为有患有斯塔加特氏病的风险，或者发现个体在意识到对视力的任何影响之前具有指示黄斑变性的早期黄斑变化。在一些实施例中，人类个体可能知道他或她需要黄斑变性治疗或预防。

在一些实施例中，可以监测个体的黄斑变性的程度。可以以各种方式来监测个体，例如通过眼睛检查、扩瞳检查、眼底镜检查、视敏度测试和/或活检。可以在多个时间进行监测。例如，可以在施用化合物之后监测个体。监测可以例如在首次施用化合物之后一天、一周、两周、一个月、两个月、六个月、一年、两年、五年或任何其它时间进行。可以反复监测个体。在一些实施例中，化合物的剂量可以响应于监测而进行改变。

在一些实施例中，所公开的方法可以与用于治疗或预防黄斑变性或病因涉及A2E和/或脂褐素的累积的其它形式的视网膜疾病的其它方法组合，例如光动力疗法。例如，针对一或多种疾病或病症，可以用不止一种疗法对患者进行治疗。例如，患者的一只眼睛可能患有干式AMD(用本发明的化合物治疗)，而另一只眼睛则患有湿式AMD(用例如光动力疗法治疗)。

在一些实施例中，可以长期施用用于治疗或预防黄斑变性或病因涉及A2E和/或脂褐素的累积的其它形式的视网膜疾病的化合物。所述化合物可以每天一次、每天不止一次、每周两次、每周三次、每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次、每半年一次、每年一次和/或每两年一次施用。

1-磷酸鞘氨醇是一种具有多种细胞功能的生物活性信号转导分子，其被内质网酶1-磷酸鞘氨醇裂解酶不可逆地降解，从而生成反式-2-十六烯醛和磷酸乙醇胺。已经证明，反式-2-十六烯醛经由JNK依赖性途径在多种细胞类型中引起细胞骨架重组、脱离和凋亡。参见生物化学与生物物理研究通讯(Biochem Biophys Res Commun)，2012年7月20日；424(1):18-21。这些发现和相关的α,β-不饱和醛的已知化学性质增加了反式-2-十六烯醛与另外的细胞组分相互作用的可能性。这表明，它容易与脱氧鸟苷和DNA反应以产生非对映异构的环状1,N(2)-脱氧鸟苷加合物3-(2-脱氧-β-d-赤-戊呋喃糖基)-5,6,7,8-四氢-8R-羟基-6R-十三烷基嘧啶[1,2-a]嘌呤-10(3H)酮和3-(2-脱氧-β-d-赤-戊呋喃糖基)-5,6,7,8-四氢-8S-羟基-6S-十三烷基嘧啶[1,2-a]嘌呤-10(3H)酮。这些发现证明，由1-磷酸鞘氨醇裂合酶内源性产生的反式-2-十六烯醛容易与DNA直接反应，从而形成具有潜在诱变性的醛衍生的DNA加合物。

琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症(SSADHD)，也称为4-羟基丁酸尿症或γ-羟基丁酸尿症，是最普遍的常染色体隐性遗传性GABA代谢病症(沃格尔(Vogel)等人2013)，其表现出儿童早期发育迟缓和张力减退以及青春期和成年期严重语言表达障碍和强迫症的表型。半数患者会发生癫痫病，通常为全身性强直阵挛发作，但有时会出现失神和肌阵挛发作(珀尔(Pearl)等人2014)。超过三分之二的患者在青春期和成年期表现出神经精神问题(即ADHD、OCD和攻击性)，这可能会致残。在代谢上，会存在主要抑制性神经递质GABA和γ-羟基丁酸酯(GHB)(一种神经调节性单羧酸)的累积(斯尼德(Snead)和吉布森(Gibson)2005)。另外，已经在患者和相对应的鼠模型中检测到对这种病症具有特异性的几种其它中间体。氨己烯酸(VGB；γ-乙烯基GABA)是一种不可逆的GABA转氨酶抑制剂，其是治疗SSADH缺乏症的合理选择，因为它将阻止GABA转化为GHB。结果好坏参半，在所选择的患者中，治疗导致恶化(古德(Good)2011；佩罗克(Pellock)2011；埃斯卡莱拉(Escalera)等人2010；卡萨拉诺(Casarano)等人2011；马特恩(Matern)等人1996；阿尔-艾莎(Al-Essa)等人2000)。SSADH缺乏症的靶向治疗仍然难以实现，并且干预是姑息性的。

如上所讨论，本公开的化合物用于治疗炎性病症。在一些实施例中，所述化合物以治疗有效量施用于个体以治疗全身性炎性病症。在一些实施例中，所述全身性炎性病症是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎性肠病(IBD)克罗恩氏病、溃疡性结肠炎(UC)、银屑病、IBS(肠易激综合征或痉挛性结肠)(包含痉挛性结肠)、强直性脊柱炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎(RA)、银屑病性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(包含特发性肺纤维化)、动脉粥样硬化、银屑病性关节炎、肺动脉高压、吡咯烷酮依赖性癫痫、特应性皮炎、红斑痤疮、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、败血症、嗜酸性粒细胞性食管炎、慢性肾病(CKD)、纤维化肾病、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、外泌性过敏性肺泡炎、先兆子痫、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征(PCOS)、女性生育力下降、精子活力和能动性下降或环磷酰胺诱导的出血性膀胱炎。

