具体实施方式

1.由病毒粒子构成基因缺失重组噬菌体构成的宿主细菌特异性纳米粒子

本发明的第1方面涉及病毒粒子构成基因的一部分缺失的重组噬菌体。由于可作为抗菌剂的有效成分利用(详细情况后述)以及为纳米级的尺寸，因此，为了方便说明，有时将该方面的重组噬菌体称为“本发明的抗菌性纳米粒子”。

噬菌体的结构通常大致分为头部和尾部。在头部存储有噬菌体基因组。尾部对于感染宿主细菌很重要，虽然根据噬菌体的种类而其构成不同，但由尾(部)纤维、基片、刺突等构成。构成本发明的抗菌性纳米粒子的噬菌体基因组缺失了病毒粒子构成基因的一部分。即，在其头部存储有病毒粒子构成基因的一部分缺失的不完全的噬菌体基因组。通过该结构性特征，对宿主细菌具有感染能力但不具有再感染能力。如此，本发明的抗菌性纳米粒子显示对感染宿主细菌所需的表达型，而基因型是不完全的，仅能够感染1次。

噬菌体显示宿主细菌特异性。本发明中宿主细菌没有特别限定，不限定形状(通常大致分为球形、棒状、螺旋状)、革兰氏染色性(革兰氏阳性或革兰氏阴性)、需氧性(有氧性、厌氧性、兼性厌氧性)、病原性、存在样式等。如果例示宿主细菌，则为大肠杆菌(Escherichia coli)、志贺菌属细菌(Shigella)(S.dysenteriae、S.frexneri、S.sonnei等)、沙门氏菌属细菌(Salmonella)(S.typh、S.paratyphi-A、S.schottmuelleri、S.typhimurium、S.enteritidis等)、肠杆菌(Enterobacter)属细菌(E.aerogenes、E.cloacae等)、克雷伯菌属细菌(Klebsiella)(K.pneumoniae、K.oxytoca等)、变形杆菌属细菌(Proteus)(P.mirabilis、P.vulgaris等)、耶尔森氏菌属细菌(Yersinia)(Y.pestis、Y.enterocolitica等)、弧菌属细菌(Vibrio)(V.cholerae、V.parahaemolyticus等)、嗜血杆菌属细菌(Haemophilus)(H.influenzae、H.parainfluenzae、H.ducreyi等)、假单胞菌属细菌(Pseudomonas)(P.aeruginosa、P.cepacia、P.putida等)、不动杆菌属(Acinetobacter)细菌(A.calcoaceticus、A.baumannii、A.lwoffii等)、军团菌属细菌(Legionella)(L.pneumophila等)、博德特氏菌属细菌(Bordetella)(B.pertussis、B.parapertussis、B.bronchiseptica等)、布鲁氏菌属细菌(Brucella)(B.melitensis、B.abortus、B.suis等)、土拉弗氏菌(Francisella tularensis)、拟杆菌属细菌(Bacteroides)(B.fragilis、B.melaninogenicus等)、奈瑟菌属细菌(Neisseria)(N.gonorrhoeae、N.meningitidis等)、葡萄球菌属细菌(Staphylococcus)(S.aureus、S.epidermidis、S.saprophyticus等)、链球菌菌属细菌(Streptococcus)(S.pyogenes、S.agalactiae、S.viridans、S.pneumoniae等)、肠球菌属细菌(Enterococcus)(E.faecalis、E.faecium、E.avium等)、芽胞杆菌属细菌(Bacillus)(B.subtilis、B.anthracis、B.cereus等)、梭菌属细菌(Clostridium)(C.difficile、C.botulinum、C.perfringens、C.tetani等)、棒状杆菌属细菌(Corynebacterium)(C.diphtheriae等)、分枝杆菌属细菌(Mycobacterium)(M.tuberculosis、M.bovis、M.leprae、M.avium、M.intracellulare、M.kansasii、M.ulcerans等)、支原体(Mycoplasma)、疏螺旋体属细菌(Borrelia)(B.recurrentis、B.burgdoferi等)、梅毒螺旋体(Treponema palidum)、弯曲杆菌属细菌(Campylobacter)(C.coli、C.jejuni、C.fetus等)、螺杆菌属细菌(Helicobacter)(H.pylori、H.heilmannii等)、立克次体属细菌(Rickettsia)(R.prowazekil、R.mooseri、R.tsutsugamushi等)、衣原体属细菌(Chlamydia)(C.trachomatis、C.psittaci等)、李斯特菌属细菌(Listeria)(L.monocytogenes等)。

以下，对本发明的抗菌性纳米粒子的制备方法进行说明。

＜抗菌性纳米粒子的制备方法＞

本发明的制备方法包含以下的步骤(1)和(2)。

(1)准备连接有病毒粒子构成基因的一部分缺失的细菌噬菌体基因组的重组载体的步骤

(2)在上述重组载体与编码缺失的上述病毒粒子构成基因的质粒的共存下进行包装反应的步骤

在本发明的制备方法中，首先，准备连接有病毒粒子构成基因的一部分缺失的细菌噬菌体基因组的重组载体(步骤(1))。病毒粒子构成基因的一部分缺失的细菌噬菌体基因组，即，不具有完全的一套病毒粒子构成基因，而是不完全的细菌噬菌体基因组，将其在本说明主中称为“病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组”。

该缺失只要对感染宿主细菌所需的结构赋予决定性损伤而噬菌体的再感染能力丧失，则作为缺失的对象的病毒粒子构成基因(以下，称为“缺失病毒粒子基因”)没有特别限定。因此，只要使头部基因(编码头部的一部分或全部的基因)或尾部基因(编码尾部的一部分或全部的基因)缺失即可。病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组可通过基因工程方法来制备。因此，在病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组中，作为人为操作的结果，病毒粒子构成基因的一部分缺失。应予说明，作为缺失病毒粒子基因的具体例，将编码T7噬菌体的头部(利用在NCBI的GenBank中作为“DEFI NITION：Genome of bacteriophageT7.ACCESSION：V01146 J02518 X004 11.VERSION：V01146.1”注册的基因组序列中的gene10A和通过gene 10A的翻译中进行移码而制作的gene 10B从而形成)的基因(gene 10AB)的序列示于序列号1，将尾部基因gene 11的序列示于序列号2(NCBI的GenBank中作为“DEFINITION：Genome of bacteriophage T7.ACCESSIO N：V01146 J02518X00411.VERSION：V01146.1”注册的基因组序列的24228位～24818位)，将尾部基因gene 12的序列示于序列号3(上述的24842位～27226位)，将尾部纤维基因gene 17的序列示于序列号4(上述的34624位～36285位)。

作为病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组的来源的噬菌体没有特别限定，可以为烈性噬菌体和温和噬菌体中的任一种。烈性噬菌体在感染后在宿主细菌内增殖，最终使其溶菌而使宿主细菌死亡(溶菌周期)。温和噬菌体通过溶菌周期或溶源周期而增殖。在溶源周期中，噬菌体被编入宿主细菌的基因组DNA。将该状态的噬菌体称为原噬菌体，将保有原噬菌体的宿主细菌称为溶源菌。

噬菌体的例子为肌尾噬菌体科(Myoviridae)噬菌体(T4样病毒属、P1样病毒属、P2样病毒属、Mu样病毒属、SPO1样病毒属、phiH样病毒属)、长尾噬菌体科(Siphoviridae)噬菌体(λ样病毒属、γ样病毒属、T1样病毒属、T5样病毒属、c2样病毒属、L5样病毒属、PsiM1样病毒属、phiC31样病毒属、N15样病毒属)、短尾噬菌体科(Podoviridae)噬菌体(T7样病毒属、phi29样病毒属、P22样病毒属、N4样病毒属)、复层噬菌体科(Tectiviridae)噬菌体(Tectivirus属)、覆盖噬菌体科(Corticoviridae)噬菌体(Corticovirus属)、脂毛噬菌体科(Lipothrixviridae)噬菌体(Alphalipothrixvirus属、Betalipothrixvirus属、Gammalipothrixvirus属、Deltalipothrixvirus属)、芽生噬菌体科(Plasmaviridae)噬菌体(Plasmavirus属)、古噬菌体科(Rudiviridae)噬菌体(Rudivirus属)、微小纺锤形噬菌体科(Fuselloviridae)噬菌体(Fusellovirus属)、丝状噬菌体科(Inoviridae)噬菌体(Inovirus属、Plectrovirus属、M13样病毒属、fd样病毒属)、微小噬菌体科(Microviridae)噬菌体(Microvirus属、Spiromicrovirus属、Bdellomicrovirus属、Chlamydiamicrovirus属)、光滑病毒科(Leviviridae)噬菌体(Levivirus属、Allolevivirus属)、囊状噬菌体科(Cystoviridae)噬菌体(Cystovirus属)、瓶状病毒科(Ampullaviridae)噬菌体、双尾病毒科(Bicaudaviridae)噬菌体、克氏病毒科(Clavaviridae)噬菌体、格氏病毒科(Globuloviridae)噬菌体、滴状病毒(Guttavirus)属噬菌体。本发明的抗菌性纳米粒子典型而言具备通过溶菌而使宿主细菌死亡的功能。为了该功能，优选烈性噬菌体(例如，T系噬菌体、SP6噬菌体、gh-1噬菌体等)。作为特别优选的噬菌之一的T7噬菌体的基因组DNA的信息已在公共的数据库注册(例如NCBI的GenBank、DEFINITION：Genome of bacteriophageT7.ACCESSION：V01146 J02518 X00411.VERSION：V01146.1)，可以用于本发明的病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组的设计·制备。对于与T7噬菌体以外的噬菌体对应的病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组的设计·制备也同样，只要利用公知的序列信息即可。

病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组的制备可以利用无缝克隆法。在无缝克隆法中，以多个片段的形式准备目标DNA序列，将该多个片段同时克隆于直链状地制备的载体。开发了缺口修复克隆(Gap-repairing)(例如参照Ando et al.,Cell Systems：1(3),2015)、吉普森组装(例如，可以利用New England Biolabs Japan株式会社提供的系统、试剂盒(Gibson Assembly Cloning Kit)等)、In-Fusion克隆(例如，可以利用Takara Bio株式会社提供的系统、试剂盒(In-Fusion(注册商标)HD Cloning Kit)等)等无缝克隆法。在优选的一个方式中，采用缺口修复克隆，在酵母细胞内重建病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组。此时，将病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组分割成例如2～20个(优选2个～8个)片段，将各个片段利用以PCR(Polymerase chain reaction)法为代表的核酸扩增反应进行扩增。另一方面，使具有酵母的复制起点的载体为直链状，与扩增的DNA片段一起导入到酵母细胞中。载体的直链化可通过限制酶处理等常规方法进行。为了确认酵母内的克隆的成败，载体通常搭载有营养缺陷型标记(例如URA3基因、LEU2基因)、耐药性标记(例如氨苄青霉素抗性基因、卡那霉素抗性基因、氯霉素抗性基因)等选择标记基因。对于利用缺口修复克隆的病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组的制备方法的详细内容，在后述的实施例一栏中进行说明。应予说明，施加了修饰的噬菌体基因组(设计师噬菌体基因组)的制备(重建)中可利用缺口修复克隆(例如参照美国专利第9,617,522号)。

在接着步骤(1)的步骤(2)中，在步骤(1)中准备的重组载体、即连接有重建的病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组的重组载体(以下，称为“缺失噬菌体基因组载体”)与编码缺失的病毒粒子构成基因(即，缺失病毒粒子基因)的质粒的共存下进行包装反应。在包装反应中，可以使用大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌等各种宿主细菌。宿主细菌只要是通过包装而形成的噬菌体可溶菌的细菌，则可以不是原本的宿主(作为病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组的来源的噬菌体的宿主)。在使用宿主细菌的体外包装的情况下，通常预先准备保持有编码缺失病毒粒子基因的质粒的宿主细菌，对该宿主细菌导入缺失噬菌体基因组载体。编码缺失病毒粒子基因的质粒除宿主细菌的复制起点以外，通常还搭载有用于确认其存在的选择标记基因(例如营养缺陷型标记或耐药性标记)。在缺失病毒粒子基因不含启动子的情况下，只要在构建该质粒时导入启动子，或者使用具有启动子的质粒载体即可。在前者的情况下，例如，使利用PCR扩增缺失病毒粒子基因时的引物具有启动子序列，得到将引物配置于基因的刚好上游的扩增产物。编码缺失病毒粒子基因的质粒的构建例如可以利用吉普森组装、使用限制酶和连接酶的克隆等。另外，质粒向宿主细菌的导入只要通过感受态细胞法、电穿孔法等常规方法进行即可。另一方面，缺失噬菌体基因组载体向宿主细菌的导入法也没有特别限定，例如可以利用电穿孔。

如上向保持有编码缺失病毒粒子基因的质粒的宿主细菌导入缺失噬菌体基因组载体时，在宿主细菌内，缺失病毒粒子基因所编码的病毒粒子构成蛋白质以外的蛋白质由缺失噬菌体基因组载体表达，缺失病毒粒子基因所编码的病毒粒子蛋白质由质粒表达，形成作为表达型为完全而作为基因型为不完全的(缺失了病毒粒子构成基因的一部分)重组噬菌体。将宿主细菌在适当的条件下进行培养时，最终发生溶菌，释放重组噬菌体。所释放的重组噬菌体可以通过常规方法进行回收。宿主细菌的培养可以使用固体培养基和液体培养基中的任一种，但从重组噬菌体的回收效率、回收操作的简便性等方面出发，优选使用液体培养基，即采用液体培养。在液体培养的情况下，例如，进行培养至完全溶菌后，将培养液根据需要供于纯化、灭菌等处理，得到重组噬菌体液。优选在培养液的回收操作之前，预先通过氯仿处理等使残留的宿主细菌死亡。

＜抗菌性纳米粒子的用途＞

本发明的抗菌性纳米粒子通过其特征性结构而显示对宿主细菌具有感染能力但不具有再感染能力这样的特性，并且发挥宿主细菌特异性的杀菌能力。因此，作为安全性高、特异性优异的杀菌剂的有效成分是有用的。“抗菌剂”是指具有抑制(抑菌)细菌的增殖的作用·效果或者使细菌死亡(杀菌)的作用·效果的制剂。本发明的抗菌剂以含有其的组合物的形式供于各种用途的利用。以下，作为代表性的用途，对使用本发明的组合物的医药品(治疗药或预防药)、消毒剂、清洗剂和口腔组合物进行说明。

(i)医药品

本发明的医药品被用于细菌感染症的治疗或预防。本发明的医药品能够对细菌感染症发挥治疗效果或预防效果(将这两个效果汇总称为“医药品效果”)。这里的医药品效果包含(1)阻止细菌感染、(2)阻止、抑制或延迟细菌感染症的发病、(3)细菌感染症特征性的症状或伴随症状的缓和(轻症化)、(4)阻止、抑制或延迟细菌感染症特征性的症状或伴随症状的恶化等。应予说明，治疗效果和预防效果是一部分重复的概念，因此，有时难以明确地进行区别，另外，这样区别的实际意义较少。

医药品的制剂化可以依照常规方法进行。优选组合药学上可允许的介质而制剂化。“药学上可允许的介质”是指不对本发明的有效成分的药效(靶细菌特异性的杀菌)造成实质性的影响，对本发明的医药品的给药、保存等带来优点或好处的物质。作为“药学上允许的介质”，可例示去离子水、超纯水、生理盐水、磷酸缓冲生理盐水(PBS)、5％右旋糖水溶液等。另外，在进行制剂化的情况下，可以含有制剂上允许的其它成分(例如，载体、赋形剂、崩解剂、缓冲剂、乳化剂、悬浮剂、舒缓剂、稳定剂、保存剂、防腐剂、生理盐水等)。作为赋形剂，可以使用乳糖、淀粉、山梨糖醇、D-甘露醇、白糖等。作为崩解剂，可以使用淀粉、羧甲基纤维素、碳酸钙等。作为缓冲剂，可以使用磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等。作为乳化剂，可以使用阿拉伯胶、海藻酸钠、黄蓍胶等。作为悬浮剂，可以使用单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸铝、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、月桂基硫酸钠等。作为舒缓剂，可以使用苄醇、氯丁醇、山梨糖醇等。作为稳定剂，可以使用丙二醇、抗坏血酸等。作为保存剂，可以使用苯酚、苯扎氯铵、苄醇、氯丁醇、羟苯甲酯等。作为防腐剂，可以使用苯扎氯铵、对羟基苯甲酸、氯丁醇等。

进行制剂化时的剂型也没有特别限定。剂型的例子为片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、外用剂(软膏剂、乳膏剂、洗剂、液剂、凝胶剂、巴布剂、硬膏剂、胶带剂、气雾剂等)和栓剂。医药品根据其剂型通过口服给药或非口服给药(向患部的局部注入、静脉内、动脉内、皮下、皮内、肌肉内或腹腔内注射、经皮、经鼻、经粘膜等)而应用于对象。另外，全身给药和局部给药也根据对象而应用。这些给药途径相互并不排斥，也可以并用任意选择的两种以上。

本发明的医药品中含有为了得到所期待的效果所需的量(即治疗或预防上有效量)的有效成分。本发明的医药品中的有效成分量通常根据剂型而不同，将有效成分量在例如约0.001重量％～约80重量％的范围内进行设定以便能够实现期望的给药量。

本发明的医药品的给药量以可得到所期待的效果的方式进行设定。在治疗或预防上有效的给药量的设定中，通常考虑症状、患者的年龄、性别、和体重等。本领域技术人员可以考虑这些事项而设定适当的给药量。如果例示给药量的例子，则将成人(体重约60kg)作为对象，可以以每天的有效成分量(本发明的抗菌性纳米粒子的量)为10³pfu/mL～10¹¹pfu/mL、优选为10⁷pfu/mL～10¹¹pfu/mL的方式设定给药量。作为给药方案，可以采用例如1天1次～几次、2天1次或者3天1次等。在给药方案的制作中，可以考虑患者的状态、有效成分的效果持续时间等。

可以与利用本发明医药品的治疗或预防平行地进行利用其它医药品、典型而言为抗菌药(例如，青霉素系抗菌药、头孢烯系抗菌药、碳青霉烯系抗菌药、青霉烯系抗菌药、四环素系抗菌药、β内酰胺酶抑制剂、磷霉素、万古霉素、氨基糖苷系抗菌药、大环内酯系抗菌药)的处置。本发明的有效成分的作用机制与通常所使用的现有的抗菌药的作用机制不同。因此，如果将本发明的医药品和现有的抗菌药并用，则可以期待复合的作用/效果的发挥，能够实现治疗效果的增大。

由以上的描述可知，本申请还提供以对患有细菌感染症的对象或有可能患细菌感染症的对象给予治疗或预防上有效量的含有本发明抗菌性纳米粒子的医药品为特征的治疗或预防各种细菌感染症的方法(所谓的噬菌体疗法)。治疗或预防的对象典型而言为人类，但也可以应用于人类以外的哺乳动物(例如猴子、牛、猪、马、山羊、绵羊、狗、猫、兔子等)、鸟类(鸡、鹌鹑、火鸡、鹅、鸭、鸵鸟、野鸭、鹦哥、文鸟等)、鱼贝类、爬虫动物(蜥蜴、蛇、鬣蜥、变色龙、乌龟、壁虎等)、两栖动物(青蛙、蝾螈、鲵等)、植物等。

(ii)消毒剂、清洗剂

本发明的消毒剂或清洗剂例如被用于起居室(包含病房)、厨房、厕所、卫生间、浴室等的消毒或清洗，餐具、刀具(刀、叉、匙等)、厨具(菜刀、刀、锅、搅拌机、微波炉、烤箱等)、医疗器具·装置等的消毒或清洗，手、手指、口腔等的消毒或清洗。本发明的消毒剂或清洗剂例如构成为液状(例如喷雾剂、洗剂)、凝胶状、固体状(例如粉末)，通过涂布、喷雾、散布等而应用。也可以使本发明的消毒剂或杀菌剂担载或附着于由天然纤维、合成纤维等构成的载体(例如片状)，作为擦拭用途等中使用的制品、感染预防用口罩等。

也可以将苯扎氯铵、鲸蜡基氯化吡啶、苯氧基乙醇、异丙基甲基苯酚、葡萄糖酸氯己定等抗菌或除菌成分、pH调节剂、表面活性剂、吸附剂、载体等添加于本发明的消毒剂或清洗剂。

(iii)口腔用组合物

本发明的口腔用组合物可以用于口腔内的卫生状态的维持、口腔内环境的改善等。特别是可以期待应用于牙周病或其相关疾病的预防或治疗。根据本发明的口腔用组合物，可以期待靶细菌特异性的杀菌效果。作为靶的典型的细菌是成为牙周病的原因的细菌，例如有伴放线凝聚杆菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、普氏菌(Porphyromonas gingivalis)、中间普雷沃菌(Prevotella intermedia)、齿垢密螺旋体(Treponema denticola)等。也可以将本发明的口腔用组合物作为牙科用杀菌剂，例如可设想作为植入手术后的杀菌剂利用、添加于漱口水(漱口液)或牙膏等。

本发明的口腔用组合物例如以洁齿剂、液体洁齿剂、牙胶、含嗽剂、漱口剂、糖果、含片或口香糖等形态提供。本发明的口腔用组合物中，除本发明特征性的有效成分(抗菌性纳米粒子)以外，还可以含有通常所使用的口腔用基剂、添加剂等。口腔用基剂的例子为牙科用磷酸氢钙、氧化铝、山梨糖醇液。作为添加剂，可例示粘结剂、湿润剂、发泡剂、表面活性剂、溶剂、助溶剂、保存剂、甜味剂、着色剂等。

2.转导用的宿主细菌特异性纳米粒子

本发明的第2方面涉及可在向宿主细菌的转导中利用的重组噬菌体。为了方便说明，有时将该方面的重组噬菌体称为“本发明的转导纳米粒子”。在本发明的转导纳米粒子中，在头部存储有具有包装位点(有时简称为“PAC位点”)且编码目标基因的质粒。通过在头部存储有特定的质粒代替噬菌体基因组，对宿主细菌具有感染能力但不具有再感染能力(仅能够感染1次)，作为靶细菌特异性的转导用工具发挥作用。应予说明，存储于头部的质粒所保持的PAC位点反映本发明的转导纳米粒子的制备过程，对本发明而言是特征性的。以下，对本发明的转导纳米粒子的制备方法进行说明，但对于与第1方面同样的事项省略其说明，援引上述的记载。

＜转导纳米粒子的制备方法＞

本发明的制备方法包含以下的步骤(1)和(2)。

(1)准备连接有包装位点缺失的细菌噬菌体基因组的重组载体的步骤

(2)在上述重组载体与具有缺失的上述包装位点且编码目标基因的质粒的共存下进行包装反应的步骤

在本发明的制备方法中，首先，准备连接有PAC位点缺失的细菌噬菌体基因组的重组载体(步骤(1))。将PAC位点缺失的细菌噬菌体基因组、即不具有PAC位点其自身不被包装的不完全的细菌噬菌体基因组称为“PAC位点缺失噬菌体基因组”。PAC位点是在宿主细菌内形成噬菌体时噬菌体基因组的包装所需的序列。因此，PAC位点缺失噬菌体基因组未被包装，生成不具有噬菌体基因组(噬菌体基因组缺失的)噬菌体。

典型而言，使用仅PAC位点缺失的噬菌体基因组。但是，也可以根据重组操作上的必要性等或者有意地使用PAC位点以外也缺失的噬菌体基因组。此时，如果追加缺失的部分是噬菌体的形成所需的基因(例如病毒粒子构成基因的一部分)，则只要使该基因也预先编码于通过具有PAC位点而被包装的质粒(参照步骤(2)的说明)，或者向包装所利用的宿主细菌预先导入编码该基因的其它质粒即可。应予说明，作为PAC位点的一个例子，将T7噬菌体的5’末端侧PAC位点的序列示于序列号5，将其3’末端侧的PAC位点的序列示于序列号6。