在一些实施例中，本公开的化合物用于治疗全身性疾病、病症或病状。在一些实施例中，所述全身性疾病、病症或病状是轻链沉积病、IgA肾病、终末期肾病、痛风、假痛风、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、创伤性脑损伤、噪声诱发的听力损失、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、子宫平滑肌瘤、结节病或慢性肾病。在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗炎性肠病(IBD)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗克罗恩氏病。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗溃疡性结肠炎(UC)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗银屑病。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗IBS(肠易激综合征)或痉挛性结肠。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗强直性脊柱炎。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗骨质疏松症。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗类风湿性关节炎(RA)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗银屑病性关节炎。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗间质性肺病(包含特发性肺纤维化)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗动脉粥样硬化。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗银屑病性关节炎。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗肺动脉高压。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗吡咯烷酮依赖性癫痫。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗特应性皮炎。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗红斑痤疮。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗多发性硬化(MS)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗全身性红斑狼疮(SLE)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗狼疮性肾炎。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗败血症。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗嗜酸性粒细胞性食管炎。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗慢性肾病(CKD)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗纤维化肾病。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗慢性嗜酸性粒细胞性肺炎。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗外源性过敏性肺泡炎。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗先兆子痫。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗子宫内膜异位。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗多囊卵巢综合征(PCOS)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗女性生育力下降。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗精子活力和能动性下降。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗环磷酰胺诱导的出血性膀胱炎。

在一些实施例中，所述炎性病症是眼部炎性病症。在一些实施例中，所述眼部炎性病症是糖尿病性黄斑水肿(DME)、特应性角膜结膜炎(AKC)、春季性角膜结膜炎(VKC)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、干眼病(DED)、过敏性结膜炎(AC)、干眼病伴过敏性结膜炎、非感染性前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎、手术后眼部疼痛和炎症。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物，以预防放射状角膜切削术后的角膜纤维化，预防创伤或暴露于糜烂剂后的角膜纤维化或预防感染后的角膜纤维化。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)。在一些实施例中，进行治疗的糖尿病性黄斑水肿是非临床显著性黄斑水肿(非CSME)。在一些实施例中，进行治疗的糖尿病性黄斑水肿是临床显著性黄斑水肿(CSME)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗葡萄膜炎，包含全葡萄膜炎、前葡萄膜炎、后葡萄膜炎和非感染性葡萄膜炎，它们是继发于原发性基础病症的眼部病症。有时与葡萄膜炎相关联的一些病症是白塞综合征、强直性脊柱炎、莱姆病、结节病和银屑病。葡萄膜炎是虹膜、睫状体和脉络膜的炎症。它与视力模糊；看见黑色漂浮点(“漂浮物”)；眼睛疼痛；眼睛发红；和光敏感(畏光)相关联。葡萄膜炎的标准治疗过程是局部使用皮质类固醇，并且在一些情况下，使用散瞳剂(例如，环喷托酯)或免疫调节剂。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗特应性角结膜炎(AKC)或春季性角结膜炎(VKC)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗干眼病(DED)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗过敏性结膜炎(AC)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗干眼病伴过敏性结膜炎。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗手术后眼部疼痛和炎症。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以预防放射状角膜切削术后角膜纤维化。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以预防创伤后的角膜纤维化。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以预防感染后的角膜纤维化。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防轻链沉积病。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防IgA肾病。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防终末期肾病。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防痛风。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防假痛风。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防糖尿病性肾病。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防糖尿病性神经病。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防创伤性脑损伤。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防噪声诱发的听力损失。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防阿尔茨海默氏病，

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防帕金森氏病。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防亨廷顿病。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防肌萎缩性侧索硬化。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防原发性胆汁性肝硬化。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防原发性硬化性胆管炎。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防子宫平滑肌瘤。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防结节病。

在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以治疗和/或预防慢性肾病。

药学上可接受的组合物

根据本发明的方法，使用有效治疗或减轻以上提供的病症的严重程度的任何量和任何施用途径来施用所述化合物和组合物。所需的确切量将因个体而异，这取决于个体的人种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定的试剂、其施用方式等。为了易于施用和剂量均匀，本发明的化合物优选以剂量单位形式调配。如本文使用，表达“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的试剂的物理上离散的单位。然而，将理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的病症及病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物以及医学领域中熟知的类似因素。

本发明的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、以口或鼻喷雾剂的形式或以其它方式施用于人和其它动物，这取决于所治疗的感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物以每天约0.01mg/kg到约50mg/kg，优选约1mg/kg到约25mg/kg个体体重的剂量水平口服或肠胃外施用，每天一或多次，以获得期望的治疗效果。

用于口服施用的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，所述液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯)及其混合物。除惰性稀释剂之外，所述口服组合物还可以包含佐剂，例如湿润剂、乳化和混悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

可以根据已知技术使用合适的分散或湿润剂和混悬剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液。所述无菌可注射制剂也可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如1,3-丁二醇溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂是水、U.S.P.林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在可注射剂的制备中使用脂肪酸，例如油酸。

可注射调配物可以例如通过通过细菌截留过滤器过滤或通过掺入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物的形式。

为了延长本发明的化合物的作用，通常期望由皮下或肌肉注射来减慢化合物的吸收。这可以通过使用水溶性不良的晶状或无定形材料的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又可以取决于晶体大小和晶状形式。可替代地，通过将化合物溶解或混悬于油媒剂中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在生物可降解聚合物(例如，聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射贮库型形式。取决于化合物与聚合物的比例和所采用的特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库型可注射调配物。

用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可以通过以下方式来制备：将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体并且因此在直肠或阴道腔中溶化并且释放活性化合物。

用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在此些固体剂型中，所述活性化合物与以下混合：至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包括缓冲剂。

还可以采用类似类型的固体组合物作为使用赋形剂(例如，乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等)的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣。它们可以任选地含有乳浊剂，并且也可以具有其在肠道某一部分中任选地以延迟方式仅释放或优先释放一或多种活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。还可以采用类似类型的固体组合物作为使用赋形剂(例如，乳糖以及高分子量聚乙二醇等)的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

活性化合物还可以呈具有如上文所述的一或多种赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣、释放控制包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣。在此些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如，蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在正常实践中，此些剂型还可以包括除惰性稀释剂以外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包括缓冲剂。它们可以任选地含有乳浊剂，并且也可以具有其在肠道某一部分中任选地以延迟方式仅释放或优先释放一或多种活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。

用于局部或经皮施用本发明的化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。可以在需要时，将活性组分与药学上可接受的载体和任何所需防腐剂或缓冲剂在无菌条件下混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂也被考虑在本发明的范围内。另外，本发明考虑了使用透皮贴片，其具有使化合物受控递送到身体的的另外的优点。此些剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中制造。还可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

本发明的化合物也可以局部施用，例如直接施用于眼睛，例如以滴眼剂或眼用软膏形式。滴眼剂通常包括有效量的至少一种本发明的化合物和能够安全地应用于眼睛的载体。例如，滴眼剂呈等渗溶液的形式，并且调节溶液的pH，使得眼睛不受刺激。在许多情况下，上皮屏障干扰分子渗透到眼睛中。因此，大多数目前使用的眼用药物都补充有某种形式的渗透增强剂。这些渗透增强剂通过使大多数优良上皮细胞的紧密连结松开而起作用(伯斯坦(Burstein)，1985，英国眼科学会会刊(Trans Ophthalmol Soc U K)104(第4部分):402-9；艾什顿(Ashton)等人，1991，药理学与实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther)259(2):719-24；格林(Green)等人，1971，美国眼科学杂志(Am J Ophthalmol)72(5):897-905)。最常用的渗透增强剂是苯扎氯铵(唐(Tang)等人，1994，药物科学杂志(J Pharm Sci)83(1):85-90；伯斯坦(Burstein)等人，1980，眼科研究与视力学(Invest Ophthalmol VisSci)19(3):308-13)，其也用作抵抗微生物污染的防腐剂。通常将其加入至0.01-0.05％的最终浓度。

如本文使用，术语“生物样品”包含但不限于细胞培养物或它们的提取物；获自哺乳动物的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。

本发明的每个方面的所有特征加以必要的变通即适用于所有其它方面。

为了可以更充分地理解本文所述的发明，阐述了以下实例。应当理解，这些实施例仅用于说明性目的，而不应以任何方式解释为限制本发明。

范例

如以下实例中所描绘，在某些示范性实施例中，化合物根据以下一般程序制备。将理解，尽管一般方法描绘了本发明的某些化合物的合成，但是以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可以应用于如本文所述的所有化合物以及这些化合物中的每一种的亚类和种类。

一般程序

在PANalytical X'pert pro上进行X射线粉末衍射(XRPD)分析，在3和35°2θ之间扫描样品。将所述材料轻轻研磨以释放任何团块，然后将其装载到具有卡普顿(Kapton)或密拉(Mylar)聚合物膜的多孔板上以支撑样品。然后，将多孔板放入衍射仪中，并使用40kV/40mA发电机设置，使用以透射模式(步长大小0.0130°2θ)运行的Cu K辐射( α₁:α₂比＝0.5)进行分析。

利用配备有麦克奥迪(Motic)相机和图像捕捉软件(Motic Images Plus 2.0)的奥林巴斯(Olympus)BX50偏光显微镜，使用偏光显微镜检查(PLM)来确定结晶度(双折射)的存在。除非另有说明，否则所有图像均使用20倍物镜记录。

热重分析(TGA)：将大约5mg材料称重到开放铝盘中，并且装载到同时热重/差热分析仪(TG/DTA)中并保持在室温下。然后，将样品以10℃/分的速率从20℃加热到300℃，在此期间随任何差热事件(DTA)记录样品重量的变化。使用氮气作为吹扫气体，流速为300cm³/分。

差示扫描量热法(DSC)：将大约5mg材料称重到铝DSC盘中，并用穿孔铝盖非气密密封。然后，将样品盘装载到精工(Seiko)DSC6200(配备有冷却器)中，冷却并保持在20℃下。一旦获得稳定的热流反应，就以10℃/分的扫描速率将样品和参考品加热至温度上限，并监测所得的热流反应。使用氮气作为吹扫气体，流速为50cm³/分。

动态蒸汽吸附(DVS)：将大约10mg样品放入网状蒸汽吸附天平盘中，并装载到表面测量系统(Surface Measurement Systems)的DVS-1动态蒸汽吸附天平、DVS本征(Intrinsic)动态蒸汽吸附天平或DVS优势(Advantage)动态蒸汽吸附天平中。样品以40％-90％相对湿度(RH)以10％的增量进行斜坡变化(ramping profile)，每一步保持样品直至在25℃下达到稳定的重量(dm/dt 0.004％，最小步长30分钟，最大步长500分钟)。在吸附循环完成后，使用相同的程序将样品干燥至0％RH，然后进行第二吸附循环回到40％RH。进行了两个循环。绘制了在吸附/解吸循环期间的重量变化，从而允许确定样品的吸湿性。然后，对所截留的任何固体进行XRPD分析。

质子核磁共振(1H NMR)光谱是在配备有DCH低温探针(针对质子以500.12MHz操作)的布鲁克(Bruker)AVIIIHD光谱仪上收集的。实验是在氘代DMSO中进行的，并且每个样品均被制备为大约10mM浓度。

高效液相色谱-紫外检测(HPLC-UV)参数如下：柱：AC Excel 3C18-AR 75x4.6mm3μm；柱温：30℃；自动进样器温度：环境温度；UV波长：275nm；进样量：6μL；流速：1.0mL/分；流动相A：0.1％TFA水溶液；流动相B：0.1％TFA乙腈溶液；和如下所示的梯度程序。