PAC位点缺失噬菌体基因组与第1方面的情况同样地可以通过无缝克隆法(优选为缺口修复克隆)来制备。

在接着步骤(1)的步骤(2)中，在步骤(1)所准备的重组载体、即连接有重建的PAC位点缺失噬菌体基因组的重组载体(以下，称为“PAC位点缺失噬菌体基因组载体”)与具有缺失的PAC位点且编码目标基因的质粒(以下，称为“PAC位点保持质粒”)的共存下进行包装反应。与第1方面的情况同样地，包装反应可以使用大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌等各种宿主细菌。PAC位点缺失噬菌体基因组载体和PAC位点保持质粒向宿主细菌的导入操作等也与第1方面的情况同样。

典型而言，预先准备保持有PAC位点保持质粒的宿主细菌，对该宿主细菌导入PAC位点缺失噬菌体基因组载体，形成包装反应所需的状态(即，PAC位点缺失噬菌体基因组载体与PAC位点保持质粒共存的条件)。PAC位点保持质粒除具有PAC位点以外，还编码目标基因。目标基因是指通过本发明的转导纳米粒子而导入到靶细菌中，在靶细胞内进行表达的基因。典型而言，使用1个目标基因，但也可以2个以上的目标基因被编码于PAC位点保持质粒。可以采用各种基因作为目标基因。目标基因的例子为标记基因(新霉素抗性基因(neo)、卡那霉素抗性基因(npt)、潮霉素抗性基因(hph)、甲氨蝶呤抗性基因(dhfr)等抗药性基因、β-半乳糖苷酶基因(lacZ)、β-葡萄糖醛酸酶(GUS)基因、萤光素酶基因(luc)等发光蛋白质基因、GFP基因等荧光蛋白质基因等)、报告基因(萤光素酶基因(luc)等发光蛋白质基因、GFP基因等荧光蛋白质基因)、(酶基因(ZFN(Zinc Finger Nuclease，锌指核酸酶)、TALEN(Transcription Ac tivator-Like Effector Nuclease，转录激活因子样效应物核酸酶)、CRISPR-Cas9等基因组编辑用酶的基因、α-淀粉酶、β-淀粉酶、葡聚糖1,4-α-葡萄糖苷酶、支链淀粉酶、异淀粉酶等糖相关酶的基因、氨基肽酶、二肽基肽酶、羧基肽酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、胃蛋白酶、凝乳酶等蛋白质相关酶的基因、脂肪酶、磷脂酶等脂质相关酶的基因、天冬酰胺酶、谷氨酰胺酶等氨基酸相关酶的基因、纤维素酶、果胶酶、半纤维素酶等植物组织破坏酶的基因、核酸内切酶、核酸外切酶、DNA聚合酶、解旋酶、DNA拓扑异构酶、RNA聚合酶、腺苷酸脱氨酶等的核酸相关酶的基因、淀粉酶、脂肪酶、纤维素酶、半乳糖苷酶等医药品用酶的基因、葡萄糖氧化酶、变旋酶、过氧化物酶、葡萄糖脱氢酶、胆固醇酯酶、胆固醇氧化酶、胆固醇脱氢酶、脂蛋白脂肪酶、甘油激酶、L-α-甘油磷酸氧化酶、乳糖酶脱氢酶、尿酸酶、D-3-羟丁酸脱氢酶、胆红素氧化酶、谷氨酰胺酶、抗坏血酸氧化酶等诊断药用酶的基因等)、编码抗菌肽(防御素、抗菌肽、皮离蛋白、果蝇霉素等)的基因、抗菌基因(溶菌酶基因、内溶菌素基因等)、构成合成基因线路的基因群(核糖核酸调节子、重组酶基因、荧光蛋白质基因等)、带来细菌噬菌体的靶细菌特异性的杀伤能力的基因(例如T7噬菌体的溶菌酶基因)、医药品或膳食补充剂等中利用的物质(细胞因子、激素、神经递质、纤维蛋白原、血清白蛋白、乳铁蛋白等)的基因、对靶细胞的存活或维持等有益的基因、编码提高靶细胞原本具有的功能的蛋白质的基因、编码不作用于靶细胞而是从靶细胞分泌并作用于周围的细胞的蛋白质的基因。

在以标记基因作为目标基因的情况下，可以以该基因的表达作为指标来检测转导纳米粒子的靶细菌。因此，该方式对靶细菌的检测、追踪等有用，作为具体的用途，例如可设想食物中毒细菌对食品混入的检查。另外，作为本发明的转导纳米粒子导入到靶细菌的确认方法，可以使用标记基因，此时，通常可以将标记基因和其它基因(用于向靶细胞转导的一种或两种以上的基因)作为目标基因。

如果采用酶基因作为目标基因，则可以在靶细菌内使特定的酶强制地表达、发挥作用，例如，可以在细菌的高功能化、附加了新的功能的细菌的制作等中利用本发明的转导纳米粒子。在以酶基因中的基因组编辑用的基因作为目标基因的情况下，可以在靶细菌的基因组修饰中利用本发明的转导纳米粒子。作为以酶基因作为目标基因时的利用形态的例子，可举出耐药菌的药剂敏感性的改变(例如，通过基因组编辑将药剂抗性基因破坏而转换为药剂敏感性株)、产业用酶生产细菌的生产率提高、食品·饮料(特别是发酵食品、发酵饮料)、医药品或工业制品(化学制品等)的制造、生物能(例如生物乙醇)的生产或者生物修复中利用的细菌的能力(处理能力、制造/生产能力等)的提高。

如果将编码抗菌肽的基因或带来细菌噬菌体的靶细菌特异性的杀伤能力的基因群作为目标基因，则可以利用本发明的转导纳米粒子作为靶细菌特异性的抗菌剂。

如上向保持有PAC位点保持质粒的宿主细菌导入PAC位点缺失噬菌体基因组载体时，在宿主细菌内，噬菌体的形成所需要的各种蛋白质由PAC位点缺失噬菌体基因组载体表达，PAC位点保持质粒被包装。即，形成在其头部存储有PAC位点保持质粒的重组噬菌体。所形成的重组噬菌体缺乏噬菌体基因组，因此，通常不发生溶菌。因此，将宿主细菌在适当的条件下进行培养，促进重组噬菌体的形成后，通过氯仿处理等使其溶菌，回收重组噬菌体。培养条件、回收操作等与第1方面的情况同样。

＜转导纳米粒子的用途＞

如上所述，在本发明的转导纳米粒子中，在头部存储有PAC位点保持质粒(具有PAC位点且编码目标基因)代替噬菌体基因组。通过该特征，对宿主细菌具有特异性的感染能力但不具有再感染能力(能够仅感染1次)，作为靶细菌特异性的转导用工具发挥作用。因此，本发明还提供以转导纳米粒子作为有效成分的转导用组合物。如上所述，可以采用各种目标基因，因此，本发明的转导用组合物可被用于广泛的用途(例如，产业用酶的生产、食品·饮料(特别是发酵食品·发酵饮料)、医药品、工业制品(化学制品等)的制造、生物能(例如生物乙醇)的生产、生物修复)，其产业上的利用价值极高。另外，如上所述，如果将编码抗菌肽的基因或带来细菌噬菌体的靶细菌特异性的杀伤能力的基因组作为目标基因，则作为靶细菌特异性的抗菌剂发挥功能，与第1方面的情况同样地，可作为医药品(治疗药或预防药)、消毒剂、清洗剂、口腔组合物利用。另外，本发明的转导纳米粒子作为研究(实验)用的工具也是有用的。

实施例

着眼于重组噬菌体的潜在有用性，目的在于开发仅能够感染一次的两种“宿主细菌特异性纳米粒子”。

＜材料·操作＞

1.病毒粒子构成基因缺失噬菌体(抗菌性纳米粒子)的制备和确认

1-1.设计师噬菌体基因组(修饰噬菌体基因组)的设计和重建

设计师噬菌体基因组均由PCR片段或人工合成DNA片段重建。此时，预先在各片段的5’末端和3’末端附加20～40nt的与连接的片段的同源序列。例如，在利用PCR将片段扩增时，如图1所示设计引物。

在本研究中，病毒粒子构成基因中使尾部基因或头部基因缺失。使尾部基因缺失时，重建了缺失T7噬菌体的尾部基因gene 11、gene 12和gene 17的噬菌体基因组(尾部基因缺失噬菌体基因组)(序列号7)。以尾部基因(gene 11、gene 12和gene 17)不被扩增的方式设计引物(图2)，利用PCR将噬菌体基因组和载体pTOW40836(图3)扩增。载体是为了在酵母内保持噬菌体基因组所必需的。使噬菌体基因组的末端具有与载体的同源序列(图2)。在本研究中，以不含尾部基因(gene 11、gene 12和gene 17)的方式将噬菌体基因组分成6个，将6个片段(从5’末端侧向3’末端侧依次称为片段1、片段2、片段3、片段4、片段5、片段6)利用PCR进行扩增。各片段的扩增中使用的引物的序列如下。

(片段1)

正向引物的序列：CTTGAAGACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCTCTCACAGTGTACGGACCTAAAGTTCCCCC(序列号8)

反向引物的序列：ATTACGCGATGACAGTAGACAACCTTTCCG(序列号9)

(片段2)

正向引物的序列：TGCAGCAATACCGGAAAGGTTGTCTACTGT(序列号10)

反向引物的序列：ATATGTCTCCTCATAGATGTGCCTATGTGG(序列号11)

(片段3)

正向引物的序列：ACTTGTGACTCCACATAGGCACATCTATGA(序列号12)

反向引物的序列：AGGGAGAATATTTAAATAGTTCCTCCTTTCAGCAAAAAACCCCTC(序列号13)

(片段4)

正向引物的序列：GAAAGGAGGAACTATTTAAATATTCTCCCTGTGGTGGCTCG(序列号14)

反向引物的序列：GAATAACCTGAGGGTCAATACCCTGCTTGT(序列号15)

(片段5)

正向引物的序列：GACATGATGGACAAGCAGGGTATTGACCCT(序列号16)

反向引物的序列：CTTGTGATTTACCAATTGACCTCCTTAAAGTAAATCTAAGAGAC(序列号17)

(片段6)

正向引物的序列：CTTTAAGGAGGTCAATTGGTAAATCACAAGGAAAGACGTGTAGTC(序列号18)

反向引物的序列：CATAATAGAAACGACACGAAATTACAAAATAGGGACACAGAGAGACACTCAAGGTAACAC(序列号19)

载体片段的扩增中使用的引物的序列如下。

正向引物的序列：ATTTTGTAATTTCGTGTCGTTTCTATTATG(序列号20)

反向引物的序列：GGCGTATCACGAGGCCCTTTCGTCTTCAAG(序列号21)

缺失了头部基因的噬菌体基因组(头部基因缺失噬菌体基因组)(序列号22)的重建也通过同样的方法进行(图4)。此时，以不含头部基因(gene 10AB)的方式将噬菌体基因组分成5个，将5个片段(从5’末端侧向3’末端侧依次称为片段1’、片段2’、片段3’、片段4’、片段5’)利用PCR进行扩增。各片段的扩增中使用的引物的序列如下。

(片段1’)

正向引物的序列：CTTGAAGACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCTCTCACAGTGTACGGACCTAAAGTTCCCCC(序列号23)

反向引物的序列：ATTACGCGATGACAGTAGACAACCTTTCCG(序列号24)

(片段2’)

正向引物的序列：TGCAGCAATACCGGAAAGGTTGTCTACTGT(序列号25)

反向引物的序列：ATATGTCTCCTCATAGATGTGCCTATGTGG(序列号26)

(片段3’)

正向引物的序列：ACTTGTGACTCCACATAGGCACATCTATGA(序列号27)

反向引物的序列：GCCCCAAGGGGTTATGCTAGATTTCGAAGTCTATCAGAAGTTCGAATCGATTAC(序列号28)

(片段4’)

正向引物的序列：CTTCTGATAGACTTCGAAATCTAGCATAACCCCTTGGGGCCTCTAAACGG(序列号29)

反向引物的序列：GAATAACCTGAGGGTCAATACCCTGCTTGT(序列号30)

(片段5’)

正向引物的序列：GACATGATGGACAAGCAGGGTATTGACCCT(序列号31)

反向引物的序列：CATAATAGAAACGACACGAAATTACAAAATAGGGACACAGAGAGACACTCAAGGTAACAC(序列号32)

载体片段的扩增使用与尾部基因的情况相同的引物组(序列号20、21)。

1-2.酵母感受态细胞的制作

(1)将酵母在YPD培养基5mL中在30℃培养一晩。

(2)在YPD培养基45mL中加入总量的酵母一晩培养液，在30℃培养3小时。

(3)以8000g、室温进行15分钟离心处理。

(4)丢弃培养上清液，悬浮于超纯水25mL中。

(5)以8000g、室温进行15分钟离心处理。

(6)丢弃上清液，悬浮于100mM LiAc 1mL中。

(7)以12000g、室温进行1分钟离心处理。

(8)丢弃上清液，悬浮于100mM LiAc 400μL中。将其作为感受态细胞。

1-3.酵母的转化

(1)将感受态细胞50μL以12000g、室温进行1分钟离心处理。

(2)丢弃上清液，依次加入以下的试剂。

PEG3350(50％w/v)240μL

1M LiAc 36μL

ssDNA(在100℃放置5分钟，在冰上放置3分钟以上而得)25μL

DNA样品50μL(为了构成设计师基因组所需的全部片段。在尾部基因缺失的情况下，是将片段1～6和载体DNA汇总。在头部基因缺失的情况下，是将片段1’～5’和载体DNA汇总)

(3)通过移液将混合液平缓地混合并在30℃静置30分钟。

(4)在42℃静置20分钟。

(5)以12000g、室温进行1分钟离心处理。

(6)丢弃上清液，悬浮于LB液体培养基200μL中。

(7)涂布于选择琼脂培养基。

(8)在30℃静置(在约3天可以看到菌落)。

所使用的酵母亲株为营养缺陷性，无法在选择培养基上生长。在酵母内将设计师基因组连接并与载体连接时，能够供给亲株需要的营养源，能够在选择培养基上生长。应予说明，在本方法中，利用缺口修复克隆(Gap-repairing)重建设计师基因组。缺口修复(Gap-repairing)被认为是DNA修复机制的一部分。将缺口修复(Gap-repairing)的机制的概要示于图5。

1-4.从酵母提取噬菌体基因组

(1)在选择液体培养基接种保持有噬菌体基因组的酵母，在30℃培养一晩。

(2)将培养液2mL以12000g、室温进行2分钟离心处理，回收酵母。

(3)丢弃培养上清液，使用YeaStar Genomic DNA Kit(Zymo Researh)提取噬菌体基因组。

1-5.编码病毒粒子构成基因的质粒的构建和质粒向大肠杆菌的导入

将在噬菌体基因组重建时除去的病毒粒子构成基因(尾部基因或头部基因)克隆于质粒载体pBR322(图6)后，将质粒载体导入到大肠杆菌中，制备在质粒上保持有病毒粒子构成基因的大肠杆菌。应予说明，在病毒粒子构成基因的刚好上流没有启动子的情况下，在利用PCR克隆于质粒载体时，使引物具有启动子序列(图7)。以下，对尾部基因的情况和头部基因的情况的操作顺序(例子)进行说明。

＜尾部基因(gene 11,12,17)的情况＞

(1)通过第1阶段的PCR将尾部基因gene11、gene12、gene17分别扩增，通过第2阶段PCR将各片段连接并附加启动子(TAATACGACTCACTATAGGG：序列号33)。将各PCR中使用的引物的序列示于以下。应予说明，使DNA片段的末端预先具有限制酶位点。

第1阶段的PCR：尾部基因的扩增

(片段1)

正向引物的序列：CCACAACGGTTTCCCTCTAGAAATAATTTTGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACCAATGCGCTCATACGATATGAACG(序列号34)

反向引物的序列：CGTTAGCCATTGGTATATCTCCTTCTTTTAAATACCGGAACTTCTCCG(序列号35)

(片段2)

正向引物的序列：CCGGTATTTAAAAGAAGGAGATATACCAATGGCTAACGTAATTAAAACCG(序列号36)

反向引物的序列：CCCGCGGATCCTTACTCGTTCTCCACCATGATTG(序列号37)

第2阶段的PCR：片段的连接和启动子的附加

正向引物的序列：CCCGGAATTCGAAATTAATACGACTCACTATAGGGAGACCACAACGGTTTCCCTCTAG(序列号38)

反向引物的序列：CCCGCGGATCCTTACTCGTTCTCCACCATGATTG(序列号39)

(2)将DNA片段(尾部基因)和载体DNA进行限制酶处理，进行连接(合计5μL)。

(3)将反应物和大肠杆菌化学感受态细胞45μL混合，在冰上静置30分钟。

(4)在42℃静置1分钟。

(5)加入LB液体培养基1mL，在37℃静置30分钟。

(6)涂布于放入有药剂的琼脂培养基。

保持质粒的大肠杆菌由于获得了药剂(耐性)标记(药剂抗性基因)，因此，能够在放入有药剂的琼脂培养基上生长。

＜头部基因(gene 10AB)的情况＞

(1)将头部基因(gene10AB)以含有启动子的形式扩增。将PCR中使用的引物的序列示于以下。预先使DNA片段的末端具有限制酶位点。

正向引物的序列：CCCGCGGATCCTTATTGCTCAGCGGTGGCAG(序列号40)

反向引物的序列：CCCGGAATTCTAATACGACTCACTATAGGGAGAC(序列号41)

(2)将DNA片段(头部基因)和载体DNA进行限制酶处理，进行连接(合计5μL)。

(3)将反应物和大肠杆菌化学感受态细胞45μL混合，在冰上静置30分钟。

(4)在42℃静置1分钟。

(5)加入LB液体培养基1mL，在37℃静置30分钟。

(6)涂布于放入有药剂的琼脂培养基。

保持质粒的大肠杆菌由于获得了药剂(耐性)标记(药剂抗性基因)，因此，能够在放入有药剂的琼脂培养基上生长。

1-6.电穿孔用感受态细胞的制作

(1)将具有病毒粒子构成基因(尾部基因或头部基因)的细菌接种于放入有药剂的LB液体培养基，在37℃培养一晩。

(2)对放入有药剂的SOB液体培养基20mL以成为1/100倍量的方式加入培养液，在37℃进行培养至OD600＝0.4。

(3)以800g、4℃进行5分钟离心处理。

(4)丢弃培养上清液，悬浮于冷10％甘油10mL中。

(5)以800g、4℃进行5分钟离心处理。

(6)丢弃上清液，悬浮于冷10％甘油10mL中。

(7)以800g、4℃进行5分钟离心处理。

(8)丢弃上清液，悬浮于冷10％甘油约70μL中。将其作为电穿孔用感受态细胞。

1-7.病毒粒子构成基因缺失噬菌体的激活

(1)将提取的病毒粒子构成基因缺失噬菌体基因组(尾部基因缺失噬菌体基因组或头部基因缺失噬菌体基因组)2μL和电穿孔用感受态细胞20μL混合，放入到小池中。

(2)电穿孔(2.5kV、10μF、600Ω)。

(3)将LB液体培养基500μL加入到小池中，进行回收。

(4)将混合液与软琼脂培养基混合，在LB琼脂培养基上重层。

(5)在37℃静置直至形成噬斑(溶菌斑)。

1-8.病毒粒子构成基因缺失噬菌体的确认

(1)用牙签或木片挑起噬斑，悬浮于噬菌体缓冲液(phage buffer)100μL中。

(2)将表达病毒粒子构成基因(尾部基因或头部基因)的细菌或未表达的细菌与软琼脂培养基混合，在LB琼脂培养基上重层。向其滴加悬浮有噬斑的噬菌体缓冲液(phagebuffer)2.5μL并使其干燥。

(3)在37℃静置直至形成噬斑。

确认了在表达病毒粒子构成基因(尾部基因或头部基因)的细菌中，形成噬斑，在未表达的细菌中，未形成噬斑。

1-9.病毒粒子构成基因缺失噬菌体的回收

(1)在放入有药剂的LB液体培养基中接种表达病毒粒子构成基因(尾部基因或头部基因)的细菌，在37℃培养一晩。

(2)对放入有药剂的LB液体培养基50mL添加1/100量的细菌培养液。

(3)在37℃进行培养直至OD600＝0.4。

(4)添加悬浮有噬菌体的噬菌体缓冲液(phage buffer)，进行培养直至完全溶菌。

(5)加入氯仿1mL(完全杀死残留的细菌)。

(6)以12000g、4℃进行5分钟离心处理。由此，形成溶菌液和氯仿的层。

(7)将溶菌液用0.22μm过滤器进行过滤灭菌，制成噬菌体液。

1-10.杀伤测定(杀菌测定)

(1)在LB液体培养基中接种细菌，在37℃培养一晩。

(2)准备5瓶以成为1×10⁶cfu/ml的方式在LB液体培养基中加入细菌培养液而得的物质，向其中加入LB液体培养基或者以成为MOI＝1、MOI＝10、MOI＝100、MOI＝1000的方式加入噬菌体液。

(3)在37℃进行培养，每2小时取样1mL。

(4)将样品以5000g、4℃进行5分钟离心处理。

(5)丢弃培养上清液，悬浮于PBS 1mL中。

(6)以5000g、4℃进行5分钟离心处理。

(7)丢弃上清液，悬浮于PBS 1mL中。将其作为原液。

(8)用PBS将原液从10^-1到10^-7进行10倍阶段稀释，在LB琼脂培养基上各添加2.5μL，使其干燥。

(9)在37℃静置一晩。

(10)数出活菌数(菌落数)。

2.转导纳米粒子的制备和确认

对于设计师噬菌体基因组的设计和重建、酵母感受态细胞的制作、酵母的转化、从酵母提取噬菌体基因组，与病毒粒子基因缺失噬菌体的情况同样。在噬菌体DNA中存在被称为包装(以下为PAC)位点的为了装入噬菌体的头部所需的序列。以除去该序列的方式设计引物，利用PCR进行扩增，另一方面，将载体pTOW40836(图3)扩增。在本研究中，将除去了PAC位点的噬菌体基因组分成4个，将4个片段(从5’末端侧向3’末端侧依次称为片段I、片段II、片段III、片段IV)利用PCR扩增。各片段的扩增中使用的引物的序列如下。

(片段I)

正向引物的序列：CTTGAAGACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCGTCCATCCTAAAGCCAACACCTAAAGCC(序列号42)

反向引物的序列：ATTACGCGATGACAGTAGACAACCTTTCCG(序列号43)

(片段II)

正向引物的序列：TGCAGCAATACCGGAAAGGTTGTCTACTGT(序列号44)

反向引物的序列：ATATGTCTCCTCATAGATGTGCCTATGTGG(序列号45)

(片段III)

正向引物的序列：ACTTGTGACTCCACATAGGCACATCTATGA(序列号46)

反向引物的序列：GAATAACCTGAGGGTCAATACCCTGCTTGT(序列号47)

(片段IV)

正向引物的序列：GACATGATGGACAAGCAGGGTATTGACCCT(序列号48)

反向引物的序列：CATAATAGAAACGACACGAAATTACAAAATTGCATAAATCACCACTCAATGAAAGACG(序列号49)

载体片段的扩增中使用的引物的序列如下。

正向引物的序列：ATTTTGTAATTTCGTGTCGTTTCTATTATG(序列号20)

反向引物的序列：GGCGTATCACGAGGCCCTTTCGTCTTCAAG(序列号21)

将噬菌体基因组DNA片段(片段I～IV)与载体片段混合，用超纯水定容至50μL，将所得物质作为酵母的转化中使用的DNA样品。将酵母转化，重建PAC位点缺失的噬菌体基因组(序列号50)(图8)。