液相色谱-质谱(LC-MS)参数如下：色谱柱：ACE Excel 3Super C18，75mm x4.6mm，3μm；流动相A：0.1％甲酸去离子水溶液；流动相B：0.1％甲酸乙腈溶液；稀释剂：乙腈；流速：1.0mL/分；运行时间：20分钟；柱温：30℃；进样量：10μL；洗针液：乙腈，小瓶位置#100；PDA范围：190-400nm；如下所示的梯度程序：

同时使用+ve和-ve ESI；毛细管温度：200℃；鞘气流量：20.0；源电压：4.50kV；源电流：80.00uA；毛细管电压：8.0V；套筒透镜偏移：40.00V。

重力蒸汽吸附(GVS)：将大约10-20mg样品放入网状蒸汽吸附天平盘中，并装载到海德分析(Hiden Analytical)的IGASorp水分吸附分析仪天平中。样品以40％-90％相对湿度(RH)以10％的增量进行斜坡变化，每一步保持样品直至在25℃下达到稳定的重量(98％步长完成，最小步长30分钟，最大步长60分钟)。在吸附循环完成后，使用相同的程序将样品干燥至0％RH，最后恢复到40％RH的起始点。进行了两个循环。绘制了在吸附/解吸循环期间的重量变化，从而允许确定样品的吸湿性。

初级盐筛分

将大约1.7g化合物A加入瓶中，并溶解于34mL丙酮中，浓度为50mg/mL。然后，将400μL(20mg游离碱)储备溶液分配到84个小瓶中，并蒸发掉丙酮。如表27中所概述，按需在THF、乙醇或水中制备每种反离子的1M储备溶液。由于溶解度低，因此加入L-天冬氨酸作为纯反离子。在室温下加入1.05当量的每种反离子并进行观察。以钠盐形式供应2-羟基乙磺酸，并且在加入反离子后加入1.05当量HCl。然后，使用以下程序对所有样品进行温度循环：a)加热至40℃，保持1小时；b)冷却至室温，保持3小时；c)加热至40℃，保持1小时；和d)将样品在5℃下保持过夜。

对于所有表现为溶液的样品，均从小瓶取下盖子，并使其在环境温度下蒸发。对于具有固体材料的样品，去除母液，并通过XRPD分析固体。将母液转移到新的样品小瓶，并在5℃下储存，以进一步沉淀。在通过XRPD分析之前，将XRPD板上分析的固体暴露于40℃/75％RH条件下6小时。

表27.用于制备酸储备溶液的溶剂

次级盐筛分

如下所述按比例放大化合物5，形式C；化合物1，形式A；化合物6，形式A；化合物7，形式B；和化合物8，形式A。

实例A-化合物A的一般制备

如下所述并如方案1中所描绘来制备标题化合物。

方案1-化合物A的合成

步骤1：化合物A2的合成

在配备有机械搅拌、挡板和氮气排放的30L夹套式容器中装入甲醇(10L)。加入化合物A1(2.0kg)，然后进一步用甲醇冲洗(9L)。将反应混合物升温至T_jacket＝40℃。一旦温度稳定，缓慢加入硫酸(220mL，0.4当量)。一旦加入完成，保持搅拌30分钟，然后将容器加热至T_jint＝62℃。通过反应混合物的LC-MS分析监测反应过程。尽管反应没有完成，但是当起始材料/产物比没有明显变化时，则认为反应已经完成。

将容器内容物冷却至T_jint＝24℃，并搅拌60分钟，然后在真空下过滤。将滤饼风干2小时，然后将内容物溶解于乙酸乙酯(18L)，然后依次用饱和碳酸氢钠(8L)、水(8L)和盐水(8L)洗涤，然后再经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。获得化合物A2(1.5kg，68.1％)，其为亮橙色粉末。

步骤2：化合物A3的合成

在配备有机械搅拌、挡板和氮气排放的30L夹套式容器中装入N,N-二甲基甲酰胺(16L)。加入化合物A2(1.5kg)，并将棕色反应混合物冷却至T_int<20℃。一旦温度稳定，分批加入N-溴琥珀酰亚胺(1.5kg，1.1当量)，保持T_int<27℃。一旦加入完成，搅拌反应物直至通过LCMS分析起始材料含量<1％AUC(250nm)。

在配备有机械搅拌、挡板和氮气排放的第二夹套式容器中装入乙酸乙酯(16L)和去离子水(22L)。将反应混合物真空转移到本容器中，并在高度搅拌下保持不少于30分钟。排出水层，并将有机层用饱和氯化钠(2x8L)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后再真空蒸发成化合物A3，其为深棕色油(2.1kg，100.8％)，其适合用于以下步骤而无需纯化。

步骤3：化合物A4的合成

在配备有机械搅拌、挡板和氮气排放的30L夹套式容器中装入二氯甲烷(9L)。加入化合物A3(2.1kg)，并将反应混合物冷却至T_int<1℃。加入二碳酸二叔丁酯(3.6kg，2.2当量)的二氯甲烷(0.5L)溶液，随后加入N,N-二甲基氨基吡啶(92g，0.1当量)的二氯甲烷(0.5L)溶液。将所得的透明棕色溶液搅拌30分钟，随后逐滴加入吡啶(1.3L，1.7当量)，保持T_int<5℃。加入完成后，使内部温度在18小时内从T_int＝1℃升至T_int＝20℃。

将反应混合物依次用饱和氯化钠(3x4.5L)、10％^w/_v柠檬酸水溶液(2x4L)、饱和碳酸氢钠(4L)、盐酸水溶液(1M，4L)、饱和碳酸氢钠(4L)和饱和氯化钠(4L)洗涤，然后经硫酸钠干燥，并通过与甲苯(2L)的一次共沸蒸馏真空蒸发成极深色重焦油(3.4kg)。

将所分离的焦油与无水乙醇(3.1L)混合2天，然后将其过滤，得到浅奶油色颗粒固体和黑色母液。将固体用冰冷的乙醇(3x1L)洗涤，并干燥至恒定质量。获得化合物A4，其为灰白色颗粒(1.7kg，50.2％)。