具有PAC位点的质粒通过与具有病毒粒子构成基因的质粒的情况同样的方法(代替病毒粒子构成基因将PAC位点克隆于质粒pBR322)构建。

通过与病毒粒子基因缺失噬菌体的情况同样的方法制作保持具有PAC位点的质粒的细菌的电穿孔用感受态细胞，通过以下的方法使转导纳米粒子激活。

(1)将提取的PAC位点缺失噬菌体基因组2μL和电穿孔用感受态细胞20μL混合，放入到小池中。

(2)电穿孔(2.5kV、10μF、600Ω)。

(3)电穿孔后，在放入有PAC位点缺失噬菌体基因组和感受态细胞的小池中加入LB液体培养基1mL，在37℃静置2小时。

(4)在混合液中加入氯仿100μL，通过轻拍进行混合。

(5)以12000g、4℃进行5分钟离心处理。由此，形成混合液和氯仿的层。

(6)将混合液用0.22μm过滤器进行过滤灭菌。

(7)将回收的溶液作为转导纳米粒子液。

(8)将转导纳米粒子液和细菌培养液混合，在37℃静置30分钟。

(9)涂布于放入有药剂的琼脂培养基。

由于质粒具有药剂标记，因此，感染了转导纳米粒子的细菌被注入质粒而获得药剂耐性。注入有质粒的细菌(＝转导纳米粒子发挥作用的细菌)能够在放入有药剂的琼脂培养基上生长。

＜尾部基因缺失噬菌体的开发＞

1.方法

噬菌体由存储有基因组的头部和向细菌粘附所需的尾部构成(图9)。介由尾部前端的脚(尾纤维)粘附于细菌表面。利用PCR扩增噬菌体基因组的尾部基因以外的区域和相对于噬菌体基因组的两端具有同源序列的载体，将这些片段在酵母内连接，构建人工噬菌体基因组(序列号7)(图10)。应予说明，在该实验中，利用缺口修复克隆构建了人工噬菌体基因组，但通过吉普森组装也成功进行了人工噬菌体基因组的构建。

从酵母提取噬菌体基因组，向保持有编码尾部基因的质粒的大肠杆菌导入噬菌体基因组(图10)。尾部以外的噬菌体构成蛋白质由噬菌体基因组表达，尾部由质粒表达，在大肠杆菌内形成“作为表达型具有尾部、作为基因型不具有尾部的”噬菌体。最终，大肠杆菌溶菌，尾部基因缺失的噬菌体被释放(图10)。由该噬菌体生产的后代噬菌体由于不具有尾部，因此，无法再感染。

2.结果(尾部基因缺失噬菌体的杀菌效果)

以每1mL成为1×10⁶的方式制备大肠杆菌，相对于大肠杆菌数加入1、10、100、1000倍(MOI＝1、10、100、1000)数量的尾部基因缺失噬菌体，经时测定大肠杆菌的活菌数(杀伤测定)。通过加入与大肠杆菌相同程度的尾部基因缺失噬菌体(MOI＝1)而发现生长的抑制，在MOI＝10、100、1000时，大肠杆菌的活菌数显著减少(图11)。另外，将各样品直接继续培养，由此确认是否产生了新的噬菌体(噬斑形成测定)。将大肠杆菌和噬菌体与软琼脂混合并在琼脂培养基重层继续培养时，如图12的“WT”所示，形成被称为溶菌斑(噬斑)的透明的斑点。这是噬菌体感染细菌并使其溶菌而产生的。即使将各培养液与大肠杆菌混合也看不到溶菌斑。这强烈暗示了至少在本实验体系中可能不会产生能够再感染的噬菌体。应予说明，还制作了头部基因缺失噬菌体(对于制作方法，参照上述)，并得到的同样的实验结果。

＜转导纳米粒子的开发＞

1.方法

将在头部存储有噬菌体基因组的情况称为包装。在噬菌体基因组上有被称为包装(PAC)位点的序列，通过对其进行识别而在头部存储噬菌体基因组。使噬菌体基因组上的PAC位点缺失，使质粒上具有PAC位点，由此开发了能够包装任意的质粒代替噬菌体基因组的转导纳米粒子。与上述的尾部基因缺失噬菌体的开发方法同样地，将PAC位点以外的区域和载体利用PCR进行扩增，在酵母内进行连接，由此构建了PAC位点缺失的噬菌体基因组(序列号50)。接着，从酵母提取PAC位点缺失的噬菌体基因组，向保持有具有PAC位点的质粒的大肠杆菌导入该噬菌体基因组。在噬菌体形成时，由于在噬菌体基因组中不存在PAC位点，因此，噬菌体基因组未被包装，替代性地，具有PAC位点的质粒被包装(图13)。即使该纳米粒子感染细菌，仅导入质粒而没有杀菌效果。另外，由于不具有噬菌体基因组，因此，也不会形成后代噬菌体。

2.结果(转导纳米粒子的转导效率)

向PAC位点保持质粒插入抗生素抗性基因和编码β-半乳糖苷酶的lacZ基因，使其包装于转导纳米粒子。β-半乳糖苷酶是将β-半乳糖苷水解而产生半乳糖的酶。使具有该酶的细菌在含有被称为X-gal的试剂的培养基上生长时，菌落变蓝。将不具有lacZ基因的大肠杆菌和转导纳米粒子10μL混合，涂布在含有抗生素和X-gal的琼脂培养基上(图14)，结果从涂布有感染了转导纳米粒子的大肠杆菌的板(右上的板)观察到蓝色的菌落。即使将仅大肠杆菌(左下的板)或仅转导纳米粒子100μL(右下的板)涂布在琼脂培养基上，也没有形成菌落，因此，认为涂布有感染了转导纳米粒子的大肠杆菌的板中看到的蓝色大肠杆菌通过转导纳米粒子获得了抗生素基因和lacZ基因。另外，考虑含有野生型的噬菌体的可能性而进行了噬斑形成测定，但没有形成噬斑(左上的板)。由菌落数进行计算时，转导效率为约4.2×10⁵/L。

＜总结＞

开发了两种“宿主细菌特异性纳米粒子”。一个作为具有杀菌能力的纳米粒子发挥作用，另一个作为具有转导能力的纳米粒子发挥作用。本方法原理上应该可以应用于所有噬菌体。可设想在噬菌体疗法、细菌丛编辑中利用、作为针对尚未确立遗传学方法的细菌的工具的利用等。另外，是仅一次的感染，在实验室水平下成功进行了100％的生物屏蔽。

＜生物屏蔽的验证＞

对病毒粒子构成基因缺失噬菌体(头部基因缺失噬菌体和尾部基因缺失噬菌体)的生物屏蔽进行了验证。

1.噬斑形成测定

将大肠杆菌株BW25113涂布于琼脂培养基后，添加噬菌体溶液(含有头部基因缺失噬菌体(图15A的上部图)或尾部基因缺失噬菌体(图15A的下部图))，进行培养。对照使用野生型噬菌体的噬菌体溶液。与野生型的噬菌体的情况(图15B的左侧(BW25113)的T7的列)对照性地头部基因缺失噬菌体(图15B的左侧(BW25113)的T7Δ10的列)和尾部基因缺失噬菌体(图15B的左侧(BW25113)的T7Δtail的列)中未确认到噬斑的形成，成功地进行了屏蔽。同样地在大肠杆菌株使头部基因表达的情况(图15B的右侧(BW25113/pBR-T7-g10)的T7Δ10的列)或使尾部基因表达的情况下(图15B的右侧(BW25113/pBR-T7-g11-12-17)的T7Δtail的列)，即使是屏蔽噬菌体(头部基因缺失噬菌体和尾部基因缺失噬菌体)也能够形成后代噬菌体，形成噬斑。

2.自外裂解现象

自外裂解是感染大量过量的噬菌体时不论有无产生后代噬菌体均使宿主细菌死亡的现象，特征是观察不到各个噬斑。将大肠杆菌株BW25113涂布于琼脂培养基后，添加噬菌体溶液(头部基因缺失噬菌体)，进行培养。对照使用野生型噬菌体的噬菌体溶液。对于头部基因缺失噬菌体，由于封闭而无法形成后代噬菌体，无法形成噬斑(图16左的板的BSP的列)。在使头部基因表达的情况下，即使是头部基因缺失噬菌体也能形成后代噬菌体，形成噬斑(图16右的板的BSP的列)。

3.头部基因缺失噬菌体和尾部基因缺失噬菌体的杀菌作用

向大肠杆菌BW25113的溶液添加头部基因缺失噬菌体或尾部基因缺失噬菌体后，培养6小时，对杀菌作用进行评价。与具有杀菌作用的野生型噬菌体(T7)(图17的(2))同样地，头部基因缺失噬菌体和尾部基因缺失噬菌体显示杀菌作用(图17的(3)、(4))。

4.增殖性

将大肠杆菌株BW25113涂布于琼脂培养基后，以各浓度添加噬菌体溶液(头部基因缺失噬菌体)。继续24小时培养后，观察有无形成噬斑。即使是MOI＝100(添加大量过量的噬菌体)也没有观察到噬斑(图18)。即，实施了屏蔽对策的噬菌体(头部基因缺失噬菌体)没有获得增殖性，仅一次感染即结束(即，成功进行了生物屏蔽)。

5.体内的有效性的验证

将沙门氏菌LT2以0.8～1.4×10⁵cfu接种于小鼠BJ6后，将SP6或头部基因缺失噬菌体以2.5～5.0×10⁷pfu给予，对存活率进行比较·评价。将SP6和头部基因缺失噬菌体均未给予的情况作为对照(非治疗组)。与非治疗组相比，头部基因缺失噬菌体给予组(BSP)的存活率显著高，凌驾于SP6给予组(SP6)的存活率(图19)。另一方面，头部基因缺失噬菌体给予组的小鼠的血液和脾脏中未检测出噬菌体，成功进行了100％的生物屏蔽。

产业上的可利用性

本发明提供的重组噬菌体的增殖能力被剥夺，仅能够感染一次。通过该特征而担保了高安全性，因此，包括临床应用在内，适于在各种用途中利用。本发明的重组噬菌体中，对于将噬菌体基因组(其中，缺失了病毒粒子构成基因的一部分)存储于头部而显示杀菌能力的噬菌体，特别是可期待在噬菌体疗法中利用。另一方面，代替噬菌体基因组而将特定的质粒存储于头部的重组噬菌体可以期待作为基因导入工具在例如耐药菌的药剂敏感性的改变、产业用酶生产细菌的生产率提高、食品·饮料(特别是发酵食品、发酵饮料)、医药品或工业制品(化学制品等)的制造、生物能(例如生物乙醇)的生产、生物修复中利用的细菌的能力(处理能力、制造/生产能力等)的提高等广泛的用途中利用·应用。

本发明并不受上述发明的实施方式和实施例的说明任何限定。在不脱离要求保护范围的记载的情况下，在本领域技术人员能够容易想到的范围内的各种变形方式也包含在本发明中。本说明书中明示的论文、公开专利公报和专利公报等内容通过援引而引用其全部内容。

序列表自由文本

序列号7：人工序列的说明：尾部基因缺失噬菌体基因组

序列号8：人工序列的说明：正向引物

序列号9：人工序列的说明：反向引物

序列号10：人工序列的说明：正向引物

序列号11：人工序列的说明：反向引物

序列号12：人工序列的说明：正向引物

序列号13：人工序列的说明：反向引物

序列号14：人工序列的说明：正向引物

序列号15：人工序列的说明：反向引物

序列号16：人工序列的说明：正向引物

序列号17：人工序列的说明：反向引物

序列号18：人工序列的说明：正向引物

序列号19：人工序列的说明：反向引物

序列号20：人工序列的说明：正向引物

序列号21：人工序列的说明：反向引物

序列号22：人工序列的说明：头部基因缺失噬菌体基因组

序列号23：人工序列的说明：正向引物

序列号24：人工序列的说明：反向引物

序列号25：人工序列的说明：正向引物

序列号26：人工序列的说明：反向引物

序列号27：人工序列的说明：正向引物

序列号28：人工序列的说明：反向引物

序列号29：人工序列的说明：正向引物

序列号30：人工序列的说明：反向引物

序列号31：人工序列的说明：正向引物

序列号32：人工序列的说明：反向引物

序列号33：人工序列的说明：启动子

序列号34：人工序列的说明：正向引物

序列号35：人工序列的说明：反向引物

序列号36：人工序列的说明：正向引物

序列号37：人工序列的说明：反向引物

序列号38：人工序列的说明：正向引物

序列号39：人工序列的说明：反向引物

序列号40：人工序列的说明：反向引物

序列号41：人工序列的说明：正向引物

序列号42：人工序列的说明：反向引物

序列号43：人工序列的说明：正向引物

序列号44：人工序列的说明：反向引物

序列号45：人工序列的说明：正向引物

序列号46：人工序列的说明：正向引物

序列号47：人工序列的说明：反向引物

序列号48：人工序列的说明：正向引物

序列号49：人工序列的说明：反向引物。

序列表

<110> 国立大学法人东海国立大学机构

<120> 宿主细菌特异性纳米粒子

<130> GU18001P

<150> JP P2018-244789

<151> 2018-12-27

<160> 50

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 1197

<212> DNA

<213> 细菌噬菌体 T7

<400> 1

atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtactaacc aaggtaaagg tgtagttgct 60