步骤4：化合物A5的合成

在配备有机械搅拌、挡板和氮气排放的30L夹套式容器中装入试剂酒精(6.1L)和化合物A4(0.8kg)，T_int<20℃。加入铁粉(0.5kg，5.0当量)，并将混悬液剧烈搅拌30分钟。加入乙酸(冰乙酸，1.6L，15.7当量)，保持T_int<30C。

一旦LCMS证实起始材料完全消耗，加入乙酸乙酯(10.2L)和水(10.2L)。分批加入碳酸氢钠(2.3kg，15.9当量)，并且一旦气体逸出停止，各层分离。将水层用乙酸乙酯洗涤，直至LCMS表明没有另外的产物被萃取(8x2L)，并且将合并的有机层依次地先用去离子水(6L)再用饱和氯化钠(6L)洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空蒸发。获得化合物A5，其为浅橙色固体(0.7kg，91.5％)。

步骤5：化合物A6的合成

在配备有机械搅拌、挡板和氮气排放的30L夹套式容器中装入二氯甲烷(9L)、化合物A5(0.7kg)，并将反应混合物冷却至T_int 20℃。加入苯甲酰氯(0.3L，1.5当量)，并将反应物搅拌15分钟。加入N,N-二甲基氨基吡啶(7g，0.04当量)的二氯甲烷(0.1L)溶液，并将反应物搅拌15分钟。逐滴加入吡啶(0.5L，2.5当量)，保持T_int<20℃。加完完成后，搅拌反应物直至LCMS表明起始材料消耗。

将反应混合物用去离子水(11L)洗涤，并且将有机层依次用盐酸水溶液(1M，3x5L)、饱和碳酸氢钠水溶液(11L)、饱和氯化钠(11L)萃取，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。获得化合物A6，其为奶油色固体，其适合于无需进一步纯化而使用(0.9kg，100.7％)。

步骤6：化合物A7的合成

在配备有机械搅拌、挡板和氮气排放的30L夹套式容器中装入1,2-二甲氧基乙烷(16L)，温度设定为T_int＝21℃。加入化合物A6(0.9kg)并搅拌至溶解。加入碘化铜(0.3kg，1.0当量)，并将混合物搅拌15分钟。加入1,10-菲咯啉(0.3kg，1.2当量)，并将混合物搅拌15分钟。加入碳酸铯(1.5kg，3.0当量)，并将反应物搅拌15分钟。将反应温度升至T_int＝80-85℃并保持23小时，随后将其冷却至T_int＝20℃。

通过硅藻土垫过滤反应混合物，依次用去离子水(8L)和乙酸乙酯(8L)洗涤。将有机层依次用去离子水(2x5L)、饱和氯化钠(4L)萃取，经硫酸钠干燥并真空蒸发。获得化合物A7，其为褐色固体，其适合于无需进一步纯化而使用(0.8kg，104.1％)。

步骤7：化合物A8的合成

在具有氮气排放和机械搅拌的12L 3颈圆底烧瓶中装入化合物A7(0.8kg)的二氯甲烷(3.6L)溶液，并在冰浴中冷却至T_int<5℃。在剧烈搅拌下，逐滴加入盐酸的二噁烷溶液(4M，1.2L，3.1当量)，保持T_int<25℃，。一旦加入完成，使反应混合物在T_int＝20-25℃下搅拌18小时。

过滤反应混合物，并将滤饼用二氯甲烷(2x1L)洗涤，并干燥至恒定质量。分离出化合物A8的盐酸盐，其为灰白色固体(0.5kg，88.7％)。

步骤8：化合物A的合成

在具有氮气排放和机械搅拌的12L 3颈圆底烧瓶中装入化合物A8(0.5kg)的四氢呋喃(4.8L)溶液，并在干冰/丙酮浴中冷却至T_int<-30℃。缓慢加入甲基溴化镁(3.4M，2-甲基四氢呋喃溶液，2.4L，5.0当量)，保持T_int<-10℃。一旦加入完成，使反应物升温至室温过夜。

加入饱和氯化铵水溶液(2L)和乙酸乙酯(2L)，并将反应混合物搅拌30分钟。将水层用另外的乙酸乙酯(2x2L)萃取，并将合并的有机层用饱和氯化钠(2L)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发成深色重油。将重油通过硅胶上的柱色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷(1:19至1:1)洗脱。蒸发并干燥后，获得纯化合物A，其为棕色粉末(99.8g，23.0％)。

实例1-化合物A的游离碱形式A、B和C的制备

初级多晶型物筛分

基于溶解度筛分结果，使用初始的一组24种溶剂(如表18中所示)如下进行初级多晶型物筛分：A)向24x20mL小瓶中加入大约50mg所接收的ADX-103；B)然后，使固体在2mL溶剂中浆液化，并置于培养箱/振荡器中，以在4小时的循环中在环境温度和40℃之间进行温度循环；C)在72小时的温度循环后，将母液从小瓶取出，并在4x2mL的小瓶中均匀分配。然后，将小瓶在蒸发、急速冷却至2℃和-18℃以及抗溶剂加入之间分配；和D)通过XRPD分析所回收的任何固体，并通过TG/DTA和PLM分析所标识的任何新晶格(pattern)。

表18.选择用于初始初级多晶型物筛分的溶剂

蒸发：将24个含有母液的小瓶去盖，并在环境温度下蒸发至少72小时。一旦完全蒸发，首先通过XRPD分析存在的任何固体。将小瓶蒸发总共3周，在整个这段时间内记录任何观察结果。