gctggagata aactggcgtt gttcttgaag gtatttggcg gtgaagtcct gactgcgttc 120

gctcgtacct ccgtgaccac ttctcgccac atggtacgtt ccatctccag cggtaaatcc 180

gctcagttcc ctgttctggg tcgcactcag gcagcgtatc tggctccggg cgagaacctc 240

gacgataaac gtaaggacat caaacacacc gagaaggtaa tcaccattga cggtctcctg 300

acggctgacg ttctgattta tgatattgag gacgcgatga accactacga cgttcgctct 360

gagtatacct ctcagttggg tgaatctctg gcgatggctg cggatggtgc ggttctggct 420

gagattgccg gtctgtgtaa cgtggaaagc aaatataatg agaacatcga gggcttaggt 480

actgctaccg taattgagac cactcagaac aaggccgcac ttaccgacca agttgcgctg 540

ggtaaggaga ttattgcggc tctgactaag gctcgtgcgg ctctgaccaa gaactatgtt 600

ccggctgctg accgtgtgtt ctactgtgac ccagatagct actctgcgat tctggcagca 660

ctgatgccga acgcagcaaa ctacgctgct ctgattgacc ctgagaaggg ttctatccgc 720

aacgttatgg gctttgaggt tgtagaagtt ccgcacctca ccgctggtgg tgctggtacc 780

gctcgtgagg gcactactgg tcagaagcac gtcttccctg ccaataaagg tgagggtaat 840

gtcaaggttg ctaaggacaa cgttatcggc ctgttcatgc accgctctgc ggtaggtact 900

gttaagctgc gtgacttggc tctggagcgc gctcgccgtg ctaacttcca agcggaccag 960

attatcgcta agtacgcaat gggccacggt ggtcttcgcc cagaagctgc tggtgcagtg 1020

gtttttcaaa gtggagtaat gctgggggtg gcctcaacgg tcgctgctag tcccgaagag 1080

gcgagtgtta cttcaacaga agaaacctta acgccagcac aggaggccgc acgcacccgc 1140

gctgctaaca aagcccgaaa ggaagctgag ttggctgctg ccaccgctga gcaataa 1197

<210> 2

<211> 591

<212> DNA

<213> 细菌噬菌体 T7

<400> 2

atgcgctcat acgatatgaa cgttgagact gccgctgagt tatcagctgt gaacgacatt 60

ctggcgtcta tcggtgaacc tccggtatca acgctggaag gtgacgctaa cgcagatgca 120

gcgaacgctc ggcgtattct caacaagatt aaccgacaga ttcaatctcg tggatggacg 180

ttcaacattg aggaaggcat aacgctacta cctgatgttt actccaacct gattgtatac 240

agtgacgact atttatccct aatgtctact tccggtcaat ccatctacgt taaccgaggt 300

ggctatgtgt atgaccgaac gagtcaatca gaccgctttg actctggtat tactgtgaac 360

attattcgtc tccgcgacta cgatgagatg cctgagtgct tccgttactg gattgtcacc 420

aaggcttccc gtcagttcaa caaccgattc tttggggcac cggaagtaga gggtgtactc 480

caagaagagg aagatgaggc tagacgtctc tgcatggagt atgagatgga ctacggtggg 540

tacaatatgc tggatggaga tgcgttcact tctggtctac tgactcgcta a 591

<210> 3

<211> 2385

<212> DNA

<213> 细菌噬菌体 T7

<400> 3

atggcactca ttagccaatc aatcaagaac ttgaagggtg gtatcagcca acagcctgac 60

atccttcgtt atccagacca agggtcacgc caagttaacg gttggtcttc ggagaccgag 120

ggcctccaaa agcgtccacc tcttgttttc ttaaatacac ttggagacaa cggtgcgtta 180

ggtcaagctc cgtacatcca cctgattaac cgagatgagc acgaacagta ttacgctgtg 240

ttcactggta gcggaatccg agtgttcgac ctttctggta acgagaagca agttaggtat 300

cctaacggtt ccaactacat caagaccgct aatccacgta acgacctgcg aatggttact 360

gtagcagact atacgttcat cgttaaccgt aacgttgttg cacagaagaa cacaaagtct 420

gtcaacttac cgaattacaa ccctaatcaa gacggattga ttaacgttcg tggtggtcag 480

tatggtaggg aactaattgt acacattaac ggtaaagacg ttgcgaagta taagatacca 540

gatggtagtc aacctgaaca cgtaaacaat acggatgccc aatggttagc tgaagagtta 600

gccaagcaga tgcgcactaa cttgtctgat tggactgtaa atgtagggca agggttcatc 660

catgtgaccg cacctagtgg tcaacagatt gactccttca cgactaaaga tggctacgca 720

gaccagttga ttaaccctgt gacccactac gctcagtcgt tctctaagct gccacctaat 780

gctcctaacg gctacatggt gaaaatcgta ggggacgcct ctaagtctgc cgaccagtat 840

tacgttcggt atgacgctga gcggaaagtt tggactgaga ctttaggttg gaacactgag 900

gaccaagttc tatgggaaac catgccacac gctcttgtgc gagccgctga cggtaatttc 960

gacttcaagt ggcttgagtg gtctcctaag tcttgtggtg acgttgacac caacccttgg 1020

ccttcttttg ttggttcaag tattaacgat gtgttcttct tccgtaaccg cttaggattc 1080

cttagtgggg agaacatcat attgagtcgt acagccaaat acttcaactt ctaccctgcg 1140

tccattgcga accttagtga tgacgaccct atagacgtag ctgtgagtac caaccgaata 1200

gcaatcctta agtacgccgt tccgttctca gaagagttac tcatctggtc cgatgaagca 1260

caattcgtcc tgactgcctc gggtactctc acatctaagt cggttgagtt gaacctaacg 1320

acccagtttg acgtacagga ccgagcgaga ccttttggga ttgggcgtaa tgtctacttt 1380

gctagtccga ggtccagctt cacgtccatc cacaggtact acgctgtgca ggatgtcagt 1440

tccgttaaga atgctgagga cattacatca cacgttccta actacatccc taatggtgtg 1500

ttcagtattt gcggaagtgg tacggaaaac ttctgttcgg tactatctca cggggaccct 1560

agtaaaatct tcatgtacaa attcctgtac ctgaacgaag agttaaggca acagtcgtgg 1620

tctcattggg actttgggga aaacgtacag gttctagctt gtcagagtat cagctcagat 1680

atgtatgtga ttcttcgcaa tgagttcaat acgttcctag ctagaatctc tttcactaag 1740

aacgccattg acttacaggg agaaccctat cgtgccttta tggacatgaa gattcgatac 1800

acgattccta gtggaacata caacgatgac acattcacta cctctattca tattccaaca 1860

atttatggtg caaacttcgg gaggggcaaa atcactgtat tggagcctga tggtaagata 1920

accgtgtttg agcaacctac ggctgggtgg aatagcgacc cttggctgag actcagcggt 1980

aacttggagg gacgcatggt gtacattggg ttcaacatta acttcgtata tgagttctct 2040

aagttcctca tcaagcagac tgccgacgac gggtctacct ccacggaaga cattgggcgc 2100

ttacagttac gccgagcgtg ggttaactac gagaactctg gtacgtttga catttatgtt 2160

gagaaccaat cgtctaactg gaagtacaca atggctggtg cccgattagg ctctaacact 2220

ctgagggctg ggagactgaa cttagggacc ggacaatatc gattccctgt ggttggtaac 2280

gccaagttca acactgtata catcttgtca gatgagacta cccctctgaa catcattggg 2340

tgtggctggg aaggtaacta cttacggaga agttccggta tttaa 2385

<210> 4

<211> 1662

<212> DNA

<213> 细菌噬菌体 T7

<400> 4

atggctaacg taattaaaac cgttttgact taccagttag atggctccaa tcgtgatttt 60

aatatcccgt ttgagtatct agcccgtaag ttcgtagtgg taactcttat tggtgtagac 120

cgaaaggtcc ttacgattaa tacagactat cgctttgcta cacgtactac tatctctctg 180

acaaaggctt ggggtccagc cgatggctac acgaccatcg agttacgtcg agtaacctcc 240

actaccgacc gattggttga ctttacggat ggttcaatcc tccgcgcgta tgaccttaac 300

gtcgctcaga ttcaaacgat gcacgtagcg gaagaggccc gtgacctcac tacggatact 360

atcggtgtca ataacgatgg tcacttggat gctcgtggtc gtcgaattgt gaacctagcg 420

aacgccgtgg atgaccgcga tgctgttccg tttggtcaac taaagaccat gaaccagaac 480

tcatggcaag cacgtaatga agccttacag ttccgtaatg aggctgagac tttcagaaac 540

caagcggagg gctttaagaa cgagtccagt accaacgcta cgaacacaaa gcagtggcgc 600

gatgagacca agggtttccg agacgaagcc aagcggttca agaatacggc tggtcaatac 660

gctacatctg ctgggaactc tgcttccgct gcgcatcaat ctgaggtaaa cgctgagaac 720

tctgccacag catccgctaa ctctgctcat ttggcagaac agcaagcaga ccgtgcggaa 780

cgtgaggcag acaagctgga aaattacaat ggattggctg gtgcaattga taaggtagat 840

ggaaccaatg tgtactggaa aggaaatatt cacgctaacg ggcgccttta catgaccaca 900

aacggttttg actgtggcca gtatcaacag ttctttggtg gtgtcactaa tcgttactct 960

gtcatggagt ggggagatga gaacggatgg ctgatgtatg ttcaacgtag agagtggaca 1020

acagcgatag gcggtaacat ccagttagta gtaaacggac agatcatcac ccaaggtgga 1080

gccatgaccg gtcagctaaa attgcagaat gggcatgttc ttcaattaga gtccgcatcc 1140

gacaaggcgc actatattct atctaaagat ggtaacagga ataactggta cattggtaga 1200

gggtcagata acaacaatga ctgtaccttc cactcctatg tacatggtac gaccttaaca 1260

ctcaagcagg actatgcagt agttaacaaa cacttccacg taggtcaggc cgttgtggcc 1320

actgatggta atattcaagg tactaagtgg ggaggtaaat ggctggatgc ttacctacgt 1380

gacagcttcg ttgcgaagtc caaggcgtgg actcaggtgt ggtctggtag tgctggcggt 1440

ggggtaagtg tgactgtttc acaggatctc cgcttccgca atatctggat taagtgtgcc 1500

aacaactctt ggaacttctt ccgtactggc cccgatggaa tctacttcat agcctctgat 1560

ggtggatggt tacgattcca aatacactcc aacggtctcg gattcaagaa tattgcagac 1620

agtcgttcag tacctaatgc aatcatggtg gagaacgagt aa 1662

<210> 5

<211> 160

<212> DNA

<213> 细菌噬菌体 T7

<400> 5

tctcacagtg tacggaccta aagttccccc atagggggta cctaaagccc agccaatcac 60

ctaaagtcaa ccttcggttg accttgaggg ttccctaagg gttggggatg acccttgggt 120

ttgtctttgg gtgttacctt gagtgtctct ctgtgtccct 160

<210> 6

<211> 799

<212> DNA

<213> 细菌噬菌体 T7

<400> 6

ttaggactgc atagggatgc actatagacc acggatggtc agttctttaa gttactgaaa 60

agacacgata aattaatacg actcactata gggagaggag ggacgaaagg ttactatata 120

gatactgaat gaatacttat agagtgcata aagtatgcat aatggtgtac ctagagtgac 180

ctctaagaat ggtgattata ttgtattagt atcaccttaa cttaaggacc aacataaagg 240

gaggagactc atgttccgct tattgttgaa cctactgcgg catagagtca cctaccgatt 300

tcttgtggta ctttgtgctg cccttgggta cgcatctctt actggagacc tcagttcact 360

ggagtctgtc gtttgctcta tactcacttg tagcgattag ggtcttcctg accgactgat 420

ggctcaccga gggattcagc ggtatgattg catcacacca cttcatccct atagagtcaa 480

gtcctaaggt atacccataa agagcctcta atggtctatc ctaaggtcta tacctaaaga 540

taggccatcc tatcagtgtc acctaaagag ggtcttagag agggcctatg gagttcctat 600

agggtccttt aaaatatacc ataaaaatct gagtgactat ctcacagtgt acggacctaa 660

agttccccca tagggggtac ctaaagccca gccaatcacc taaagtcaac cttcggttga 720

ccttgagggt tccctaaggg ttggggatga cccttgggtt tgtctttggg tgttaccttg 780

agtgtctctc tgtgtccct 799

<210> 7

<211> 35276

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 尾部基因缺失噬菌体基因组

<400> 7

tctcacagtg tacggaccta aagttccccc atagggggta cctaaagccc agccaatcac 60

ctaaagtcaa ccttcggttg accttgaggg ttccctaagg gttggggatg acccttgggt 120

ttgtctttgg gtgttacctt gagtgtctct ctgtgtccct atctgttaca gtctcctaaa 180

gtatcctcct aaagtcacct cctaacgtcc atcctaaagc caacacctaa agcctacacc 240

taaagaccca tcaagtcaac gcctatctta aagtttaaac ataaagacca gacctaaaga 300

ccagacctaa agacactaca taaagaccag acctaaagac gccttgttgt tagccataaa 360

gtgataacct ttaatcattg tctttattaa tacaactcac tataaggaga gacaacttaa 420

agagacttaa aagattaatt taaaatttat caaaaagagt attgacttaa agtctaacct 480

ataggatact tacagccatc gagagggaca cggcgaatag ccatcccaat cgacaccggg 540

gtcaaccgga taagtagaca gcctgataag tcgcacgaaa aacaggtatt gacaacatga 600

agtaacatgc agtaagatac aaatcgctag gtaacactag cagcgtcaac cgggcgcaca 660

gtgccttcta ggtgacttaa gcgcaccacg gcacataagg tgaaacaaaa cggttgacaa 720

catgaagtaa acacggtacg atgtaccaca tgaaacgaca gtgagtcacc acactgaaag 780

gtgatgcggt ctaacgaaac ctgacctaag acgctcttta acaatctggt aaatagctct 840

tgagtgcatg actagcggat aactcaaggg tatcgcaagg tgccctttat gatattcact 900

aataactgca cgaggtaaca caagatggct atgtctaaca tgacttacaa caacgttttc 960

gaccacgctt acgaaatgct gaaagaaaac atccgttatg atgacatccg tgacactgat 1020

gacctgcacg atgctattca catggctgcc gataatgcag ttccgcacta ctacgctgac 1080

atctttagcg taatggcaag tgagggcatt gaccttgagt tcgaagactc tggtctgatg 1140

cctgacacca aggacgtaat ccgcatcctg caagcgcgta tctatgagca attaacgatt 1200

gacctctggg aagacgcaga agacttgctc aatgaatact tggaggaagt cgaggagtac 1260

gaggaggatg aagagtaatg tctactacca acgtgcaata cggtctgacc gctcaaactg 1320

tacttttcta tagcgacatg gtgcgctgtg gctttaactg gtcactcgca atggcacagc 1380

tcaaagaact gtacgaaaac aacaaggcaa tagctttaga atctgctgag tgatagactc 1440

aaggtcgctc ctagcgagtg gcctttatga ttatcacttt acttatgagg gagtaatgta 1500

tatgcttact atcggtctac tcaccgctct aggtctagct gtaggtgcat cctttgggaa 1560

ggctttaggt gtagctgtag gttcctactt taccgcttgc atcatcatag gaatcatcaa 1620

aggggcacta cgcaaatgat gaagcactac gttatgccaa tccacacgtc caacggggca 1680

accgtatgta cacctgatgg gttcgcaatg aaacaacgaa tcgaacgcct taagcgtgaa 1740

ctccgcatta accgcaagat taacaagata ggttccggct atgacagaac gcactgatgg 1800

cttaaagaaa ggttatatgc ccaatggcac actatacgct gcaaatcggc gaatagtgag 1860

aacttggcga gagaacaacc tcgaacgccg caaggacaag agagggcggc gtggcataga 1920

cgaaaggaaa aggttaaagc caagaaactc gccgcacttg aacaggcact agccaacaca 1980

ctgaacgcta tctcataacg aacataaagg acacaatgca atgaacatta ccgacatcat 2040

gaacgctatc gacgcaatca aagcactgcc aatctgtgaa cttgacaagc gtcaaggtat 2100

gcttatcgac ttactggtcg agatggtcaa cagcgagacg tgtgatggcg agctaaccga 2160

actaaatcag gcacttgagc atcaagattg gtggactacc ttgaagtgtc tcacggctga 2220

cgcagggttc aagatgctcg gtaatggtca cttctcggct gcttatagtc acccgctgct 2280

acctaacaga gtgattaagg tgggctttaa gaaagaggat tcaggcgcag cctataccgc 2340

attctgccgc atgtatcagg gtcgtcctgg tatccctaac gtctacgatg tacagcgcca 2400

cgctggatgc tatacggtgg tacttgacgc acttaaggat tgcgagcgtt tcaacaatga 2460

tgcccattat aaatacgctg agattgcaag cgacatcatt gattgcaatt cggatgagca 2520

tgatgagtta actggatggg atggtgagtt tgttgaaact tgtaaactaa tccgcaagtt 2580

ctttgagggc atcgcctcat tcgacatgca tagcgggaac atcatgttct caaatggaga 2640

cgtaccatac atcaccgacc cggtatcatt ctcgcagaag aaagacggtg gcgcattcag 2700

catcgaccct gaggaactca tcaaggaagt cgaggaagtc gcacgacaga aagaaattga 2760

ccgcgctaag gcccgtaaag aacgtcacga ggggcgctta gaggcacgca gattcaaacg 2820

tcgcaaccgc aaggcacgta aagcacacaa agctaagcgc gaaagaatgc ttgctgcgtg 2880

gcgatgggct gaacgtcaag aacggcgtaa ccatgaggta gctgtagatg tactaggaag 2940

aaccaataac gctatgctct gggtcaacat gttctctggg gactttaagg cgcttgagga 3000

acgaatcgcg ctgcactggc gtaatgctga ccggatggct atcgctaatg gtcttacgct 3060

caacattgat aagcaacttg acgcaatgtt aatgggctga tagtcttatc ttacaggtca 3120

tctgcgggtg gcctgaatag gtacgattta ctaactggaa gaggcactaa atgaacacga 3180

ttaacatcgc taagaacgac ttctctgaca tcgaactggc tgctatcccg ttcaacactc 3240

tggctgacca ttacggtgag cgtttagctc gcgaacagtt ggcccttgag catgagtctt 3300

acgagatggg tgaagcacgc ttccgcaaga tgtttgagcg tcaacttaaa gctggtgagg 3360

ttgcggataa cgctgccgcc aagcctctca tcactaccct actccctaag atgattgcac 3420

gcatcaacga ctggtttgag gaagtgaaag ctaagcgcgg caagcgcccg acagccttcc 3480

agttcctgca agaaatcaag ccggaagccg tagcgtacat caccattaag accactctgg 3540

cttgcctaac cagtgctgac aatacaaccg ttcaggctgt agcaagcgca atcggtcggg 3600

ccattgagga cgaggctcgc ttcggtcgta tccgtgacct tgaagctaag cacttcaaga 3660

aaaacgttga ggaacaactc aacaagcgcg tagggcacgt ctacaagaaa gcatttatgc 3720

aagttgtcga ggctgacatg ctctctaagg gtctactcgg tggcgaggcg tggtcttcgt 3780

ggcataagga agactctatt catgtaggag tacgctgcat cgagatgctc attgagtcaa 3840

ccggaatggt tagcttacac cgccaaaatg ctggcgtagt aggtcaagac tctgagacta 3900

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tctctccgat gttccaacct tgcgtagttc ctcctaagcc gtggactggc attactggtg 4020

gtggctattg ggctaacggt cgtcgtcctc tggcgctggt gcgtactcac agtaagaaag 4080

cactgatgcg ctacgaagac gtttacatgc ctgaggtgta caaagcgatt aacattgcgc 4140

aaaacaccgc atggaaaatc aacaagaaag tcctagcggt cgccaacgta atcaccaagt 4200

ggaagcattg tccggtcgag gacatccctg cgattgagcg tgaagaactc ccgatgaaac 4260

cggaagacat cgacatgaat cctgaggctc tcaccgcgtg gaaacgtgct gccgctgctg 4320

tgtaccgcaa ggacaaggct cgcaagtctc gccgtatcag ccttgagttc atgcttgagc 4380

aagccaataa gtttgctaac cataaggcca tctggttccc ttacaacatg gactggcgcg 4440

gtcgtgttta cgctgtgtca atgttcaacc cgcaaggtaa cgatatgacc aaaggactgc 4500

ttacgctggc gaaaggtaaa ccaatcggta aggaaggtta ctactggctg aaaatccacg 4560

gtgcaaactg tgcgggtgtc gataaggttc cgttccctga gcgcatcaag ttcattgagg 4620

aaaaccacga gaacatcatg gcttgcgcta agtctccact ggagaacact tggtgggctg 4680

agcaagattc tccgttctgc ttccttgcgt tctgctttga gtacgctggg gtacagcacc 4740

acggcctgag ctataactgc tcccttccgc tggcgtttga cgggtcttgc tctggcatcc 4800

agcacttctc cgcgatgctc cgagatgagg taggtggtcg cgcggttaac ttgcttccta 4860

gtgaaaccgt tcaggacatc tacgggattg ttgctaagaa agtcaacgag attctacaag 4920

cagacgcaat caatgggacc gataacgaag tagttaccgt gaccgatgag aacactggtg 4980

aaatctctga gaaagtcaag ctgggcacta aggcactggc tggtcaatgg ctggcttacg 5040

gtgttactcg cagtgtgact aagcgttcag tcatgacgct ggcttacggg tccaaagagt 5100

tcggcttccg tcaacaagtg ctggaagata ccattcagcc agctattgat tccggcaagg 5160

gtctgatgtt cactcagccg aatcaggctg ctggatacat ggctaagctg atttgggaat 5220

ctgtgagcgt gacggtggta gctgcggttg aagcaatgaa ctggcttaag tctgctgcta 5280

agctgctggc tgctgaggtc aaagataaga agactggaga gattcttcgc aagcgttgcg 5340

ctgtgcattg ggtaactcct gatggtttcc ctgtgtggca ggaatacaag aagcctattc 5400

agacgcgctt gaacctgatg ttcctcggtc agttccgctt acagcctacc attaacacca 5460

acaaagatag cgagattgat gcacacaaac aggagtctgg tatcgctcct aactttgtac 5520

acagccaaga cggtagccac cttcgtaaga ctgtagtgtg ggcacacgag aagtacggaa 5580

tcgaatcttt tgcactgatt cacgactcct tcggtaccat tccggctgac gctgcgaacc 5640

tgttcaaagc agtgcgcgaa actatggttg acacatatga gtcttgtgat gtactggctg 5700

atttctacga ccagttcgct gaccagttgc acgagtctca attggacaaa atgccagcac 5760

ttccggctaa aggtaacttg aacctccgtg acatcttaga gtcggacttc gcgttcgcgt 5820

aacgccaaat caatacgact cactatagag ggacaaactc aaggtcattc gcaagagtgg 5880

cctttatgat tgaccttctt ccggttaata cgactcacta taggagaacc ttaaggttta 5940

actttaagac ccttaagtgt taattagaga tttaaattaa agaattacta agagaggact 6000

ttaagtatgc gtaacttcga aaagatgacc aaacgttcta accgtaatgc tcgtgacttc 6060

gaggcaacca aaggtcgcaa gttgaataag actaagcgtg accgctctca caagcgtagc 6120

tgggagggtc agtaagatgg gacgtttata tagtggtaat ctggcagcat tcaaggcagc 6180

aacaaacaag ctgttccagt tagacttagc ggtcatttat gatgactggt atgatgccta 6240

tacaagaaaa gattgcatac ggttacgtat tgaggacagg agtggaaacc tgattgatac 6300

tagcaccttc taccaccacg acgaggacgt tctgttcaat atgtgtactg attggttgaa 6360

ccatatgtat gaccagttga aggactggaa gtaatacgac tcagtatagg gacaatgctt 6420

aaggtcgctc tctaggagtg gccttagtca tttaaccaat aggagataaa cattatgatg 6480

aacattaaga ctaacccgtt taaagccgtg tctttcgtag agtctgccat taagaaggct 6540

ctggataacg ctgggtatct tatcgctgaa atcaagtacg atggtgtacg cgggaacatc 6600

tgcgtagaca atactgctaa cagttactgg ctctctcgtg tatctaaaac gattccggca 6660

ctggagcact taaacgggtt tgatgttcgc tggaagcgtc tactgaacga tgaccgttgc 6720

ttctacaaag atggctttat gcttgatggg gaactcatgg tcaagggcgt agactttaac 6780

acagggtccg gcctactgcg taccaaatgg actgacacga agaaccaaga gttccatgaa 6840

gagttattcg ttgaaccaat ccgtaagaaa gataaagttc cctttaagct gcacactgga 6900

caccttcaca taaaactgta cgctatcctc ccgctgcaca tcgtggagtc tggagaagac 6960

tgtgatgtca tgacgttgct catgcaggaa cacgttaaga acatgctgcc tctgctacag 7020

gaatacttcc ctgaaatcga atggcaagcg gctgaatctt acgaggtcta cgatatggta 7080

gaactacagc aactgtacga gcagaagcga gcagaaggcc atgagggtct cattgtgaaa 7140

gacccgatgt gtatctataa gcgcggtaag aaatctggct ggtggaaaat gaaacctgag 7200

aacgaagctg acggtatcat tcagggtctg gtatggggta caaaaggtct ggctaatgaa 7260

ggtaaagtga ttggttttga ggtgcttctt gagagtggtc gtttagttaa cgccacgaat 7320

atctctcgcg ccttaatgga tgagttcact gagacagtaa aagaggccac cctaagtcaa 7380

tggggattct ttagcccata cggtattggc gacaacgatg cttgtactat taacccttac 7440

gatggctggg cgtgtcaaat tagctacatg gaggaaacac ctgatggctc tttgcggcac 7500

ccatcgttcg taatgttccg tggcaccgag gacaaccctc aagagaaaat gtaatcacac 7560

tggctcacct tcgggtgggc ctttctgcgt ttataaggag acactttatg tttaagaagg 7620

ttggtaaatt ccttgcggct ttggcagcta tcctgacgct tgcgtatatt cttgcggtat 7680

accctcaagt agcactagta gtagttggcg cttgttactt agcggcagtg tgtgcttgcg 7740

tgtggagtat agttaactgg taatacgact cactaaagga ggtacacacc atgatgtact 7800

taatgccatt actcatcgtc attgtaggat gccttgcgct ccactgtagc gatgatgata 7860

tgccagatgg tcacgcttaa tacgactcac taaaggagac actatatgtt tcgacttcat 7920

tacaacaaaa gcgttaagaa tttcacggtt cgccgtgctg accgttcaat cgtatgtgcg 7980

agcgagcgcc gagctaagat acctcttatt ggtaacacag ttcctttggc accgagcgtc 8040

cacatcatta tcacccgtgg tgactttgag aaagcaatag acaagaaacg tccggttctt 8100

agtgtggcag tgacccgctt cccgttcgtc cgtctgttac tcaaacgaat caaggaggtg 8160

ttctgatggg actgttagat ggtgaagcct gggaaaaaga aaacccgcca gtacaagcaa 8220

ctgggtgtat agcttgctta gagaaagatg accgttatcc acacacctgt aacaaaggag 8280

ctaacgatat gaccgaacgt gaacaagaga tgatcattaa gttgatagac aataatgaag 8340

gtcgcccaga tgatttgaat ggctgcggta ttctctgctc caatgtccct tgccacctct 8400

gccccgcaaa taacgatcaa aagataacct taggtgaaat ccgagcgatg gacccacgta 8460

aaccacatct gaataaacct gaggtaactc ctacagatga ccagccttcc gctgagacaa 8520

tcgaaggtgt cactaagcct tcccactaca tgctgtttga cgacattgag gctatcgaag 8580

tgattgctcg ttcaatgacc gttgagcagt tcaagggata ctgcttcggt aacatcttaa 8640

agtacagact acgtgctggt aagaagtcag agttagcgta cttagagaaa gacctagcga 8700

aagcagactt ctataaagaa ctctttgaga aacataagga taaatgttat gcataacttc 8760

aagtcaaccc cacctgccga cagcctatct gatgacttca catcttgctc agagtggtgc 8820

cgaaagatgt gggaagagac attcgacgat gcgtacatca agctgtatga actttggaaa 8880

tcgagaggtc aatgactatg tcaaacgtaa atacaggttc acttagtgtg gacaataaga 8940

agttttgggc taccgtagag tcctcggagc attccttcga ggttccaatc tacgctgaga 9000

ccctagacga agctctggag ttagccgaat ggcaatacgt tccggctggc tttgaggtta 9060

ctcgtgtgcg tccttgtgta gcaccgaagt aatacgactc actattaggg aagactccct 9120

ctgagaaacc aaacgaaacc taaaggagat taacattatg gctaagaaga ttttcacctc 9180

tgcgctgggt accgctgaac cttacgctta catcgccaag ccggactacg gcaacgaaga 9240

gcgtggcttt gggaaccctc gtggtgtcta taaagttgac ctgactattc ccaacaaaga 9300

cccgcgctgc cagcgtatgg tcgatgaaat cgtgaagtgt cacgaagagg cttatgctgc 9360

tgccgttgag gaatacgaag ctaatccacc tgctgtagct cgtggtaaga aaccgctgaa 9420

accgtatgag ggtgacatgc cgttcttcga taacggtgac ggtacgacta cctttaagtt 9480

caaatgctac gcgtctttcc aagacaagaa gaccaaagag accaagcaca tcaatctggt 9540

tgtggttgac tcaaaaggta agaagatgga agacgttccg attatcggtg gtggctctaa 9600

gctgaaagtt aaatattctc tggttccata caagtggaac actgctgtag gtgcgagcgt 9660

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cgattgggct gacgaagttg aagagaacgg ctatgttgcc tctggttctg ccaaagcgag 9780

caaaccacgc gacgaagaaa gctgggacga agacgacgaa gagtccgagg aagcagacga 9840

agacggagac ttctaagtgg aactgcggga gaaaatcctt gagcgaatca aggtgacttc 9900

ctctgggtgt tgggagtggc agggcgctac gaacaataaa gggtacgggc aggtgtggtg 9960

cagcaatacc ggaaaggttg tctactgtca tcgcgtaatg tctaatgctc cgaaaggttc 10020

taccgtcctg cactcctgtg ataatccatt atgttgtaac cctgaacacc tatccatagg 10080

aactccaaaa gagaactcca ctgacatggt aaataagggt cgctcacaca aggggtataa 10140

actttcagac gaagacgtaa tggcaatcat ggagtccagc gagtccaatg tatccttagc 10200

tcgcacctat ggtgtctccc aacagactat ttgtgatata cgcaaaggga ggcgacatgg 10260

caggttacgg cgctaaagga atccgaaagg ttggagcgtt tcgctctggc ctagaggaca 10320

aggtttcaaa gcagttggaa tcaaaaggta ttaaattcga gtatgaagag tggaaagtgc 10380

cttatgtaat tccggcgagc aatcacactt acactccaga cttcttactt ccaaacggta 10440

tattcgttga gacaaagggt ctgtgggaaa gcgatgatag aaagaagcac ttattaatta 10500

gggagcagca ccccgagcta gacatccgta ttgtcttctc aagctcacgt actaagttat 10560

acaaaggttc tccaacgtct tatggagagt tctgcgaaaa gcatggtatt aagttcgctg 10620

ataaactgat acctgctgag tggataaagg aacccaagaa ggaggtcccc tttgatagat 10680

taaaaaggaa aggaggaaag aaataatggc tcgtgtacag tttaaacaac gtgaatctac 10740

tgacgcaatc tttgttcact gctcggctac caagccaagt cagaatgttg gtgtccgtga 10800

gattcgccag tggcacaaag agcagggttg gctcgatgtg ggataccact ttatcatcaa 10860

gcgagacggt actgtggagg caggacgaga tgagatggct gtaggctctc acgctaaggg 10920

ttacaaccac aactctatcg gcgtctgcct tgttggtggt atcgacgata aaggtaagtt 10980

cgacgctaac tttacgccag cccaaatgca atcccttcgc tcactgcttg tcacactgct 11040

ggctaagtac gaaggcgctg tgcttcgcgc ccatcatgag gtggcgccga aggcttgccc 11100

ttcgttcgac cttaagcgtt ggtgggagaa gaacgaactg gtcacttctg accgtggata 11160

attaattgaa ctcactaaag ggagaccaca gcggtttccc tttgttcgca ttggaggtca 11220

aataatgcgc aagtcttata aacaattcta taaggctccg aggaggcata tccaagtgtg 11280

ggaggcagcc aatgggccta taccaaaagg ttattatata gaccacattg acggcaatcc 11340

actcaacgac gccttagaca atctccgtct ggctctccca aaagaaaact catggaacat 11400

gaagactcca aagagcaata cctcaggact aaagggactg agttggagca aggaaaggga 11460

gatgtggaga ggcactgtaa cagctgaggg taaacagcat aactttcgta gtagagatct 11520

attggaagtc gttgcgtgga tttatagaac taggagggaa ttgcatggac aattcgcacg 11580

attccgatag tgtatttctt taccacattc cttgtgacaa ctgtgggagt agtgatggga 11640

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atgaagacac taaagagagg gcttcaaaac ggaaaccctc aggaggtaaa ccaatgactt 11760

acaacgtgtg gaacttcggg gaatccaatg gacgctactc cgcgttaact gcgagaggaa 11820

tctccaagga aacctgtcag aaggctggct actggattgc caaagtagac ggtgtgatgt 11880

accaagtggc tgactatcgg gaccagaacg gcaacattgt gagtcagaag gttcgagata 11940

aagataagaa ctttaagacc actggtagtc acaagagtga cgctctgttc gggaagcact 12000

tgtggaatgg tggtaagaag attgtcgtta cagaaggtga aatcgacatg cttaccgtga 12060

tggaacttca agactgtaag tatcctgtag tgtcgttggg tcacggtgcc tctgccgcta 12120

agaagacatg cgctgccaac tacgaatact ttgaccagtt cgaacagatt atcttaatgt 12180

tcgatatgga cgaagcaggg cgcaaagcag tcgaagaggc tgcacaggtt ctacctgctg 12240

gtaaggtacg agtggcagtt cttccgtgta aggatgcaaa cgagtgtcac ctaaatggtc 12300

acgaccgtga aatcatggag caagtgtgga atgctggtcc ttggattcct gatggtgtgg 12360

tatcggctct ttcgttacgt gaacgaatcc gtgagcacct atcgtccgag gaatcagtag 12420

gtttactttt cagtggctgc actggtatca acgataagac cttaggtgcc cgtggtggtg 12480

aagtcattat ggtcacttcc ggttccggta tgggtaagtc aacgttcgtc cgtcaacaag 12540

ctctacaatg gggcacagcg atgggcaaga aggtaggctt agcgatgctt gaggagtccg 12600

ttgaggagac cgctgaggac cttataggtc tacacaaccg tgtccgactg agacaatccg 12660

actcactaaa gagagagatt attgagaacg gtaagttcga ccaatggttc gatgaactgt 12720

tcggcaacga tacgttccat ctatatgact cattcgccga ggctgagacg gatagactgc 12780

tcgctaagct ggcctacatg cgctcaggct tgggctgtga cgtaatcatt ctagaccaca 12840

tctcaatcgt cgtatccgct tctggtgaat ccgatgagcg taagatgatt gacaacctga 12900

tgaccaagct caaagggttc gctaagtcaa ctggggtggt gctggtcgta atttgtcacc 12960

ttaagaaccc agacaaaggt aaagcacatg aggaaggtcg ccccgtttct attactgacc 13020

tacgtggttc tggcgcacta cgccaactat ctgatactat tattgccctt gagcgtaatc 13080

agcaaggcga tatgcctaac cttgtcctcg ttcgtattct caagtgccgc tttactggtg 13140

atactggtat cgctggctac atggaataca acaaggaaac cggatggctt gaaccatcaa 13200

gttactcagg ggaagaagag tcacactcag agtcaacaga ctggtccaac gacactgact 13260

tctgacagga ttcttgatga ctttccagac gactacgaga agtttcgctg gagagtccca 13320

ttctaatacg actcactaaa ggagacacac catgttcaaa ctgattaaga agttaggcca 13380

actgctggtt cgtatgtaca acgtggaagc caagcgactg aacgatgagg ctcgtaaaga 13440

ggccacacag tcacgcgctc tggcgattcg ctccaacgaa ctggctgaca gtgcatccac 13500

taaagttacc gaggctgccc gtgtggcaaa ccaagctcaa cagctttcca aattctttga 13560

gtaatcaaac aggagaaacc attatgtcta acgtagctga aactatccgt ctatccgata 13620

cagctgacca gtggaaccgt cgagtccaca tcaacgttcg caacggtaag gcgactatgg 13680

tttaccgctg gaaggactct aagtcctcta agaatcacac tcagcgtatg acgttgacag 13740

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aagctggtcg cgtcaatgaa gctatggcta tcctcgacaa gattgataac taagagtggt 13860