急速冷却至2℃：在温度循环后，将用于急速冷却的母液样品加盖，并急速冷却至2℃，静置。将样品在本温度下保持至少72小时。当注意到足够的固体时，首先将样品分离并通过XRPD分析固体。将未返回固体的样品在2℃下储存至多2周。

急速冷却至-18℃：在温度循环后，将用于急速冷却的母液样品加盖，并急速冷却至-18℃，静置。将样品在本温度下保持至少72小时。当注意到足够的固体时，首先将样品分离并通过XRPD分析固体。将未返回固体的样品在-18℃下储存至多2周。

次级多晶型物筛分

在初级多晶型物筛分之后，选择化合物A，形式B和C进行按比例放大。

化合物A，形式B按比例放大：将大约200mg化合物A材料加入20mL小瓶中，并溶解于4mL丙酮中。然后，将小瓶在4小时的循环中在环境温度和40℃之间进行温度循环大约72小时。72小时后，将小瓶从培养箱/振荡器取出，并去盖以在环境温度下蒸发。24小时后，样品已完全蒸发，并且通过XRPD分析所得的固体材料。一旦通过XRPD确认形成化合物A，形式B，通过PLM、TG/DTA、DSC、NMR、DVS及DVS后XRPD分析、LC-MS和HPLC纯度对材料进行进一步表征。

化合物A，形式C按比例放大：将大约200mg化合物A材料加入20mL小瓶中，并溶解于12mL乙腈中。然后，将小瓶在4小时的循环中在环境温度和40℃之间进行温度循环大约72小时。72小时后，将小瓶从培养箱/振荡器取出，放在-18℃的冰箱中。72小时后，在小瓶中注意到固体，并分离样品。然后，将固体在环境温度下干燥大约30分钟，然后再通过XRPD分析。一旦通过XRPD确认形成化合物A，形式C，通过PLM、TG/DTA、DSC、NMR、DVS及DVS后XRPD分析、LC-MS和HPLC纯度对材料进行进一步表征。

化合物A的特征为晶状形式A，具有棒状形态，纯度为94.4％。在开始温度156℃熔化之前，在TGA中注意到重量损失1.1％。材料的NMR分析与化合物A的接收结构相一致。通过LC-MS分析，所接收的材料的质量也为268m/z。形式A的DVS分析表明所述材料具有轻微吸湿性，90％RH下的吸收率为0.6％。在DVS之后，通过XRPD发现所述材料与输入材料相一致。

通过在4种溶剂中旋转蒸发并从1,4-二噁烷冷冻干燥，进行了多次尝试来产生用于筛分的无定形材料。在通过XRPD分析时，所有5次尝试均产生了晶状形式A材料。

使用总共28种溶剂体系和7种实验技术进行了初级多晶型物筛分。通过XRPD，所回收的大部分固体被标识为形式A，另外还标识了2种其它晶格。通过在丙酮中温度循环后的蒸发并通过在丙酮:水(75:25v/v％)中温度循环标识形式B。通过在乙腈中温度循环后急速冷却至-18℃标识形式C。

以200mg规模进行形式B和C的按比例放大。形式B是通过蒸发由丙酮产生的。固体的特征表明所述材料具有长条状晶体，其余参数与先前产生的形式B材料相一致。通过NMR和质谱对固体进行的进一步分析将所述材料标识为亚胺。在稳定1周后，所有三个条件返回材料均被标识为形式B。在40℃/75％RH下存储的材料在稳定期内未表现出纯度的显著变化，而在80℃下存储的材料的纯度降低。与输入材料相比，在环境条件下存储的材料的纯度略有提高。

通过在乙腈中急速冷却至-18℃来产生形式C材料，通过这种按比例放大产生的材料被标识为与先前的形式C材料类似。尽管提供了更高的熔融度，但发现所述材料在被研磨以返回形式A和C的混合物时很容易转化为ADX-103形式A。PLM分析表明双折射颗粒没有清晰的形态，而通过DVS的分析表明所述材料稍有吸湿性，吸收率与形式A材料类似。在DVS之后，通过XRPD发现所述材料为形式A。在稳定条件下1周后，通过XRPD注意到所有三个样品均已转化为形式A。形式C稳定样品的纯度在稳定期内表现出有限的变化，在40℃/75％RH下略下降0.1％，并且在其它条件下相较于输入的形式C纯度无变化。

游离碱竞争性浆液：

使用各种溶剂和溶剂组合进行这组实验。使用形式A和C的竞争性浆液在4种选择的溶剂中进行。向4x1.5mL小瓶中加入大约5mg每种晶格。在表29中示出了所测试的溶剂和所加入的材料。一旦产生浆液，将小瓶密封，然后在环境温度下混合大约24小时。24小时后，通过XRPD分析存在的任何固体。在环境温度下24小时后，注意到乙醇:MTBE样品已溶解。使用不同的乙醇:MTBE溶剂比和较低的溶剂体积重复本实验。这在表29中被标记为第5号，并使其在环境温度下再浆液化24小时。

表29.用于竞争性浆液的溶剂

在环境温度下24小时后，通过XRPD分析任何固体，并且结果示于表30中。通过XRPD，所有回收的固体被标识为形式A。由于在乙醇:MTBE(9:91v/v％)样品中浆液化后存在少量固体，因此所得的衍射图是部分晶状的。

表30-从化合物A的形式A和C的竞争性浆液获得的结果总结

形式A和C之间的竞争性浆液表明，在所有5种测试溶剂中，样品均转化为形式A材料。

化合物A的形式A

如上所述制备化合物A的形式A。

上面的表1在以下重现，并示出了针对化合物A的形式A观察的X射线衍射峰。

表1-化合物A的形式A的XRPD峰位置

图1描绘了化合物A的形式A的XRPD图。

图2描述了化合物A的形式A的TG/DTA曲线。

化合物A的形式B

如上所述制备化合物A的形式B。

上面的表2在以下重现，并示出了针对化合物A的形式B观察的X射线衍射峰。

表2-化合物A的形式B的XRPD峰位置

图3描绘了化合物A的形式B的XRPD图。

图4描述了化合物A的形式B的TG/DTA曲线。

化合物A的形式C

如上所述制备化合物A的形式C。

上面的表3在以下重现，并示出了针对化合物A的形式C观察的X射线衍射峰。

表3-化合物A的形式C的XRPD峰位置

图5描绘了化合物A的形式C的XRPD图。

图6描述了化合物A的形式C的TG/DTA曲线。

实例2-化合物1的形式A、B和C的制备

化合物1的形式A

如上所述制备化合物1的形式A。化合物1的形式A如下按比例放大。

将大约500mg化合物A加入20mL闪烁小瓶中，并在短暂超声下溶解于3mL THF中。在室温下加入1.05当量纯甲磺酸，未观察到立即沉淀。30秒后，形成固体，再加入3mL THF，并产生浆液。将样品在环境温度和40℃(在每种温度下4小时)之间进行温度循环大约72小时。然后，使用布氏(Buchner)烧瓶和漏斗过滤样品，并将固体在环境温度下真空干燥大约16小时。通过XRPD、VT-XRPD、PLM、TG/DTA、DSC、DVS/GVS、FT-IR、NMR和HPLC分析固体材料。

上面的表4在以下重现，并示出了针对化合物1的形式A观察的X射线衍射峰。

表4-化合物1的形式A的XRPD峰位置

图7描绘了化合物1的形式A的XRPD图。

图8描述了化合物1的形式A的TG/DTA曲线。

实例3-化合物2的形式A、B和C的制备

化合物2的形式A

如上所述制备化合物2的形式A。

上面的表7在以下重现，并示出了针对化合物2的形式A观察的X射线衍射峰。

表7-化合物2的形式A的XRPD峰位置

图9描绘了化合物2的形式A的XRPD图。

图10描述了化合物2的形式A的TG/DTA曲线。

化合物2的形式B

如上所述制备化合物2的形式B。

上面的表8在以下重现，并示出了针对化合物2的形式B观察的X射线衍射峰。

表8-化合物2的形式B的XRPD峰位置

图11描绘了化合物2的形式B的XRPD图。

图12描述了化合物2的形式B的TG/DTA曲线。

实例4-化合物3的形式A的制备

化合物3的形式A

如上所述制备化合物3的形式A。

上面的表10在以下重现，并示出了针对化合物3的形式A观察的X射线衍射峰。

表10-化合物3的形式A的XRPD峰位置

图13描绘了化合物3的形式A的XRPD图。

图14描述了化合物3的形式A的TG/DTA曲线。

化合物3的形式B

如上所述制备化合物3的形式B。

上面的表11在以下重现，并示出了针对化合物3的形式B观察的X射线衍射峰。

表11-化合物3的形式B的XRPD峰位置

图15描绘了化合物3的形式B的XRPD图。

图16描述了化合物3的形式B的TG/DTA曲线。

实例5-化合物4的形式A的制备

化合物4的形式A

如上所述制备化合物4的形式A。

上面的表13在以下重现，并示出了针对化合物4的形式A观察的X射线衍射峰。

表13-化合物4的形式A的XRPD峰位置

图17描绘了化合物4的形式A的XRPD图。

实例6-化合物5的形式A、B和C的制备

化合物5的形式A

如上所述制备化合物5的形式A。

上面的表14在以下重现，并示出了针对化合物5的形式A观察的X射线衍射峰。

表14-化合物5的形式A的XRPD峰位置

图18描绘了化合物5的形式A的X射线衍射图案。

图19描绘了化合物5的形式A的TG/DTA曲线。

化合物5的形式B

如上所述制备化合物5的形式B。

上面的表15在以下重现，并示出了针对化合物5的形式B观察的X射线衍射峰。

表15-化合物5的形式B的XRPD峰位置

图20描绘了化合物5的形式B的XRPD图。

图21描述了化合物5的形式B的TG/DTA曲线。

化合物5的形式C

如上所述制备化合物5的形式C。化合物5的形式C如下按比例放大。

将大约500mg化合物A加入20mL闪烁小瓶中，并在短暂超声下溶解于3mL THF中。在室温下加入1.05当量纯HCl，观察到立即沉淀。将样品在环境温度和40℃(在每种温度下4小时)之间进行温度循环大约72小时。然后，使用布氏(Buchner)烧瓶和漏斗过滤样品，并将固体在环境温度下真空干燥大约16小时。通过XRPD、PLM、TG/DTA、DSC、DVS/GVS、FT-IR、NMR、HPLC和CAD分析固体材料。

上面的表16在以下重现，并示出了针对化合物5的形式C观察的X射线衍射峰。

表16-化合物5的形式C的XRPD峰位置

图22描绘了化合物5的形式C的XRPD图。

图23显示了化合物5的形式C的TG/DTA曲线。

实例7-化合物6的形式A的制备

化合物6的形式A

如上所述制备化合物6的形式A。化合物6的形式A如下按比例放大。

将大约500mg化合物A加入20mL闪烁小瓶中，并在短暂超声下溶解于3mL THF中。在室温下加入1.05当量草酸(溶解于2mL THF中)，逐滴加入时观察到沉淀。将样品在环境温度和40℃(在每种温度下4小时)之间进行温度循环大约72小时。然后，使用布氏(Buchner)烧瓶和漏斗过滤样品，并将固体在环境温度下真空干燥大约16小时。通过XRPD、PLM、TG/DTA、DSC、DVS/GVS、FT-IR、NMR和HPLC分析固体材料。