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atgggagttg ttggtggata cggctacgtc cgctcagtta gtggcaaata tgcacaagtg 14220

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cacacaggtt tcttgacagt tgtttcatat gaagagattg ttaagtcacg ataatcaata 14340

ggagaaatca atatgatcgt ttctgacatc gaagctaacg ccctcttaga gagcgtcact 14400

aagttccact gcggggttat ctacgactac tccaccgctg agtacgtaag ctaccgtccg 14460

agtgacttcg gtgcgtatct ggatgcgctg gaagccgagg ttgcacgagg cggtcttatt 14520

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ttgaaccgag agttccacct tcctcgtgag aactgtattg acacccttgt gttgtcacgt 14640

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ggaaaacgct ttgggtctca cgctttggag gcgtggggtt atcgcttagg cgagatgaag 14760

ggtgaataca aagacgactt taagcgtatg cttgaagagc agggtgaaga atacgttgac 14820

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gtaactaaag ctctccttga gaagctactc tctgacaaac attacttccc tcctgagatt 14940

gactttacgg acgtaggata cactacgttc tggtcagaat cccttgaggc cgttgacatt 15000

gaacatcgtg ctgcatggct gctcgctaaa caagagcgca acgggttccc gtttgacaca 15060

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acccgagata acgctaagac gttcatctat gggttcctct atggtgctgg tgatgagaag 15960

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agtaaggttc aggttaaaac agccacaacg gttcaaacca acacaggaga tgccaagcag 16680

gttaggctag gtggatgcgg taggtccgaa tataaggatg gagactttga cattcttgcg 16740

gttgtggttg acgaagatgt gcttattttc acatgggacg aagtaaaagg taagacatcc 16800

atgtgtgtcg gcaagagaaa caaaggcata aaactatagg agaaattatt atggctatga 16860

caaagaaatt taaagtgtcc ttcgacgtta ccgcaaagat gtcgtctgac gttcaggcaa 16920

tcttagagaa agatatgctg catctatgta agcaggtcgg ctcaggtgcg attgtcccca 16980

atggtaaaca gaaggaaatg attgtccagt tcctgacaca cggtatggaa ggattgatga 17040

cattcgtagt acgtacatca tttcgtgagg ccattaagga catgcacgaa gagtatgcag 17100

ataaggactc tttcaaacaa tctcctgcaa cagtacggga ggtgttctga tgtctgacta 17160

cctgaaagtg ctgcaagcaa tcaaaagttg ccctaagact ttccagtcca actatgtacg 17220

gaacaatgcg agcctcgtag cggaggccgc ttcccgtggt cacatctcgt gcctgactac 17280

tagtggacgt aacggtggcg cttgggaaat cactgcttcc ggtactcgct ttctgaaacg 17340

aatgggagga tgtgtctaat gtctcgtgac cttgtgacta ttccacgcga tgtgtggaac 17400

gatatacagg gctacatcga ctctctggaa cgtgagaacg atagccttaa gaatcaacta 17460

atggaagctg acgaatacgt agcggaacta gaggagaaac ttaatggcac ttcttgacct 17520

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cgactggctg gtcttccaag ctatgagtgc tgctgagttt gatgcctctt gggaggaaga 17640

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gtcctacgag acccgtaaga aggcttgggc aggtgctcca attgtccttg cgttcaccga 17760

tagtgttaac tggcgtaaag aactggttga cccgaactat aaggctaacc gtaaggccgt 17820

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ttgcatccgt gagcctatgc ttgagggtga tgacgttatg ggagttattg cttccaatcc 17940

gtctgccttc ggtgctcgta aggctgtaat catctcttgc gataaggact ttaagaccat 18000

ccctaactgt gacttcctgt ggtgtaccac tggtaacatc ctgactcaga ccgaagagtc 18060

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tggtatgacc gaagaggata ttatcaagca gggccaaatg gctcgaatcc tacggttcaa 18360

cgagtacaac tttattgaca aggagattta cctgtggaga ccgtagcgta tattggtctg 18420

ggtctttgtg ttctcggagt gtgcctcatt tcgtggggcc tttgggactt agccagaata 18480

atcaagtcgt tacacgacac taagtgataa actcaaggtc cctaaattaa tacgactcac 18540

tatagggaga taggggcctt tacgattatt actttaagat ttaactctaa gaggaatctt 18600

tattatgtta acacctatta accaattact taagaaccct aacgatattc cagatgtacc 18660

tcgtgcaacc gctgagtatc tacaggttcg attcaactat gcgtacctcg aagcgtctgg 18720

tcatatagga cttatgcgtg ctaatggttg tagtgaggcc cacatcttgg gtttcattca 18780

gggcctacag tatgcctcta acgtcattga cgagattgag ttacgcaagg aacaactaag 18840

agatgatggg gaggattgac actatgtgtt tctcaccgaa aattaaaact ccgaagatgg 18900

ataccaatca gattcgagcc gttgagccag cgcctctgac ccaagaagtg tcaagcgtgg 18960

agttcggtgg gtcttctgat gagacggata ccgagggcac cgaagtgtct ggacgcaaag 19020

gcctcaaggt cgaacgtgat gattccgtag cgaagtctaa agccagcggc aatggctccg 19080

ctcgtatgaa atcttccatc cgtaagtccg catttggagg taagaagtga tgtctgagtt 19140

cacatgtgtg gaggctaaga gtcgcttccg tgcaatccgg tggactgtgg aacaccttgg 19200

gttgcctaaa ggattcgaag gacactttgt gggctacagc ctctacgtag acgaagtgat 19260

ggacatgtct ggttgccgtg aagagtacat tctggactct accggaaaac atgtagcgta 19320

cttcgcgtgg tgcgtaagct gtgacattca ccacaaagga gacattctgg atgtaacgtc 19380

cgttgtcatt aatcctgagg cagactctaa gggcttacag cgattcctag cgaaacgctt 19440

taagtacctt gcggaactcc acgattgcga ttgggtgtct cgttgtaagc atgaaggcga 19500

gacaatgcgt gtatacttta aggaggtata agttatgggt aagaaagtta agaaggccgt 19560

gaagaaagtc accaagtccg ttaagaaagt cgttaaggaa ggggctcgtc cggttaaaca 19620

ggttgctggc ggtctagctg gtctggctgg tggtactggt gaagcacaga tggtggaagt 19680

accacaagct gccgcacaga ttgttgacgt acctgagaaa gaggtttcca ctgaggacga 19740

agcacagaca gaaagcggac gcaagaaagc tcgtgctggc ggtaagaaat ccttgagtgt 19800

agcccgtagc tccggtggcg gtatcaacat ttaatcagga ggttatcgtg gaagactgca 19860

ttgaatggac cggaggtgtc aactctaagg gttatggtcg taagtgggtt aatggtaaac 19920

ttgtgactcc acataggcac atctatgagg agacatatgg tccagttcca acaggaattg 19980

tggtgatgca tatctgcgat aaccctaggt gctataacat aaagcacctt acgcttggaa 20040

ctccaaagga taattccgag gacatggtta ccaaaggtag acaggctaaa ggagaggaac 20100

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gtctgtctat gagcgtttaa agaacgaccg tgctccctat gagacacgcg ctcagaattg 20340

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gcagttactg agcgaccccg atggactcgc taaggtcgat gagggcctct cgatggtaga 20580

gcgtatcatc atgaactaca ttgagtctaa cagttaccgc gtgactctct ttgaggctct 20640

caaacagtta gtcgtagctg gtaacgtcct gctgtaccta ccggaaccgg aagggtcaaa 20700

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ccgtaaggct gtagaaggtc aaggtggtga gaagaaagct gatgagacaa tcgacgtgta 20880

cactcacatc tatctggatg aggactcagg tgaatacctc cgatacgaag aggtcgaggg 20940

tatggaagtc caaggctccg atgggactta tcctaaagag gcttgcccat acatcccgat 21000

tcggatggtc agactagatg gtgaatccta cggtcgttcg tacattgagg aatacttagg 21060

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taaggttatc ggcttagtga atcctgctgg tatcacccag ccacgccgac tgaccaaagc 21180

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gcaagcagac tttactgtag ctaaagccgt aagtgacgct atcgaggctc gcctttcgtt 21300

tgcctttatg ttgaactctg cggttcagcg tacaggtgaa cgtgtgaccg ccgaagagat 21360

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tcgaggacaa gaccttgata agctggagcg gtgtgtcact gcgtgggctg cactggcacc 21600

tatgcgggac gaccctgata ttaaccttgc gatgattaag ttacgtattg ccaacgctat 21660

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acagtctatg caaatgggta tggataatgg tgctgctgcg ctggctcaag gtatggctgc 21780

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gggaatttaa tacgactcac tatagggaga cctcatcttt gaaatgagcg atgacaagag 21900

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taatgcagac gtatatgcat cttttggcgt gaactccgct gtgatgtctg gtggttccgt 22020

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aatcgagtta gcgtcagacg aagtggaaac agaacgtgac ctgtatgaca actctgaccc 22140

gttcggtcaa gaggatgacg aaggccgcat tcaggttcgt atcggtgatg gctctgagcc 22200

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agcaaactac gctgctctga ttgaccctga gaagggttct atccgcaacg ttatgggctt 23700

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cttggctctg gagcgcgctc gccgtgctaa cttccaagcg gaccagatta tcgctaagta 23940

cgcaatgggc cacggtggtc ttcgcccaga agctgctggt gcagtggttt tcaaagtgga 24000

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gttccgtaag ttaatcatgg agtatcgcga taagatgctt gagaagtatg atactctttg 24600

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acttctttga gaagtatatc gacaacggtc tggttactgg cgcaatccca tctgatgctc 26040

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gggatattct ggaggaagca cgtaagggaa tcattgcgag caacccttgg ataaccaata 27300

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tattaatgct gccgctaagc aacttgcagg tctggtaggg aagtttgatg gcgatgaact 27900

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tggtgacgca gactatgcgg gtgctgcctt aggtggcttt gtgtttggcg caggcatgtc 28800

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tatgcagtct ggtgcctcag gtaagttcgg tgcaacagct tctgacatcc atgagagact 29280

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ctaccgtaga gcggcactag ctattgagcg tccagaacta cagaaggcac tcactccgtc 29460

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aggtacttac gttcctcacg tatatgaccg tcatgccaag gcgctgatga ttcaacgcta 29640

cggtgccgaa ggtttgcagg aagggattgc ccgctcatgg atgaacagct acgtctccag 29700

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gttgattcgg cctaaacgtg ctgacattgt gcagcgccta agggaagcaa ctgataccgg 30480

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aggtatgctt ggggatgtta ttagtgccac cctaacaggt aagactaccc gctgggagaa 30660

agaaggcttc cttcgtggtg cctccgtaac tcctgagcag atggctggca tcaagtctct 30720

catcaaggaa catatggtac gcggtgagga cgggaagttt accgttaagg acaagcaagc 30780

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ttcaaacctt ctggaacaga tgccttcggc tggctttgtg gctaacgtag gggctacctt 31380

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actggaagaa agccaataag gagtgatatg tatggaaaag gataagagcc ttattacatt 31920

cttagagatg ttggacactg cgatggctca gcgtatgctt gcggaccttt cggaccatga 31980

gcgtcgctct ccgcaactct ataatgctat taacaaactg ttagaccgcc acaagttcca 32040

gattggtaag ttgcagccgg atgttcacat cttaggtggc cttgctggtg ctcttgaaga 32100

gtacaaagag aaagtcggtg ataacggtct tacggatgat gatatttaca cattacagtg 32160

atatactcaa ggccactaca gatagtggtc tttatggatg tcattgtcta tacgagatgc 32220

tcctacgtga aatctgaaag ttaacgggag gcattatgct agaattttta cgtaagctaa 32280

tcccttgggt tctcgctggg atgctattcg ggttaggatg gcatctaggg tcagactcaa 32340

tggacgctaa atggaaacag gaggtacaca atgagtacgt taagagagtt gaggctgcga 32400

agagcactca aagagcaatc gatgcggtat ctgctaagta tcaagaagac cttgccgcgc 32460

tggaagggag cactgatagg attatttctg atttgcgtag cgacaataag cggttgcgcg 32520

tcagagtcaa aactaccgga acctccgatg gtcagtgtgg attcgagcct gatggtcgag 32580

ccgaacttga cgaccgagat gctaaacgta ttctcgcagt gacccagaag ggtgacgcat 32640

ggattcgtgc gttacaggat actattcgtg aactgcaacg taagtaggaa atcaagtaag 32700

gaggcaatgt gtctactcaa tccaatcgta atgcgctcgt agtggcgcaa ctgaaaggag 32760

acttcgtggc gttcctattc gtcttatgga aggcgctaaa cctaccggtg cccactaagt 32820

gtcagattga catggctaag gtgctggcga atggagacaa caagaagttc atcttacagg 32880

ctttccgtgg tatcggtaag tcgttcatca catgtgcgtt cgttgtgtgg tccttatgga 32940

gagaccctca gttgaagata cttatcgtat cagcctctaa ggagcgtgca gacgctaact 33000

ccatctttat taagaacatc attgacctgc tgccattcct atctgagtta aagccaagac 33060

ccggacagcg tgactcggta atcagctttg atgtaggccc agccaatcct gaccactctc 33120

ctagtgtgaa atcagtaggt atcactggtc agttaactgg tagccgtgct gacattatca 33180

ttgcggatga cgttgagatt ccgtctaaca gcgcaactat gggtgcccgt gagaagctat 33240

ggactctggt tcaggagttc gctgcgttac ttaaaccgct gccttcctct cgcgttatct 33300

accttggtac acctcagaca gagatgactc tctataagga acttgaggat aaccgtgggt 33360

acacaaccat tatctggcct gctctgtacc caaggacacg tgaagagaac ctctattact 33420

cacagcgtct tgctcctatg ttacgcgctg agtacgatga gaaccctgag gcacttgctg 33480

ggactccaac agacccagtg cgctttgacc gtgatgacct gcgcgagcgt gagttggaat 33540

acggtaaggc tggctttacg ctacagttca tgcttaaccc taaccttagt gatgccgaga 33600

agtacccgct gaggcttcgt gacgctatcg tagcggcctt agacttagag aaggccccaa 33660

tgcattacca gtggcttccg aaccgtcaga acatcattga ggaccttcct aacgttggcc 33720

ttaagggtga tgacctgcat acgtaccacg attgttccaa caactcaggt cagtaccaac 33780

agaagattct ggtcattgac cctagtggtc gcggtaagga cgaaacaggt tacgctgtgc 33840

tgtacacact gaacggttac atctacctta tggaagctgg aggtttccgt gatggctact 33900

ccgataagac ccttgagtta ctcgctaaga aggcaaagca atggggagtc cagacggttg 33960

tctacgagag taacttcggt gacggtatgt tcggtaaggt attcagtcct atccttctta 34020

aacaccacaa ctgtgcgatg gaagagattc gtgcccgtgg tatgaaagag atgcgtattt 34080

gcgataccct tgagccagtc atgcagactc accgccttgt aattcgtgat gaggtcatta 34140

gggccgacta ccagtccgct cgtgacgtag acggtaagca tgacgttaag tactcgttgt 34200

tctaccagat gacccgtatc actcgtgaga aaggcgctct ggctcatgat gaccgattgg 34260

atgcccttgc gttaggcatt gagtatctcc gtgagtccat gcagttggat tccgttaagg 34320

tcgagggtga agtacttgct gacttccttg aggaacacat gatgcgtcct acggttgctg 34380

ctacgcatat cattgagatg tctgtgggag gagttgatgt gtactctgag gacgatgagg 34440

gttacggtac gtctttcatt gagtggtgat ttatgcatta ggactgcata gggatgcact 34500

atagaccacg gatggtcagt tctttaagtt actgaaaaga cacgataaat taatacgact 34560

cactataggg agaggaggga cgaaaggtta ctatatagat actgaatgaa tacttataga 34620

gtgcataaag tatgcataat ggtgtaccta gagtgacctc taagaatggt gattatattg 34680

tattagtatc accttaactt aaggaccaac ataaagggag gagactcatg ttccgcttat 34740

tgttgaacct actgcggcat agagtcacct accgatttct tgtggtactt tgtgctgccc 34800

ttgggtacgc atctcttact ggagacctca gttcactgga gtctgtcgtt tgctctatac 34860

tcacttgtag cgattagggt cttcctgacc gactgatggc tcaccgaggg attcagcggt 34920

atgattgcat cacaccactt catccctata gagtcaagtc ctaaggtata cccataaaga 34980

gcctctaatg gtctatccta aggtctatac ctaaagatag gccatcctat cagtgtcacc 35040

taaagagggt cttagagagg gcctatggag ttcctatagg gtcctttaaa atataccata 35100

aaaatctgag tgactatctc acagtgtacg gacctaaagt tcccccatag ggggtaccta 35160

aagcccagcc aatcacctaa agtcaacctt cggttgacct tgagggttcc ctaagggttg 35220

gggatgaccc ttgggtttgt ctttgggtgt taccttgagt gtctctctgt gtccct 35276

<210> 8

<211> 60

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 8

cttgaagacg aaagggcctc gtgatacgcc tctcacagtg tacggaccta aagttccccc 60

<210> 9

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 9

attacgcgat gacagtagac aacctttccg 30

<210> 10

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 10

tgcagcaata ccggaaaggt tgtctactgt 30

<210> 11

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 11

atatgtctcc tcatagatgt gcctatgtgg 30

<210> 12

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 12

acttgtgact ccacataggc acatctatga 30

<210> 13

<211> 45

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 13

agggagaata tttaaatagt tcctcctttc agcaaaaaac ccctc 45

<210> 14

<211> 41

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 14

gaaaggagga actatttaaa tattctccct gtggtggctc g 41

<210> 15

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 15

gaataacctg agggtcaata ccctgcttgt 30

<210> 16

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 16

gacatgatgg acaagcaggg tattgaccct 30

<210> 17

<211> 44

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 17

cttgtgattt accaattgac ctccttaaag taaatctaag agac 44

<210> 18

<211> 45

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 18

ctttaaggag gtcaattggt aaatcacaag gaaagacgtg tagtc 45

<210> 19

<211> 60

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 19

cataatagaa acgacacgaa attacaaaat agggacacag agagacactc aaggtaacac 60

<210> 20

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 20

attttgtaat ttcgtgtcgt ttctattatg 30

<210> 21

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 21

ggcgtatcac gaggcccttt cgtcttcaag 30

<210> 22

<211> 38661

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 头部基因缺失噬菌体基因组

<400> 22

tctcacagtg tacggaccta aagttccccc atagggggta cctaaagccc agccaatcac 60

ctaaagtcaa ccttcggttg accttgaggg ttccctaagg gttggggatg acccttgggt 120

ttgtctttgg gtgttacctt gagtgtctct ctgtgtccct atctgttaca gtctcctaaa 180

gtatcctcct aaagtcacct cctaacgtcc atcctaaagc caacacctaa agcctacacc 240

taaagaccca tcaagtcaac gcctatctta aagtttaaac ataaagacca gacctaaaga 300

ccagacctaa agacactaca taaagaccag acctaaagac gccttgttgt tagccataaa 360

gtgataacct ttaatcattg tctttattaa tacaactcac tataaggaga gacaacttaa 420

agagacttaa aagattaatt taaaatttat caaaaagagt attgacttaa agtctaacct 480

ataggatact tacagccatc gagagggaca cggcgaatag ccatcccaat cgacaccggg 540

gtcaaccgga taagtagaca gcctgataag tcgcacgaaa aacaggtatt gacaacatga 600

agtaacatgc agtaagatac aaatcgctag gtaacactag cagcgtcaac cgggcgcaca 660

gtgccttcta ggtgacttaa gcgcaccacg gcacataagg tgaaacaaaa cggttgacaa 720

catgaagtaa acacggtacg atgtaccaca tgaaacgaca gtgagtcacc acactgaaag 780

gtgatgcggt ctaacgaaac ctgacctaag acgctcttta acaatctggt aaatagctct 840

tgagtgcatg actagcggat aactcaaggg tatcgcaagg tgccctttat gatattcact 900

aataactgca cgaggtaaca caagatggct atgtctaaca tgacttacaa caacgttttc 960

gaccacgctt acgaaatgct gaaagaaaac atccgttatg atgacatccg tgacactgat 1020

gacctgcacg atgctattca catggctgcc gataatgcag ttccgcacta ctacgctgac 1080

atctttagcg taatggcaag tgagggcatt gaccttgagt tcgaagactc tggtctgatg 1140

cctgacacca aggacgtaat ccgcatcctg caagcgcgta tctatgagca attaacgatt 1200

gacctctggg aagacgcaga agacttgctc aatgaatact tggaggaagt cgaggagtac 1260

gaggaggatg aagagtaatg tctactacca acgtgcaata cggtctgacc gctcaaactg 1320

tacttttcta tagcgacatg gtgcgctgtg gctttaactg gtcactcgca atggcacagc 1380

tcaaagaact gtacgaaaac aacaaggcaa tagctttaga atctgctgag tgatagactc 1440

aaggtcgctc ctagcgagtg gcctttatga ttatcacttt acttatgagg gagtaatgta 1500

tatgcttact atcggtctac tcaccgctct aggtctagct gtaggtgcat cctttgggaa 1560

ggctttaggt gtagctgtag gttcctactt taccgcttgc atcatcatag gaatcatcaa 1620

aggggcacta cgcaaatgat gaagcactac gttatgccaa tccacacgtc caacggggca 1680

accgtatgta cacctgatgg gttcgcaatg aaacaacgaa tcgaacgcct taagcgtgaa 1740

ctccgcatta accgcaagat taacaagata ggttccggct atgacagaac gcactgatgg 1800

cttaaagaaa ggttatatgc ccaatggcac actatacgct gcaaatcggc gaatagtgag 1860

aacttggcga gagaacaacc tcgaacgccg caaggacaag agagggcggc gtggcataga 1920

cgaaaggaaa aggttaaagc caagaaactc gccgcacttg aacaggcact agccaacaca 1980

ctgaacgcta tctcataacg aacataaagg acacaatgca atgaacatta ccgacatcat 2040

gaacgctatc gacgcaatca aagcactgcc aatctgtgaa cttgacaagc gtcaaggtat 2100

gcttatcgac ttactggtcg agatggtcaa cagcgagacg tgtgatggcg agctaaccga 2160

actaaatcag gcacttgagc atcaagattg gtggactacc ttgaagtgtc tcacggctga 2220

cgcagggttc aagatgctcg gtaatggtca cttctcggct gcttatagtc acccgctgct 2280

acctaacaga gtgattaagg tgggctttaa gaaagaggat tcaggcgcag cctataccgc 2340

attctgccgc atgtatcagg gtcgtcctgg tatccctaac gtctacgatg tacagcgcca 2400

cgctggatgc tatacggtgg tacttgacgc acttaaggat tgcgagcgtt tcaacaatga 2460

tgcccattat aaatacgctg agattgcaag cgacatcatt gattgcaatt cggatgagca 2520

tgatgagtta actggatggg atggtgagtt tgttgaaact tgtaaactaa tccgcaagtt 2580

ctttgagggc atcgcctcat tcgacatgca tagcgggaac atcatgttct caaatggaga 2640

cgtaccatac atcaccgacc cggtatcatt ctcgcagaag aaagacggtg gcgcattcag 2700

catcgaccct gaggaactca tcaaggaagt cgaggaagtc gcacgacaga aagaaattga 2760

ccgcgctaag gcccgtaaag aacgtcacga ggggcgctta gaggcacgca gattcaaacg 2820

tcgcaaccgc aaggcacgta aagcacacaa agctaagcgc gaaagaatgc ttgctgcgtg 2880

gcgatgggct gaacgtcaag aacggcgtaa ccatgaggta gctgtagatg tactaggaag 2940

aaccaataac gctatgctct gggtcaacat gttctctggg gactttaagg cgcttgagga 3000

acgaatcgcg ctgcactggc gtaatgctga ccggatggct atcgctaatg gtcttacgct 3060

caacattgat aagcaacttg acgcaatgtt aatgggctga tagtcttatc ttacaggtca 3120

tctgcgggtg gcctgaatag gtacgattta ctaactggaa gaggcactaa atgaacacga 3180

ttaacatcgc taagaacgac ttctctgaca tcgaactggc tgctatcccg ttcaacactc 3240

tggctgacca ttacggtgag cgtttagctc gcgaacagtt ggcccttgag catgagtctt 3300

acgagatggg tgaagcacgc ttccgcaaga tgtttgagcg tcaacttaaa gctggtgagg 3360

ttgcggataa cgctgccgcc aagcctctca tcactaccct actccctaag atgattgcac 3420

gcatcaacga ctggtttgag gaagtgaaag ctaagcgcgg caagcgcccg acagccttcc 3480

agttcctgca agaaatcaag ccggaagccg tagcgtacat caccattaag accactctgg 3540

cttgcctaac cagtgctgac aatacaaccg ttcaggctgt agcaagcgca atcggtcggg 3600

ccattgagga cgaggctcgc ttcggtcgta tccgtgacct tgaagctaag cacttcaaga 3660

aaaacgttga ggaacaactc aacaagcgcg tagggcacgt ctacaagaaa gcatttatgc 3720

aagttgtcga ggctgacatg ctctctaagg gtctactcgg tggcgaggcg tggtcttcgt 3780

ggcataagga agactctatt catgtaggag tacgctgcat cgagatgctc attgagtcaa 3840

ccggaatggt tagcttacac cgccaaaatg ctggcgtagt aggtcaagac tctgagacta 3900

tcgaactcgc acctgaatac gctgaggcta tcgcaacccg tgcaggtgcg ctggctggca 3960

tctctccgat gttccaacct tgcgtagttc ctcctaagcc gtggactggc attactggtg 4020

gtggctattg ggctaacggt cgtcgtcctc tggcgctggt gcgtactcac agtaagaaag 4080

cactgatgcg ctacgaagac gtttacatgc ctgaggtgta caaagcgatt aacattgcgc 4140

aaaacaccgc atggaaaatc aacaagaaag tcctagcggt cgccaacgta atcaccaagt 4200

ggaagcattg tccggtcgag gacatccctg cgattgagcg tgaagaactc ccgatgaaac 4260

cggaagacat cgacatgaat cctgaggctc tcaccgcgtg gaaacgtgct gccgctgctg 4320

tgtaccgcaa ggacaaggct cgcaagtctc gccgtatcag ccttgagttc atgcttgagc 4380

aagccaataa gtttgctaac cataaggcca tctggttccc ttacaacatg gactggcgcg 4440

gtcgtgttta cgctgtgtca atgttcaacc cgcaaggtaa cgatatgacc aaaggactgc 4500

ttacgctggc gaaaggtaaa ccaatcggta aggaaggtta ctactggctg aaaatccacg 4560

gtgcaaactg tgcgggtgtc gataaggttc cgttccctga gcgcatcaag ttcattgagg 4620

aaaaccacga gaacatcatg gcttgcgcta agtctccact ggagaacact tggtgggctg 4680

agcaagattc tccgttctgc ttccttgcgt tctgctttga gtacgctggg gtacagcacc 4740

acggcctgag ctataactgc tcccttccgc tggcgtttga cgggtcttgc tctggcatcc 4800

agcacttctc cgcgatgctc cgagatgagg taggtggtcg cgcggttaac ttgcttccta 4860

gtgaaaccgt tcaggacatc tacgggattg ttgctaagaa agtcaacgag attctacaag 4920

cagacgcaat caatgggacc gataacgaag tagttaccgt gaccgatgag aacactggtg 4980

aaatctctga gaaagtcaag ctgggcacta aggcactggc tggtcaatgg ctggcttacg 5040

gtgttactcg cagtgtgact aagcgttcag tcatgacgct ggcttacggg tccaaagagt 5100

tcggcttccg tcaacaagtg ctggaagata ccattcagcc agctattgat tccggcaagg 5160

gtctgatgtt cactcagccg aatcaggctg ctggatacat ggctaagctg atttgggaat 5220

ctgtgagcgt gacggtggta gctgcggttg aagcaatgaa ctggcttaag tctgctgcta 5280

agctgctggc tgctgaggtc aaagataaga agactggaga gattcttcgc aagcgttgcg 5340

ctgtgcattg ggtaactcct gatggtttcc ctgtgtggca ggaatacaag aagcctattc 5400

agacgcgctt gaacctgatg ttcctcggtc agttccgctt acagcctacc attaacacca 5460

acaaagatag cgagattgat gcacacaaac aggagtctgg tatcgctcct aactttgtac 5520

acagccaaga cggtagccac cttcgtaaga ctgtagtgtg ggcacacgag aagtacggaa 5580

tcgaatcttt tgcactgatt cacgactcct tcggtaccat tccggctgac gctgcgaacc 5640

tgttcaaagc agtgcgcgaa actatggttg acacatatga gtcttgtgat gtactggctg 5700

atttctacga ccagttcgct gaccagttgc acgagtctca attggacaaa atgccagcac 5760

ttccggctaa aggtaacttg aacctccgtg acatcttaga gtcggacttc gcgttcgcgt 5820

aacgccaaat caatacgact cactatagag ggacaaactc aaggtcattc gcaagagtgg 5880

cctttatgat tgaccttctt ccggttaata cgactcacta taggagaacc ttaaggttta 5940

actttaagac ccttaagtgt taattagaga tttaaattaa agaattacta agagaggact 6000

ttaagtatgc gtaacttcga aaagatgacc aaacgttcta accgtaatgc tcgtgacttc 6060

gaggcaacca aaggtcgcaa gttgaataag actaagcgtg accgctctca caagcgtagc 6120

tgggagggtc agtaagatgg gacgtttata tagtggtaat ctggcagcat tcaaggcagc 6180

aacaaacaag ctgttccagt tagacttagc ggtcatttat gatgactggt atgatgccta 6240

tacaagaaaa gattgcatac ggttacgtat tgaggacagg agtggaaacc tgattgatac 6300

tagcaccttc taccaccacg acgaggacgt tctgttcaat atgtgtactg attggttgaa 6360

ccatatgtat gaccagttga aggactggaa gtaatacgac tcagtatagg gacaatgctt 6420

aaggtcgctc tctaggagtg gccttagtca tttaaccaat aggagataaa cattatgatg 6480

aacattaaga ctaacccgtt taaagccgtg tctttcgtag agtctgccat taagaaggct 6540

ctggataacg ctgggtatct tatcgctgaa atcaagtacg atggtgtacg cgggaacatc 6600

tgcgtagaca atactgctaa cagttactgg ctctctcgtg tatctaaaac gattccggca 6660

ctggagcact taaacgggtt tgatgttcgc tggaagcgtc tactgaacga tgaccgttgc 6720

ttctacaaag atggctttat gcttgatggg gaactcatgg tcaagggcgt agactttaac 6780

acagggtccg gcctactgcg taccaaatgg actgacacga agaaccaaga gttccatgaa 6840

gagttattcg ttgaaccaat ccgtaagaaa gataaagttc cctttaagct gcacactgga 6900

caccttcaca taaaactgta cgctatcctc ccgctgcaca tcgtggagtc tggagaagac 6960

tgtgatgtca tgacgttgct catgcaggaa cacgttaaga acatgctgcc tctgctacag 7020

gaatacttcc ctgaaatcga atggcaagcg gctgaatctt acgaggtcta cgatatggta 7080

gaactacagc aactgtacga gcagaagcga gcagaaggcc atgagggtct cattgtgaaa 7140

gacccgatgt gtatctataa gcgcggtaag aaatctggct ggtggaaaat gaaacctgag 7200

aacgaagctg acggtatcat tcagggtctg gtatggggta caaaaggtct ggctaatgaa 7260

ggtaaagtga ttggttttga ggtgcttctt gagagtggtc gtttagttaa cgccacgaat 7320

atctctcgcg ccttaatgga tgagttcact gagacagtaa aagaggccac cctaagtcaa 7380

tggggattct ttagcccata cggtattggc gacaacgatg cttgtactat taacccttac 7440

gatggctggg cgtgtcaaat tagctacatg gaggaaacac ctgatggctc tttgcggcac 7500

ccatcgttcg taatgttccg tggcaccgag gacaaccctc aagagaaaat gtaatcacac 7560

tggctcacct tcgggtgggc ctttctgcgt ttataaggag acactttatg tttaagaagg 7620

ttggtaaatt ccttgcggct ttggcagcta tcctgacgct tgcgtatatt cttgcggtat 7680

accctcaagt agcactagta gtagttggcg cttgttactt agcggcagtg tgtgcttgcg 7740

tgtggagtat agttaactgg taatacgact cactaaagga ggtacacacc atgatgtact 7800

taatgccatt actcatcgtc attgtaggat gccttgcgct ccactgtagc gatgatgata 7860

tgccagatgg tcacgcttaa tacgactcac taaaggagac actatatgtt tcgacttcat 7920

tacaacaaaa gcgttaagaa tttcacggtt cgccgtgctg accgttcaat cgtatgtgcg 7980

agcgagcgcc gagctaagat acctcttatt ggtaacacag ttcctttggc accgagcgtc 8040

cacatcatta tcacccgtgg tgactttgag aaagcaatag acaagaaacg tccggttctt 8100

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ttctgatggg actgttagat ggtgaagcct gggaaaaaga aaacccgcca gtacaagcaa 8220

ctgggtgtat agcttgctta gagaaagatg accgttatcc acacacctgt aacaaaggag 8280

ctaacgatat gaccgaacgt gaacaagaga tgatcattaa gttgatagac aataatgaag 8340

gtcgcccaga tgatttgaat ggctgcggta ttctctgctc caatgtccct tgccacctct 8400

gccccgcaaa taacgatcaa aagataacct taggtgaaat ccgagcgatg gacccacgta 8460

aaccacatct gaataaacct gaggtaactc ctacagatga ccagccttcc gctgagacaa 8520

tcgaaggtgt cactaagcct tcccactaca tgctgtttga cgacattgag gctatcgaag 8580

tgattgctcg ttcaatgacc gttgagcagt tcaagggata ctgcttcggt aacatcttaa 8640

agtacagact acgtgctggt aagaagtcag agttagcgta cttagagaaa gacctagcga 8700

aagcagactt ctataaagaa ctctttgaga aacataagga taaatgttat gcataacttc 8760

aagtcaaccc cacctgccga cagcctatct gatgacttca catcttgctc agagtggtgc 8820

cgaaagatgt gggaagagac attcgacgat gcgtacatca agctgtatga actttggaaa 8880

tcgagaggtc aatgactatg tcaaacgtaa atacaggttc acttagtgtg gacaataaga 8940

agttttgggc taccgtagag tcctcggagc attccttcga ggttccaatc tacgctgaga 9000

ccctagacga agctctggag ttagccgaat ggcaatacgt tccggctggc tttgaggtta 9060

ctcgtgtgcg tccttgtgta gcaccgaagt aatacgactc actattaggg aagactccct 9120

ctgagaaacc aaacgaaacc taaaggagat taacattatg gctaagaaga ttttcacctc 9180

tgcgctgggt accgctgaac cttacgctta catcgccaag ccggactacg gcaacgaaga 9240

gcgtggcttt gggaaccctc gtggtgtcta taaagttgac ctgactattc ccaacaaaga 9300

cccgcgctgc cagcgtatgg tcgatgaaat cgtgaagtgt cacgaagagg cttatgctgc 9360

tgccgttgag gaatacgaag ctaatccacc tgctgtagct cgtggtaaga aaccgctgaa 9420

accgtatgag ggtgacatgc cgttcttcga taacggtgac ggtacgacta cctttaagtt 9480

caaatgctac gcgtctttcc aagacaagaa gaccaaagag accaagcaca tcaatctggt 9540

tgtggttgac tcaaaaggta agaagatgga agacgttccg attatcggtg gtggctctaa 9600

gctgaaagtt aaatattctc tggttccata caagtggaac actgctgtag gtgcgagcgt 9660

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cgattgggct gacgaagttg aagagaacgg ctatgttgcc tctggttctg ccaaagcgag 9780

caaaccacgc gacgaagaaa gctgggacga agacgacgaa gagtccgagg aagcagacga 9840

agacggagac ttctaagtgg aactgcggga gaaaatcctt gagcgaatca aggtgacttc 9900

ctctgggtgt tgggagtggc agggcgctac gaacaataaa gggtacgggc aggtgtggtg 9960

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aactccaaaa gagaactcca ctgacatggt aaataagggt cgctcacaca aggggtataa 10140

actttcagac gaagacgtaa tggcaatcat ggagtccagc gagtccaatg tatccttagc 10200

tcgcacctat ggtgtctccc aacagactat ttgtgatata cgcaaaggga ggcgacatgg 10260

caggttacgg cgctaaagga atccgaaagg ttggagcgtt tcgctctggc ctagaggaca 10320

aggtttcaaa gcagttggaa tcaaaaggta ttaaattcga gtatgaagag tggaaagtgc 10380

cttatgtaat tccggcgagc aatcacactt acactccaga cttcttactt ccaaacggta 10440

tattcgttga gacaaagggt ctgtgggaaa gcgatgatag aaagaagcac ttattaatta 10500

gggagcagca ccccgagcta gacatccgta ttgtcttctc aagctcacgt actaagttat 10560

acaaaggttc tccaacgtct tatggagagt tctgcgaaaa gcatggtatt aagttcgctg 10620

ataaactgat acctgctgag tggataaagg aacccaagaa ggaggtcccc tttgatagat 10680

taaaaaggaa aggaggaaag aaataatggc tcgtgtacag tttaaacaac gtgaatctac 10740

tgacgcaatc tttgttcact gctcggctac caagccaagt cagaatgttg gtgtccgtga 10800

gattcgccag tggcacaaag agcagggttg gctcgatgtg ggataccact ttatcatcaa 10860

gcgagacggt actgtggagg caggacgaga tgagatggct gtaggctctc acgctaaggg 10920

ttacaaccac aactctatcg gcgtctgcct tgttggtggt atcgacgata aaggtaagtt 10980

cgacgctaac tttacgccag cccaaatgca atcccttcgc tcactgcttg tcacactgct 11040

ggctaagtac gaaggcgctg tgcttcgcgc ccatcatgag gtggcgccga aggcttgccc 11100

ttcgttcgac cttaagcgtt ggtgggagaa gaacgaactg gtcacttctg accgtggata 11160

attaattgaa ctcactaaag ggagaccaca gcggtttccc tttgttcgca ttggaggtca 11220

aataatgcgc aagtcttata aacaattcta taaggctccg aggaggcata tccaagtgtg 11280

ggaggcagcc aatgggccta taccaaaagg ttattatata gaccacattg acggcaatcc 11340

actcaacgac gccttagaca atctccgtct ggctctccca aaagaaaact catggaacat 11400

gaagactcca aagagcaata cctcaggact aaagggactg agttggagca aggaaaggga 11460

gatgtggaga ggcactgtaa cagctgaggg taaacagcat aactttcgta gtagagatct 11520

attggaagtc gttgcgtgga tttatagaac taggagggaa ttgcatggac aattcgcacg 11580

attccgatag tgtatttctt taccacattc cttgtgacaa ctgtgggagt agtgatggga 11640

actcgctgtt ctctgacgga cacacgttct gctacgtatg cgagaagtgg actgctggta 11700

atgaagacac taaagagagg gcttcaaaac ggaaaccctc aggaggtaaa ccaatgactt 11760

acaacgtgtg gaacttcggg gaatccaatg gacgctactc cgcgttaact gcgagaggaa 11820

tctccaagga aacctgtcag aaggctggct actggattgc caaagtagac ggtgtgatgt 11880

accaagtggc tgactatcgg gaccagaacg gcaacattgt gagtcagaag gttcgagata 11940

aagataagaa ctttaagacc actggtagtc acaagagtga cgctctgttc gggaagcact 12000

tgtggaatgg tggtaagaag attgtcgtta cagaaggtga aatcgacatg cttaccgtga 12060

tggaacttca agactgtaag tatcctgtag tgtcgttggg tcacggtgcc tctgccgcta 12120

agaagacatg cgctgccaac tacgaatact ttgaccagtt cgaacagatt atcttaatgt 12180

tcgatatgga cgaagcaggg cgcaaagcag tcgaagaggc tgcacaggtt ctacctgctg 12240

gtaaggtacg agtggcagtt cttccgtgta aggatgcaaa cgagtgtcac ctaaatggtc 12300

acgaccgtga aatcatggag caagtgtgga atgctggtcc ttggattcct gatggtgtgg 12360

tatcggctct ttcgttacgt gaacgaatcc gtgagcacct atcgtccgag gaatcagtag 12420

gtttactttt cagtggctgc actggtatca acgataagac cttaggtgcc cgtggtggtg 12480

aagtcattat ggtcacttcc ggttccggta tgggtaagtc aacgttcgtc cgtcaacaag 12540

ctctacaatg gggcacagcg atgggcaaga aggtaggctt agcgatgctt gaggagtccg 12600

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tctcaatcgt cgtatccgct tctggtgaat ccgatgagcg taagatgatt gacaacctga 12900

tgaccaagct caaagggttc gctaagtcaa ctggggtggt gctggtcgta atttgtcacc 12960

ttaagaaccc agacaaaggt aaagcacatg aggaaggtcg ccccgtttct attactgacc 13020

tacgtggttc tggcgcacta cgccaactat ctgatactat tattgccctt gagcgtaatc 13080

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atactggtat cgctggctac atggaataca acaaggaaac cggatggctt gaaccatcaa 13200

gttactcagg ggaagaagag tcacactcag agtcaacaga ctggtccaac gacactgact 13260

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ttctaatacg actcactaaa ggagacacac catgttcaaa ctgattaaga agttaggcca 13380

actgctggtt cgtatgtaca acgtggaagc caagcgactg aacgatgagg ctcgtaaaga 13440

ggccacacag tcacgcgctc tggcgattcg ctccaacgaa ctggctgaca gtgcatccac 13500

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gtaatcaaac aggagaaacc attatgtcta acgtagctga aactatccgt ctatccgata 13620

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tttaccgctg gaaggactct aagtcctcta agaatcacac tcagcgtatg acgttgacag 13740

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aagctggtcg cgtcaatgaa gctatggcta tcctcgacaa gattgataac taagagtggt 13860

atcctcaagg tcgccaaagt ggtggccttc atgaatacta ttcgactcac tataggagat 13920

attaccatgc gtgaccctaa agttatccaa gcagaaatcg ctaaactgga agctgaactg 13980

gaggacgtta agtaccatga agctaagact cgctccgctg ttcacatctt gaagaactta 14040

ggctggactt ggacaagaca gactggctgg aagaaaccag aagttaccaa gctgagtcat 14100

aaggtgttcg ataaggacac tatgacccac atcaaggctg gtgattgggt taaggttgac 14160

atgggagttg ttggtggata cggctacgtc cgctcagtta gtggcaaata tgcacaagtg 14220

tcatacatca caggtgttac tccacgcggt gcaatcgttg ccgataagac caacatgatt 14280

cacacaggtt tcttgacagt tgtttcatat gaagagattg ttaagtcacg ataatcaata 14340

ggagaaatca atatgatcgt ttctgacatc gaagctaacg ccctcttaga gagcgtcact 14400

aagttccact gcggggttat ctacgactac tccaccgctg agtacgtaag ctaccgtccg 14460

agtgacttcg gtgcgtatct ggatgcgctg gaagccgagg ttgcacgagg cggtcttatt 14520

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ttgaaccgag agttccacct tcctcgtgag aactgtattg acacccttgt gttgtcacgt 14640

ttgattcatt ccaacctcaa ggacaccgat atgggtcttc tgcgttccgg caagttgccc 14700

ggaaaacgct ttgggtctca cgctttggag gcgtggggtt atcgcttagg cgagatgaag 14760

ggtgaataca aagacgactt taagcgtatg cttgaagagc agggtgaaga atacgttgac 14820

ggaatggagt ggtggaactt caacgaagag atgatggact ataacgttca ggacgttgtg 14880

gtaactaaag ctctccttga gaagctactc tctgacaaac attacttccc tcctgagatt 14940

gactttacgg acgtaggata cactacgttc tggtcagaat cccttgaggc cgttgacatt 15000

gaacatcgtg ctgcatggct gctcgctaaa caagagcgca acgggttccc gtttgacaca 15060

aaagcaatcg aagagttgta cgtagagtta gctgctcgcc gctctgagtt gctccgtaaa 15120

ttgaccgaaa cgttcggctc gtggtatcag cctaaaggtg gcactgagat gttctgccat 15180

ccgcgaacag gtaagccact acctaaatac cctcgcatta agacacctaa agttggtggt 15240

atctttaaga agcctaagaa caaggcacag cgagaaggcc gtgagccttg cgaacttgat 15300

acccgcgagt acgttgctgg tgctccttac accccagttg aacatgttgt gtttaaccct 15360

tcgtctcgtg accacattca gaagaaactc caagaggctg ggtgggtccc gaccaagtac 15420

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cctgagaagc aagccgctat cgacctcatt aaagagtact tgatgattca gaagcgaatc 15540

ggacagtctg ctgagggaga caaagcatgg cttcgttatg ttgctgagga tggtaagatt 15600

catggttctg ttaaccctaa tggagcagtt acgggtcgtg cgacccatgc gttcccaaac 15660

cttgcgcaaa ttccgggtgt acgttctcct tatggagagc agtgtcgcgc tgcttttggc 15720

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attggacaga ttgttggtgc tggtaaagag cgcggtaagg aactcaagaa gaaattcctt 16020