上面的表17在以下重现，并示出了针对化合物6的形式A观察的X射线衍射峰。

表17-化合物6的形式A的XRPD峰位置

图24描绘了化合物6的形式A的XRPD图。

图25描述了化合物6的形式A的TG/DTA曲线。

实例8-化合物7的形式A、B和C的制备

化合物7的形式A

如上所述制备化合物7的形式A。

上面的表18在以下重现，并示出了针对化合物7的形式A观察的X射线衍射峰。

表18-化合物7的形式A的XRPD峰位置

图26描绘了化合物7的形式A的XRPD图。

图27描绘了化合物7的形式A的TG/DTA曲线。

化合物7的形式B

如上所述制备化合物7的形式B。化合物7的形式B如下按比例放大。

将大约500mg化合物A加入20mL闪烁小瓶中，并在短暂超声下溶解于3mL THF中。在室温下加入1.05当量纯磷酸，未观察到立即沉淀。观察到粘稠固体的缓慢沉淀，并另外加入2mL THF。将样品在环境温度和40℃(在每种温度下4小时)之间进行温度循环大约72小时。然后，使用布氏(Buchner)烧瓶和漏斗过滤样品，并将固体在环境温度下真空干燥大约16小时。通过XRPD、VT-XRPD、PLM、TG/DTA、DSC、DVS/GVS、FT-IR、NMR和HPLC分析固体材料。

上面的表19在以下重现，并示出了针对化合物7的形式B观察的X射线衍射峰。

表19-化合物7的形式B的XRPD峰位置

图28描绘了化合物7的形式B的XRPD图。

图29显示了化合物7的形式B的TG/DTA曲线。

实例9-化合物8的形式A和B的制备

化合物8的形式A

如上所述制备化合物8的形式A。化合物8的形式A如下按比例放大。

将大约500mg化合物A加入20mL闪烁小瓶中，并溶解于10mL乙酸乙酯中。向1.05当量L-酒石酸中加入2mL乙酸乙酯，但未观察到溶解。加入1mL游离碱溶液，但未观察到溶解。加入3mL THF，并在短暂超声下观察到溶解。将反离子溶液加入游离碱溶液中，未观察到立即沉淀。大约5分钟后，在小瓶的壁和底部观察到非常缓慢的沉淀。将样品在环境温度和40℃(在每种温度下4小时)之间进行温度循环大约24小时。然后，使用布氏(Buchner)烧瓶和漏斗过滤样品，并将固体在环境温度下真空干燥大约16小时。通过XRPD、PLM、TG/DTA、DSC、DVS/GVS、FT-IR、NMR和HPLC分析固体材料。观察到固体材料已从温度循环材料的母液沉淀，通过XRPD分析本固体。

上面的表21在以下重现，并示出了针对化合物8的形式A观察的X射线衍射峰。

表21-化合物8的形式A的XRPD峰位置

图30描绘了化合物8的形式A的XRPD图。

图31描述了化合物8的形式A的TG/DTA曲线。

化合物8的形式B

如上所述制备化合物8的形式B。

上面的表22在以下重现，并示出了针对化合物8的形式B观察的X射线衍射峰。

表22-化合物8的形式B的XRPD峰位置

图32描绘了化合物8的形式B的XRPD图。

图33显示了化合物8的形式B的TG/DTA曲线。

实例10-化合物9的形式A的制备

化合物9的形式A

如上所述制备化合物9的形式A。

上面的表23在以下重现，并示出了针对化合物9的形式A观察的X射线衍射峰。

表23-化合物9的形式A的XRPD峰位置

图34描绘了化合物9的形式A的XRPD图。

图35描述了化合物9的形式A的TG/DTA曲线。

实例11-化合物10的形式A的制备

化合物10的形式A

如上所述制备化合物10的形式A。

上面的表24在以下重现，并示出了针对化合物10的形式A观察的X射线衍射峰。

表24-化合物10的形式A的XRPD峰位置

图36描绘了化合物10的形式A的XRPD图。

实例12-化合物11的形式A的制备

化合物11的形式A

如上所述制备化合物11的形式A。

上面的表25在以下重现，并示出了针对化合物11的形式A观察的X射线衍射峰。

表25-化合物11的形式A的XRPD峰位置

图37描绘了化合物11的形式A的XRPD图。

实例13-化合物12的形式A的制备

化合物12的形式A

如上所述制备化合物12的形式A。

上面的表26在以下重现，并示出了针对化合物12的形式A观察的X射线衍射峰。

表26-化合物12的形式A的XRPD峰位置

图38描绘了化合物12的形式A的XRPD图。

图39显示了化合物12的形式A的TG/DTA曲线。

实例14–化合物1和5-8的水溶解度研究

将化合物1和5-8各大约20mg称重到三个2mL小瓶中。加入合适的pH缓冲剂以达到pH值为pH 1、4.5和6.8。加入缓冲液后测量pH，并且如果需要，将pH调节回适当的pH。使用培养箱振荡器在环境温度下振荡样品大约20小时。20小时后，通过XRPD分析固体，并通过HPLC浓度测量溶液。结果在以下表31中示出。

表31–化合物1和5-8的溶解度确定

如可以看出，化合物1的形式A比化合物5的形式C、化合物6的形式A、化合物7的形式B和化合物8的形式B更易溶。

实例15–化合物A的单晶研究

化合物A的单晶研究产生了单斜晶P2₁/c晶胞，其参数在以下表32中示出。

表32–化合物A的单晶的晶胞参数

观察到所述晶胞是非对称的并且含有两个完整的化合物A式单位，两个分子之间通过氢键缔合。

图40描绘了化合物A的晶胞。

图41描述了化合物A的模拟和实验XRPD图。

尽管我们已经描述了本发明的多个实施例，但是显然的是，可以改变我们的基本实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，将理解，本发明的范围将由所附权利要求书而非由通过举例表示的具体实施例来限定。