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atgtgtgtcg gcaagagaaa caaaggcata aaactatagg agaaattatt atggctatga 16860

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cattcgtagt acgtacatca tttcgtgagg ccattaagga catgcacgaa gagtatgcag 17100

ataaggactc tttcaaacaa tctcctgcaa cagtacggga ggtgttctga tgtctgacta 17160

cctgaaagtg ctgcaagcaa tcaaaagttg ccctaagact ttccagtcca actatgtacg 17220

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tagtggacgt aacggtggcg cttgggaaat cactgcttcc ggtactcgct ttctgaaacg 17340

aatgggagga tgtgtctaat gtctcgtgac cttgtgacta ttccacgcga tgtgtggaac 17400

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atggaagctg acgaatacgt agcggaacta gaggagaaac ttaatggcac ttcttgacct 17520

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tagtgttaac tggcgtaaag aactggttga cccgaactat aaggctaacc gtaaggccgt 17820

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ccctaactgt gacttcctgt ggtgtaccac tggtaacatc ctgactcaga ccgaagagtc 18060

cgctgactgg tggcacctct tccagaccat caagggtgac atcactgatg gttactcagg 18120

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taaaacgtct gtgcttaagt ccggtaagaa caaaggccaa gaggttacta aatgggttaa 18240

acgcgaccct gagcctcatg agacgctttg ggactgcatt aagtccattg gcgcgaaggc 18300

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tatagggaga taggggcctt tacgattatt actttaagat ttaactctaa gaggaatctt 18600

tattatgtta acacctatta accaattact taagaaccct aacgatattc cagatgtacc 18660

tcgtgcaacc gctgagtatc tacaggttcg attcaactat gcgtacctcg aagcgtctgg 18720

tcatatagga cttatgcgtg ctaatggttg tagtgaggcc cacatcttgg gtttcattca 18780

gggcctacag tatgcctcta acgtcattga cgagattgag ttacgcaagg aacaactaag 18840

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ataccaatca gattcgagcc gttgagccag cgcctctgac ccaagaagtg tcaagcgtgg 18960

agttcggtgg gtcttctgat gagacggata ccgagggcac cgaagtgtct ggacgcaaag 19020

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cacatgtgtg gaggctaaga gtcgcttccg tgcaatccgg tggactgtgg aacaccttgg 19200

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gacaatgcgt gtatacttta aggaggtata agttatgggt aagaaagtta agaaggccgt 19560

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ggttgctggc ggtctagctg gtctggctgg tggtactggt gaagcacaga tggtggaagt 19680

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ttgtgactcc acataggcac atctatgagg agacatatgg tccagttcca acaggaattg 19980

tggtgatgca tatctgcgat aaccctaggt gctataacat aaagcacctt acgcttggaa 20040

ctccaaagga taattccgag gacatggtta ccaaaggtag acaggctaaa ggagaggaac 20100

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ggatggcatc tagggtcaga ctcaatggac gctaaatgga aacaggaggt acacaatgag 35760

tacgttaaga gagttgaggc tgcgaagagc actcaaagag caatcgatgc ggtatctgct 35820

aagtatcaag aagaccttgc cgcgctggaa gggagcactg ataggattat ttctgatttg 35880

cgtagcgaca ataagcggtt gcgcgtcaga gtcaaaacta ccggaacctc cgatggtcag 35940

tgtggattcg agcctgatgg tcgagccgaa cttgacgacc gagatgctaa acgtattctc 36000

gcagtgaccc agaagggtga cgcatggatt cgtgcgttac aggatactat tcgtgaactg 36060

caacgtaagt aggaaatcaa gtaaggaggc aatgtgtcta ctcaatccaa tcgtaatgcg 36120

ctcgtagtgg cgcaactgaa aggagacttc gtggcgttcc tattcgtctt atggaaggcg 36180

ctaaacctac cggtgcccac taagtgtcag attgacatgg ctaaggtgct ggcgaatgga 36240

gacaacaaga agttcatctt acaggctttc cgtggtatcg gtaagtcgtt catcacatgt 36300

gcgttcgttg tgtggtcctt atggagagac cctcagttga agatacttat cgtatcagcc 36360

tctaaggagc gtgcagacgc taactccatc tttattaaga acatcattga cctgctgcca 36420

ttcctatctg agttaaagcc aagacccgga cagcgtgact cggtaatcag ctttgatgta 36480

ggcccagcca atcctgacca ctctcctagt gtgaaatcag taggtatcac tggtcagtta 36540

actggtagcc gtgctgacat tatcattgcg gatgacgttg agattccgtc taacagcgca 36600

actatgggtg cccgtgagaa gctatggact ctggttcagg agttcgctgc gttacttaaa 36660

ccgctgcctt cctctcgcgt tatctacctt ggtacacctc agacagagat gactctctat 36720

aaggaacttg aggataaccg tgggtacaca accattatct ggcctgctct gtacccaagg 36780

acacgtgaag agaacctcta ttactcacag cgtcttgctc ctatgttacg cgctgagtac 36840

gatgagaacc ctgaggcact tgctgggact ccaacagacc cagtgcgctt tgaccgtgat 36900

gacctgcgcg agcgtgagtt ggaatacggt aaggctggct ttacgctaca gttcatgctt 36960

aaccctaacc ttagtgatgc cgagaagtac ccgctgaggc ttcgtgacgc tatcgtagcg 37020

gccttagact tagagaaggc cccaatgcat taccagtggc ttccgaaccg tcagaacatc 37080

attgaggacc ttcctaacgt tggccttaag ggtgatgacc tgcatacgta ccacgattgt 37140

tccaacaact caggtcagta ccaacagaag attctggtca ttgaccctag tggtcgcggt 37200

aaggacgaaa caggttacgc tgtgctgtac acactgaacg gttacatcta ccttatggaa 37260

gctggaggtt tccgtgatgg ctactccgat aagacccttg agttactcgc taagaaggca 37320

aagcaatggg gagtccagac ggttgtctac gagagtaact tcggtgacgg tatgttcggt 37380

aaggtattca gtcctatcct tcttaaacac cacaactgtg cgatggaaga gattcgtgcc 37440

cgtggtatga aagagatgcg tatttgcgat acccttgagc cagtcatgca gactcaccgc 37500

cttgtaattc gtgatgaggt cattagggcc gactaccagt ccgctcgtga cgtagacggt 37560

aagcatgacg ttaagtactc gttgttctac cagatgaccc gtatcactcg tgagaaaggc 37620

gctctggctc atgatgaccg attggatgcc cttgcgttag gcattgagta tctccgtgag 37680

tccatgcagt tggattccgt taaggtcgag ggtgaagtac ttgctgactt ccttgaggaa 37740

cacatgatgc gtcctacggt tgctgctacg catatcattg agatgtctgt gggaggagtt 37800

gatgtgtact ctgaggacga tgagggttac ggtacgtctt tcattgagtg gtgatttatg 37860

cattaggact gcatagggat gcactataga ccacggatgg tcagttcttt aagttactga 37920

aaagacacga taaattaata cgactcacta tagggagagg agggacgaaa ggttactata 37980

tagatactga atgaatactt atagagtgca taaagtatgc ataatggtgt acctagagtg 38040

acctctaaga atggtgatta tattgtatta gtatcacctt aacttaagga ccaacataaa 38100

gggaggagac tcatgttccg cttattgttg aacctactgc ggcatagagt cacctaccga 38160

tttcttgtgg tactttgtgc tgcccttggg tacgcatctc ttactggaga cctcagttca 38220

ctggagtctg tcgtttgctc tatactcact tgtagcgatt agggtcttcc tgaccgactg 38280

atggctcacc gagggattca gcggtatgat tgcatcacac cacttcatcc ctatagagtc 38340

aagtcctaag gtatacccat aaagagcctc taatggtcta tcctaaggtc tatacctaaa 38400

gataggccat cctatcagtg tcacctaaag agggtcttag agagggccta tggagttcct 38460

atagggtcct ttaaaatata ccataaaaat ctgagtgact atctcacagt gtacggacct 38520

aaagttcccc catagggggt acctaaagcc cagccaatca cctaaagtca accttcggtt 38580

gaccttgagg gttccctaag ggttggggat gacccttggg tttgtctttg ggtgttacct 38640

tgagtgtctc tctgtgtccc t 38661

<210> 23

<211> 60

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 23

cttgaagacg aaagggcctc gtgatacgcc tctcacagtg tacggaccta aagttccccc 60

<210> 24

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 24

attacgcgat gacagtagac aacctttccg 30

<210> 25

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 25

tgcagcaata ccggaaaggt tgtctactgt 30

<210> 26

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 26

atatgtctcc tcatagatgt gcctatgtgg 30

<210> 27

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 27

acttgtgact ccacataggc acatctatga 30

<210> 28

<211> 54

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 28

gccccaaggg gttatgctag atttcgaagt ctatcagaag ttcgaatcga ttac 54

<210> 29

<211> 50

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 29

cttctgatag acttcgaaat ctagcataac cccttggggc ctctaaacgg 50

<210> 30

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 30

gaataacctg agggtcaata ccctgcttgt 30

<210> 31

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 31

gacatgatgg acaagcaggg tattgaccct 30

<210> 32

<211> 60

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 32

cataatagaa acgacacgaa attacaaaat agggacacag agagacactc aaggtaacac 60

<210> 33

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 启动子

<400> 33

taatacgact cactataggg 20

<210> 34

<211> 79

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 34

ccacaacggt ttccctctag aaataatttt gtttaacttt aagaaggaga tataccaatg 60

cgctcatacg atatgaacg 79

<210> 35

<211> 48

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 35

cgttagccat tggtatatct ccttctttta aataccggaa cttctccg 48

<210> 36

<211> 50

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 36

ccggtattta aaagaaggag atataccaat ggctaacgta attaaaaccg 50

<210> 37

<211> 34

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 37

cccgcggatc cttactcgtt ctccaccatg attg 34

<210> 38

<211> 58

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 38

cccggaattc gaaattaata cgactcacta tagggagacc acaacggttt ccctctag 58

<210> 39

<211> 34

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 39

cccgcggatc cttactcgtt ctccaccatg attg 34

<210> 40

<211> 31

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 40

cccgcggatc cttattgctc agcggtggca g 31

<210> 41

<211> 34

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 41

cccggaattc taatacgact cactataggg agac 34

<210> 42

<211> 58

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 42

cttgaagacg aaagggcctc gtgatacgcc gtccatccta aagccaacac ctaaagcc 58

<210> 43

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 43

attacgcgat gacagtagac aacctttccg 30

<210> 44

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 44

tgcagcaata ccggaaaggt tgtctactgt 30

<210> 45

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 45

atatgtctcc tcatagatgt gcctatgtgg 30

<210> 46

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 46

acttgtgact ccacataggc acatctatga 30

<210> 47

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 47

gaataacctg agggtcaata ccctgcttgt 30

<210> 48

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物

<400> 48

gacatgatgg acaagcaggg tattgaccct 30

<210> 49

<211> 58

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物

<400> 49

cataatagaa acgacacgaa attacaaaat tgcataaatc accactcaat gaaagacg 58

<210> 50

<211> 38932

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> PAC位点缺失噬菌体基因组

<400> 50

gtccatccta aagccaacac ctaaagccta cacctaaaga cccatcaagt caacgcctat 60

cttaaagttt aaacataaag accagaccta aagaccagac ctaaagacac tacataaaga 120

ccagacctaa agacgccttg ttgttagcca taaagtgata acctttaatc attgtcttta 180

ttaatacaac tcactataag gagagacaac ttaaagagac ttaaaagatt aatttaaaat 240

ttatcaaaaa gagtattgac ttaaagtcta acctatagga tacttacagc catcgagagg 300

gacacggcga atagccatcc caatcgacac cggggtcaac cggataagta gacagcctga 360

taagtcgcac gaaaaacagg tattgacaac atgaagtaac atgcagtaag atacaaatcg 420

ctaggtaaca ctagcagcgt caaccgggcg cacagtgcct tctaggtgac ttaagcgcac 480

cacggcacat aaggtgaaac aaaacggttg acaacatgaa gtaaacacgg tacgatgtac 540

cacatgaaac gacagtgagt caccacactg aaaggtgatg cggtctaacg aaacctgacc 600

taagacgctc tttaacaatc tggtaaatag ctcttgagtg catgactagc ggataactca 660

agggtatcgc aaggtgccct ttatgatatt cactaataac tgcacgaggt aacacaagat 720

ggctatgtct aacatgactt acaacaacgt tttcgaccac gcttacgaaa tgctgaaaga 780

aaacatccgt tatgatgaca tccgtgacac tgatgacctg cacgatgcta ttcacatggc 840

tgccgataat gcagttccgc actactacgc tgacatcttt agcgtaatgg caagtgaggg 900

cattgacctt gagttcgaag actctggtct gatgcctgac accaaggacg taatccgcat 960

cctgcaagcg cgtatctatg agcaattaac gattgacctc tgggaagacg cagaagactt 1020

gctcaatgaa tacttggagg aagtcgagga gtacgaggag gatgaagagt aatgtctact 1080

accaacgtgc aatacggtct gaccgctcaa actgtacttt tctatagcga catggtgcgc 1140

tgtggcttta actggtcact cgcaatggca cagctcaaag aactgtacga aaacaacaag 1200

gcaatagctt tagaatctgc tgagtgatag actcaaggtc gctcctagcg agtggccttt 1260

atgattatca ctttacttat gagggagtaa tgtatatgct tactatcggt ctactcaccg 1320

ctctaggtct agctgtaggt gcatcctttg ggaaggcttt aggtgtagct gtaggttcct 1380

actttaccgc ttgcatcatc ataggaatca tcaaaggggc actacgcaaa tgatgaagca 1440

ctacgttatg ccaatccaca cgtccaacgg ggcaaccgta tgtacacctg atgggttcgc 1500

aatgaaacaa cgaatcgaac gccttaagcg tgaactccgc attaaccgca agattaacaa 1560

gataggttcc ggctatgaca gaacgcactg atggcttaaa gaaaggttat atgcccaatg 1620

gcacactata cgctgcaaat cggcgaatag tgagaacttg gcgagagaac aacctcgaac 1680

gccgcaagga caagagaggg cggcgtggca tagacgaaag gaaaaggtta aagccaagaa 1740

actcgccgca cttgaacagg cactagccaa cacactgaac gctatctcat aacgaacata 1800

aaggacacaa tgcaatgaac attaccgaca tcatgaacgc tatcgacgca atcaaagcac 1860

tgccaatctg tgaacttgac aagcgtcaag gtatgcttat cgacttactg gtcgagatgg 1920

tcaacagcga gacgtgtgat ggcgagctaa ccgaactaaa tcaggcactt gagcatcaag 1980

attggtggac taccttgaag tgtctcacgg ctgacgcagg gttcaagatg ctcggtaatg 2040

gtcacttctc ggctgcttat agtcacccgc tgctacctaa cagagtgatt aaggtgggct 2100

ttaagaaaga ggattcaggc gcagcctata ccgcattctg ccgcatgtat cagggtcgtc 2160

ctggtatccc taacgtctac gatgtacagc gccacgctgg atgctatacg gtggtacttg 2220

acgcacttaa ggattgcgag cgtttcaaca atgatgccca ttataaatac gctgagattg 2280

caagcgacat cattgattgc aattcggatg agcatgatga gttaactgga tgggatggtg 2340

agtttgttga aacttgtaaa ctaatccgca agttctttga gggcatcgcc tcattcgaca 2400

tgcatagcgg gaacatcatg ttctcaaatg gagacgtacc atacatcacc gacccggtat 2460

cattctcgca gaagaaagac ggtggcgcat tcagcatcga ccctgaggaa ctcatcaagg 2520

aagtcgagga agtcgcacga cagaaagaaa ttgaccgcgc taaggcccgt aaagaacgtc 2580

acgaggggcg cttagaggca cgcagattca aacgtcgcaa ccgcaaggca cgtaaagcac 2640

acaaagctaa gcgcgaaaga atgcttgctg cgtggcgatg ggctgaacgt caagaacggc 2700

gtaaccatga ggtagctgta gatgtactag gaagaaccaa taacgctatg ctctgggtca 2760

acatgttctc tggggacttt aaggcgcttg aggaacgaat cgcgctgcac tggcgtaatg 2820

ctgaccggat ggctatcgct aatggtctta cgctcaacat tgataagcaa cttgacgcaa 2880

tgttaatggg ctgatagtct tatcttacag gtcatctgcg ggtggcctga ataggtacga 2940

tttactaact ggaagaggca ctaaatgaac acgattaaca tcgctaagaa cgacttctct 3000

gacatcgaac tggctgctat cccgttcaac actctggctg accattacgg tgagcgttta 3060

gctcgcgaac agttggccct tgagcatgag tcttacgaga tgggtgaagc acgcttccgc 3120

aagatgtttg agcgtcaact taaagctggt gaggttgcgg ataacgctgc cgccaagcct 3180

ctcatcacta ccctactccc taagatgatt gcacgcatca acgactggtt tgaggaagtg 3240

aaagctaagc gcggcaagcg cccgacagcc ttccagttcc tgcaagaaat caagccggaa 3300

gccgtagcgt acatcaccat taagaccact ctggcttgcc taaccagtgc tgacaataca 3360

accgttcagg ctgtagcaag cgcaatcggt cgggccattg aggacgaggc tcgcttcggt 3420

cgtatccgtg accttgaagc taagcacttc aagaaaaacg ttgaggaaca actcaacaag 3480

cgcgtagggc acgtctacaa gaaagcattt atgcaagttg tcgaggctga catgctctct 3540

aagggtctac tcggtggcga ggcgtggtct tcgtggcata aggaagactc tattcatgta 3600

ggagtacgct gcatcgagat gctcattgag tcaaccggaa tggttagctt acaccgccaa 3660

aatgctggcg tagtaggtca agactctgag actatcgaac tcgcacctga atacgctgag 3720

gctatcgcaa cccgtgcagg tgcgctggct ggcatctctc cgatgttcca accttgcgta 3780

gttcctccta agccgtggac tggcattact ggtggtggct attgggctaa cggtcgtcgt 3840

cctctggcgc tggtgcgtac tcacagtaag aaagcactga tgcgctacga agacgtttac 3900

atgcctgagg tgtacaaagc gattaacatt gcgcaaaaca ccgcatggaa aatcaacaag 3960

aaagtcctag cggtcgccaa cgtaatcacc aagtggaagc attgtccggt cgaggacatc 4020

cctgcgattg agcgtgaaga actcccgatg aaaccggaag acatcgacat gaatcctgag 4080

gctctcaccg cgtggaaacg tgctgccgct gctgtgtacc gcaaggacaa ggctcgcaag 4140

tctcgccgta tcagccttga gttcatgctt gagcaagcca ataagtttgc taaccataag 4200

gccatctggt tcccttacaa catggactgg cgcggtcgtg tttacgctgt gtcaatgttc 4260

aacccgcaag gtaacgatat gaccaaagga ctgcttacgc tggcgaaagg taaaccaatc 4320

ggtaaggaag gttactactg gctgaaaatc cacggtgcaa actgtgcggg tgtcgataag 4380

gttccgttcc ctgagcgcat caagttcatt gaggaaaacc acgagaacat catggcttgc 4440

gctaagtctc cactggagaa cacttggtgg gctgagcaag attctccgtt ctgcttcctt 4500

gcgttctgct ttgagtacgc tggggtacag caccacggcc tgagctataa ctgctccctt 4560

ccgctggcgt ttgacgggtc ttgctctggc atccagcact tctccgcgat gctccgagat 4620

gaggtaggtg gtcgcgcggt taacttgctt cctagtgaaa ccgttcagga catctacggg 4680

attgttgcta agaaagtcaa cgagattcta caagcagacg caatcaatgg gaccgataac 4740

gaagtagtta ccgtgaccga tgagaacact ggtgaaatct ctgagaaagt caagctgggc 4800

actaaggcac tggctggtca atggctggct tacggtgtta ctcgcagtgt gactaagcgt 4860

tcagtcatga cgctggctta cgggtccaaa gagttcggct tccgtcaaca agtgctggaa 4920

gataccattc agccagctat tgattccggc aagggtctga tgttcactca gccgaatcag 4980

gctgctggat acatggctaa gctgatttgg gaatctgtga gcgtgacggt ggtagctgcg 5040

gttgaagcaa tgaactggct taagtctgct gctaagctgc tggctgctga ggtcaaagat 5100

aagaagactg gagagattct tcgcaagcgt tgcgctgtgc attgggtaac tcctgatggt 5160

ttccctgtgt ggcaggaata caagaagcct attcagacgc gcttgaacct gatgttcctc 5220

ggtcagttcc gcttacagcc taccattaac accaacaaag atagcgagat tgatgcacac 5280

aaacaggagt ctggtatcgc tcctaacttt gtacacagcc aagacggtag ccaccttcgt 5340

aagactgtag tgtgggcaca cgagaagtac ggaatcgaat cttttgcact gattcacgac 5400

tccttcggta ccattccggc tgacgctgcg aacctgttca aagcagtgcg cgaaactatg 5460

gttgacacat atgagtcttg tgatgtactg gctgatttct acgaccagtt cgctgaccag 5520

ttgcacgagt ctcaattgga caaaatgcca gcacttccgg ctaaaggtaa cttgaacctc 5580

cgtgacatct tagagtcgga cttcgcgttc gcgtaacgcc aaatcaatac gactcactat 5640

agagggacaa actcaaggtc attcgcaaga gtggccttta tgattgacct tcttccggtt 5700

aatacgactc actataggag aaccttaagg tttaacttta agacccttaa gtgttaatta 5760

gagatttaaa ttaaagaatt actaagagag gactttaagt atgcgtaact tcgaaaagat 5820

gaccaaacgt tctaaccgta atgctcgtga cttcgaggca accaaaggtc gcaagttgaa 5880

taagactaag cgtgaccgct ctcacaagcg tagctgggag ggtcagtaag atgggacgtt 5940

tatatagtgg taatctggca gcattcaagg cagcaacaaa caagctgttc cagttagact 6000

tagcggtcat ttatgatgac tggtatgatg cctatacaag aaaagattgc atacggttac 6060

gtattgagga caggagtgga aacctgattg atactagcac cttctaccac cacgacgagg 6120

acgttctgtt caatatgtgt actgattggt tgaaccatat gtatgaccag ttgaaggact 6180

ggaagtaata cgactcagta tagggacaat gcttaaggtc gctctctagg agtggcctta 6240

gtcatttaac caataggaga taaacattat gatgaacatt aagactaacc cgtttaaagc 6300

cgtgtctttc gtagagtctg ccattaagaa ggctctggat aacgctgggt atcttatcgc 6360

tgaaatcaag tacgatggtg tacgcgggaa catctgcgta gacaatactg ctaacagtta 6420

ctggctctct cgtgtatcta aaacgattcc ggcactggag cacttaaacg ggtttgatgt 6480

tcgctggaag cgtctactga acgatgaccg ttgcttctac aaagatggct ttatgcttga 6540

tggggaactc atggtcaagg gcgtagactt taacacaggg tccggcctac tgcgtaccaa 6600

atggactgac acgaagaacc aagagttcca tgaagagtta ttcgttgaac caatccgtaa 6660

gaaagataaa gttcccttta agctgcacac tggacacctt cacataaaac tgtacgctat 6720

cctcccgctg cacatcgtgg agtctggaga agactgtgat gtcatgacgt tgctcatgca 6780

ggaacacgtt aagaacatgc tgcctctgct acaggaatac ttccctgaaa tcgaatggca 6840

agcggctgaa tcttacgagg tctacgatat ggtagaacta cagcaactgt acgagcagaa 6900

gcgagcagaa ggccatgagg gtctcattgt gaaagacccg atgtgtatct ataagcgcgg 6960

taagaaatct ggctggtgga aaatgaaacc tgagaacgaa gctgacggta tcattcaggg 7020

tctggtatgg ggtacaaaag gtctggctaa tgaaggtaaa gtgattggtt ttgaggtgct 7080

tcttgagagt ggtcgtttag ttaacgccac gaatatctct cgcgccttaa tggatgagtt 7140

cactgagaca gtaaaagagg ccaccctaag tcaatgggga ttctttagcc catacggtat 7200

tggcgacaac gatgcttgta ctattaaccc ttacgatggc tgggcgtgtc aaattagcta 7260

catggaggaa acacctgatg gctctttgcg gcacccatcg ttcgtaatgt tccgtggcac 7320

cgaggacaac cctcaagaga aaatgtaatc acactggctc accttcgggt gggcctttct 7380

gcgtttataa ggagacactt tatgtttaag aaggttggta aattccttgc ggctttggca 7440

gctatcctga cgcttgcgta tattcttgcg gtataccctc aagtagcact agtagtagtt 7500

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gactcactaa aggaggtaca caccatgatg tacttaatgc cattactcat cgtcattgta 7620

ggatgccttg cgctccactg tagcgatgat gatatgccag atggtcacgc ttaatacgac 7680

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ggttcgccgt gctgaccgtt caatcgtatg tgcgagcgag cgccgagcta agatacctct 7800

tattggtaac acagttcctt tggcaccgag cgtccacatc attatcaccc gtggtgactt 7860

tgagaaagca atagacaaga aacgtccggt tcttagtgtg gcagtgaccc gcttcccgtt 7920

cgtccgtctg ttactcaaac gaatcaagga ggtgttctga tgggactgtt agatggtgaa 7980

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gatgaccgtt atccacacac ctgtaacaaa ggagctaacg atatgaccga acgtgaacaa 8100

gagatgatca ttaagttgat agacaataat gaaggtcgcc cagatgattt gaatggctgc 8160

ggtattctct gctccaatgt cccttgccac ctctgccccg caaataacga tcaaaagata 8220

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actcctacag atgaccagcc ttccgctgag acaatcgaag gtgtcactaa gccttcccac 8340

tacatgctgt ttgacgacat tgaggctatc gaagtgattg ctcgttcaat gaccgttgag 8400

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tcagagttag cgtacttaga gaaagaccta gcgaaagcag acttctataa agaactcttt 8520

gagaaacata aggataaatg ttatgcataa cttcaagtca accccacctg ccgacagcct 8580

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gaatggcaat acgttccggc tggctttgag gttactcgtg tgcgtccttg tgtagcaccg 8880

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tctataaagt tgacctgact attcccaaca aagacccgcg ctgccagcgt atggtcgatg 9120

aaatcgtgaa gtgtcacgaa gaggcttatg ctgctgccgt tgaggaatac gaagctaatc 9180

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tcgataacgg tgacggtacg actaccttta agttcaaatg ctacgcgtct ttccaagaca 9300

agaagaccaa agagaccaag cacatcaatc tggttgtggt tgactcaaaa ggtaagaaga 9360

tggaagacgt tccgattatc ggtggtggct ctaagctgaa agttaaatat tctctggttc 9420

catacaagtg gaacactgct gtaggtgcga gcgttaagct gcaactggaa tccgtgatgc 9480

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acggctatgt tgcctctggt tctgccaaag cgagcaaacc acgcgacgaa gaaagctggg 9600

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ctacgaacaa taaagggtac gggcaggtgt ggtgcagcaa taccggaaag gttgtctact 9780

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cattatgttg taaccctgaa cacctatcca taggaactcc aaaagagaac tccactgaca 9900

tggtaaataa gggtcgctca cacaaggggt ataaactttc agacgaagac gtaatggcaa 9960

tcatggagtc cagcgagtcc aatgtatcct tagctcgcac ctatggtgtc tcccaacaga 10020

ctatttgtga tatacgcaaa gggaggcgac atggcaggtt acggcgctaa aggaatccga 10080

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ggtattaaat tcgagtatga agagtggaaa gtgccttatg taattccggc gagcaatcac 10200

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cgtattgtct tctcaagctc acgtactaag ttatacaaag gttctccaac gtcttatgga 10380

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tggctcgtgt acagtttaaa caacgtgaat ctactgacgc aatctttgtt cactgctcgg 10560

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cacagcggtt tccctttgtt cgcattggag gtcaaataat gcgcaagtct tataaacaat 11040

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gtctggctct cccaaaagaa aactcatgga acatgaagac tccaaagagc aatacctcag 11220

gactaaaggg actgagttgg agcaaggaaa gggagatgtg gagaggcact gtaacagctg 11280

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gaactaggag ggaattgcat ggacaattcg cacgattccg atagtgtatt tctttaccac 11400

attccttgtg acaactgtgg gagtagtgat gggaactcgc tgttctctga cggacacacg 11460

ttctgctacg tatgcgagaa gtggactgct ggtaatgaag acactaaaga gagggcttca 11520

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aatggacgct actccgcgtt aactgcgaga ggaatctcca aggaaacctg tcagaaggct 11640

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agtcacaaga gtgacgctct gttcgggaag cacttgtgga atggtggtaa gaagattgtc 11820

gttacagaag gtgaaatcga catgcttacc gtgatggaac ttcaagactg taagtatcct 11880

gtagtgtcgt tgggtcacgg tgcctctgcc gctaagaaga catgcgctgc caactacgaa 11940

tactttgacc agttcgaaca gattatctta atgttcgata tggacgaagc agggcgcaaa 12000

gcagtcgaag aggctgcaca ggttctacct gctggtaagg tacgagtggc agttcttccg 12060

tgtaaggatg caaacgagtg tcacctaaat ggtcacgacc gtgaaatcat ggagcaagtg 12120

tggaatgctg gtccttggat tcctgatggt gtggtatcgg ctctttcgtt acgtgaacga 12180

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atcaacgata agaccttagg tgcccgtggt ggtgaagtca ttatggtcac ttccggttcc 12300

ggtatgggta agtcaacgtt cgtccgtcaa caagctctac aatggggcac agcgatgggc 12360

aagaaggtag gcttagcgat gcttgaggag tccgttgagg agaccgctga ggaccttata 12420

ggtctacaca accgtgtccg actgagacaa tccgactcac taaagagaga gattattgag 12480

aacggtaagt tcgaccaatg gttcgatgaa ctgttcggca acgatacgtt ccatctatat 12540

gactcattcg ccgaggctga gacggataga ctgctcgcta agctggccta catgcgctca 12600

ggcttgggct gtgacgtaat cattctagac cacatctcaa tcgtcgtatc cgcttctggt 12660

gaatccgatg agcgtaagat gattgacaac ctgatgacca agctcaaagg gttcgctaag 12720

tcaactgggg tggtgctggt cgtaatttgt caccttaaga acccagacaa aggtaaagca 12780

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ctcgttcgta ttctcaagtg ccgctttact ggtgatactg gtatcgctgg ctacatggaa 12960

tacaacaagg aaaccggatg gcttgaacca tcaagttact caggggaaga agagtcacac 13020

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agacgactac gagaagtttc gctggagagt cccattctaa tacgactcac taaaggagac 13140

acaccatgtt caaactgatt aagaagttag gccaactgct ggttcgtatg tacaacgtgg 13200

aagccaagcg actgaacgat gaggctcgta aagaggccac acagtcacgc gctctggcga 13260

ttcgctccaa cgaactggct gacagtgcat ccactaaagt taccgaggct gcccgtgtgg 13320

caaaccaagc tcaacagctt tccaaattct ttgagtaatc aaacaggaga aaccattatg 13380

tctaacgtag ctgaaactat ccgtctatcc gatacagctg accagtggaa ccgtcgagtc 13440

cacatcaacg ttcgcaacgg taaggcgact atggtttacc gctggaagga ctctaagtcc 13500

tctaagaatc acactcagcg tatgacgttg acagatgagc aagcactgcg tctggtcaat 13560

gcgcttacca aagctgccgt gacagcaatt catgaagctg gtcgcgtcaa tgaagctatg 13620

gctatcctcg acaagattga taactaagag tggtatcctc aaggtcgcca aagtggtggc 13680

cttcatgaat actattcgac tcactatagg agatattacc atgcgtgacc ctaaagttat 13740

ccaagcagaa atcgctaaac tggaagctga actggaggac gttaagtacc atgaagctaa 13800

gactcgctcc gctgttcaca tcttgaagaa cttaggctgg acttggacaa gacagactgg 13860

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ccacatcaag gctggtgatt gggttaaggt tgacatggga gttgttggtg gatacggcta 13980

cgtccgctca gttagtggca aatatgcaca agtgtcatac atcacaggtg ttactccacg 14040

cggtgcaatc gttgccgata agaccaacat gattcacaca ggtttcttga cagttgtttc 14100

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catcgaagct aacgccctct tagagagcgt cactaagttc cactgcgggg ttatctacga 14220

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gctggaagcc gaggttgcac gaggcggtct tattgtgttc cacaacggtc acaagtatga 14340

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ataccctcgc attaagacac ctaaagttgg tggtatcttt aagaagccta agaacaaggc 15060

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ttacacccca gttgaacatg ttgtgtttaa cccttcgtct cgtgaccaca ttcagaagaa 15180

actccaagag gctgggtggg tcccgaccaa gtacaccgat aagggtgctc ctgtggtgga 15240

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tcacttcatg gctcgctttg ataacggcga gtacgctcac gagattctta acggcgacat 15660

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agtcaagtgg aaacgccgct ggattaaagg tctggatggt cgtaaggtac acgttcgtag 15960

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agaggacttg gttgtatgta aggatggtaa atttagtaag gttcaggtta aaacagccac 16440

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cgaatataag gatggagact ttgacattct tgcggttgtg gttgacgaag atgtgcttat 16560

tttcacatgg gacgaagtaa aaggtaagac atccatgtgt gtcggcaaga gaaacaaagg 16620

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gttaccgcaa agatgtcgtc tgacgttcag gcaatcttag agaaagatat gctgcatcta 16740

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cagttcctga cacacggtat ggaaggattg atgacattcg tagtacgtac atcatttcgt 16860

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gcaacagtac gggaggtgtt ctgatgtctg actacctgaa agtgctgcaa gcaatcaaaa 16980

gttgccctaa gactttccag tccaactatg tacggaacaa tgcgagcctc gtagcggagg 17040

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aaatcactgc ttccggtact cgctttctga aacgaatggg aggatgtgtc taatgtctcg 17160

tgaccttgtg actattccac gcgatgtgtg gaacgatata cagggctaca tcgactctct 17220

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gctgcgacga caagggtatc cttgtgatgg acggcgactg gctggtcttc caagctatga 17400

gtgctgctga gtttgatgcc tcttgggagg aagagatttg gcaccgatgc tgtgaccacg 17460

ctaaggcccg tcagattctt gaggattcca ttaagtccta cgagacccgt aagaaggctt 17520

gggcaggtgc tccaattgtc cttgcgttca ccgatagtgt taactggcgt aaagaactgg 17580

ttgacccgaa ctataaggct aaccgtaagg ccgtgaagaa acctgtaggg tactttgagt 17640

tccttgatgc tctctttgag cgcgaagagt tctattgcat ccgtgagcct atgcttgagg 17700

gtgatgacgt tatgggagtt attgcttcca atccgtctgc cttcggtgct cgtaaggctg 17760

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ccactggtaa catcctgact cagaccgaag agtccgctga ctggtggcac ctcttccaga 17880

ccatcaaggg tgacatcact gatggttact cagggattgc tggatggggt gataccgccg 17940

aggacttctt gaataacccg ttcataaccg agcctaaaac gtctgtgctt aagtccggta 18000

agaacaaagg ccaagaggtt actaaatggg ttaaacgcga ccctgagcct catgagacgc 18060

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ataaactcaa ggtccctaaa ttaatacgac tcactatagg gagatagggg cctttacgat 18360

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gttgtagtga ggcccacatc ttgggtttca ttcagggcct acagtatgcc tctaacgtca 18600

ttgacgagat tgagttacgc aaggaacaac taagagatga tggggaggat tgacactatg 18660

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tccgtgcaat ccggtggact gtggaacacc ttgggttgcc taaaggattc gaaggacact 19020

ttgtgggcta cagcctctac gtagacgaag tgatggacat gtctggttgc cgtgaagagt 19080

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ctaagggctt acagcgattc ctagcgaaac gctttaagta ccttgcggaa ctccacgatt 19260

gcgattgggt gtctcgttgt aagcatgaag gcgagacaat gcgtgtatac tttaaggagg 19320

tataagttat gggtaagaaa gttaagaagg ccgtgaagaa agtcaccaag tccgttaaga 19380

aagtcgttaa ggaaggggct cgtccggtta aacaggttgc tggcggtcta gctggtctgg 19440

ctggtggtac tggtgaagca cagatggtgg aagtaccaca agctgccgca cagattgttg 19500

acgtacctga gaaagaggtt tccactgagg acgaagcaca gacagaaagc ggacgcaaga 19560

aagctcgtgc tggcggtaag aaatccttga gtgtagcccg tagctccggt ggcggtatca 19620

acatttaatc aggaggttat cgtggaagac tgcattgaat ggaccggagg tgtcaactct 19680

aagggttatg gtcgtaagtg ggttaatggt aaacttgtga ctccacatag gcacatctat 19740

gaggagacat atggtccagt tccaacagga attgtggtga tgcatatctg cgataaccct 19800

aggtgctata acataaagca ccttacgctt ggaactccaa aggataattc cgaggacatg 19860

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gttctcgcta tacgctcttc aaccttaagc caccgctcct taggagaact gtatggagtc 19980

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ctaacagtta ccgcgtgact ctctttgagg ctctcaaaca gttagtcgta gctggtaacg 20460

tcctgctgta cctaccggaa ccggaagggt caaactataa tcccatgaag ctgtaccgat 20520

tgtcttctta tgtggtccaa cgagacgcat tcggcaacgt tctgcaaatg gtgactcgtg 20580

accagatagc ttttggtgct ctccctgagg acatccgtaa ggctgtagaa ggtcaaggtg 20640

gtgagaagaa agctgatgag acaatcgacg tgtacactca catctatctg gatgaggact 20700

caggtgaata cctccgatac gaagaggtcg agggtatgga agtccaaggc tccgatggga 20760

cttatcctaa agaggcttgc ccatacatcc cgattcggat ggtcagacta gatggtgaat 20820

cctacggtcg ttcgtacatt gaggaatact taggtgactt acggtccctt gaaaatctcc 20880

aagaggctat cgtcaagatg tccatgatta gctctaaggt tatcggctta gtgaatcctg 20940

ctggtatcac ccagccacgc cgactgacca aagctcagac tggtgacttc gttactggtc 21000

gtccagaaga catctcgttc ctccaactgg agaagcaagc agactttact gtagctaaag 21060

ccgtaagtga cgctatcgag gctcgccttt cgtttgcctt tatgttgaac tctgcggttc 21120

agcgtacagg tgaacgtgtg accgccgaag agattcggta tgtagcttct gaacttgaag 21180

atactttagg tggtgtctac tctatccttt ctcaagaatt acaattgcct ctggtacgag 21240

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agccaaccat tagtacaggt ctggaagcaa ttggtcgagg acaagacctt gataagctgg 21360

agcggtgtgt cactgcgtgg gctgcactgg cacctatgcg ggacgaccct gatattaacc 21420

ttgcgatgat taagttacgt attgccaacg ctatcggtat tgacacttct ggtattctac 21480

tcaccgaaga acagaagcaa cagaagatgg cccaacagtc tatgcaaatg ggtatggata 21540

atggtgctgc tgcgctggct caaggtatgg ctgcacaagc tacagcttca cctgaggcta 21600

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gcgtgaactc cgctgtgatg tctggtggtt ccgttgagga acatgagcag aacatgctgg 21840

ctcttgatgt tgctgcccgt gatggcgatg atgcaatcga gttagcgtca gacgaagtgg 21900

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gcattcaggt tcgtatcggt gatggctctg agccgaccga tgtggacact ggagaagaag 22020

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agaacgaaga gttgtccgcc gagtcctacg ctaagctggc tgaaattggc tacacgaagg 22260

ctttcattga ctcgtatatc cgtggtcaag aagctctggt ggagcagtac gtaaacagtg 22320

tcattgagta cgctggtggt cgtgaacgtt ttgatgcact gtataaccac cttgagacgc 22380

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ttaaggctat catcaacttg gctggtgagt ctcgcgctaa ggcgttcggt cgtaagccaa 22500

ctcgtagtgt gactaatcgt gctattccgg ctaaacctca ggctaccaag cgtgaaggct 22560

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tccatctacg ttaaccgagg tggctatgtg tatgaccgaa cgagtcaatc agaccgcttt 24360

gactctggta ttactgtgaa cattattcgt ctccgcgact acgatgagat gcctgagtgc 24420

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ctgactcgct aacattaata aataaggagg ctctaatggc actcattagc caatcaatca 24660

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cacacgctct tgtgcgagcc gctgacggta atttcgactt caagtggctt gagtggtctc 25620

ctaagtcttg tggtgacgtt gacaccaacc cttggccttc ttttgttggt tcaagtatta 25680

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gtcgtacagc caaatacttc aacttctacc ctgcgtccat tgcgaacctt agtgatgacg 25800

accctataga cgtagctgtg agtaccaacc gaatagcaat ccttaagtac gccgttccgt 25860

tctcagaaga gttactcatc tggtccgatg aagcacaatt cgtcctgact gcctcgggta 25920

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tgtacctgaa cgaagagtta aggcaacagt cgtggtctca ttgggacttt ggggaaaacg 26280

tacaggttct agcttgtcag agtatcagct cagatatgta tgtgattctt cgcaatgagt 26340

tcaatacgtt cctagctaga atctctttca ctaagaacgc cattgactta cagggagaac 26400

cctatcgtgc ctttatggac atgaagattc gatacacgat tcctagtgga acatacaacg 26460

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tgtcagatga gactacccct ctgaacatca ttgggtgtgg ctgggaaggt aactacttac 27000

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agtgtggcga cttagtggaa aggctaagcg aaagttccgt aagttaatca tggagtatcg 27360

cgataagatg cttgagaagt atgatactct ttggaattac gtatgggtag gcaatacgtc 27420

ccacattcgt ttcctcaaga ctatcggtgc ggtattccat gaagagtaca cacgagatgg 27480

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ctgacgctgg tcaagagtgg tctgccgctg tgattaacgg taagttacca gaacgaaccc 29580

cagctatgga tgctctgcgc agaatccgca atgctgaccc tcagttgatt gctgcgctat 29640

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aggatgataa agcattcgag tctgcactga atgcatctaa ggctcctgag attgcccgta 29820

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tcactggtga tgatgttgac ggtgataccg ttggtgtgat tcctaagaat atgatgcagg 30000

ttaactctga cccgaaatca tgggagcaag gtcgggatat tctggaggaa gcacgtaagg 30060

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tctcgataat ggttttgatg tgtttaaaga caccattacg ccgactcgct ggaactctca 31200

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tatggataag gcttatggta tctcccactc agaccagttc accaacagtt ccataataga 32640

agagaacatt gagggcttag taggtatcga gaataactca ttccttgagg cacgtaactt 32700

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cgccatcatg gggtctactg gtaaaaccac taaggaactt aaggatgaga ttttggctct 32880

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cgttaagatt cttactggtc gtgctagacg caatcaggac actgtgtggg aaacctcact 33000

gcgtgccatc aatgacctag ggttcttcgc taagaacgcc tacatgggtg ctcagaacat 33060

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cttatggaga ctggctgaca aggtagctga tgaggcaatg ctgcgtccac ataaggtgtc 33660

cttacaggat tcccatgcgt tcggagcact aggtaagatg gttatgcagt ttaagtcttt 33720

cactatcaag tcccttaact ctaagttcct gcgaaccttc tatgatggat acaagaacaa 33780

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tgctatggct gcacacgtca aagcatacgc tctgcctaag gagaaacgta aggagtactt 33900

ggagcgtgca ctggacccaa ccatgattgc ccacgctgcg ttatctcgta gttctcaatt 33960

gggtgctcct ttggctatgg ttgacctagt tggtggtgtt ttagggttcg agtcctccaa 34020

gatggctcgc tctacgattc tacctaagga caccgtgaag gaacgtgacc caaacaaacc 34080

gtacacctct agagaggtaa tgggcgctat gggttcaaac cttctggaac agatgccttc 34140

ggctggcttt gtggctaacg taggggctac cttaatgaat gctgctggcg tggtcaactc 34200

acctaataaa gcaaccgagc aggacttcat gactggtctt atgaactcca caaaagagtt 34260

agtaccgaac gacccattga ctcaacagct tgtgttgaag atttatgagg cgaacggtgt 34320

taacttgagg gagcgtagga aataatacga ctcactatag ggagaggcga aataatcttc 34380

tccctgtagt ctcttagatt tactttaagg aggtcaaatg gctaacgtaa ttaaaaccgt 34440

tttgacttac cagttagatg gctccaatcg tgattttaat atcccgtttg agtatctagc 34500

ccgtaagttc gtagtggtaa ctcttattgg tgtagaccga aaggtcctta cgattaatac 34560

agactatcgc tttgctacac gtactactat ctctctgaca aaggcttggg gtccagccga 34620

tggctacacg accatcgagt tacgtcgagt aacctccact accgaccgat tggttgactt 34680

tacggatggt tcaatcctcc gcgcgtatga ccttaacgtc gctcagattc aaacgatgca 34740

cgtagcggaa gaggcccgtg acctcactac ggatactatc ggtgtcaata acgatggtca 34800

cttggatgct cgtggtcgtc gaattgtgaa cctagcgaac gccgtggatg accgcgatgc 34860

tgttccgttt ggtcaactaa agaccatgaa ccagaactca tggcaagcac gtaatgaagc 34920

cttacagttc cgtaatgagg ctgagacttt cagaaaccaa gcggagggct ttaagaacga 34980

gtccagtacc aacgctacga acacaaagca gtggcgcgat gagaccaagg gtttccgaga 35040

cgaagccaag cggttcaaga atacggctgg tcaatacgct acatctgctg ggaactctgc 35100

ttccgctgcg catcaatctg aggtaaacgc tgagaactct gccacagcat ccgctaactc 35160

tgctcatttg gcagaacagc aagcagaccg tgcggaacgt gaggcagaca agctggaaaa 35220

ttacaatgga ttggctggtg caattgataa ggtagatgga accaatgtgt actggaaagg 35280

aaatattcac gctaacgggc gcctttacat gaccacaaac ggttttgact gtggccagta 35340

tcaacagttc tttggtggtg tcactaatcg ttactctgtc atggagtggg gagatgagaa 35400

cggatggctg atgtatgttc aacgtagaga gtggacaaca gcgataggcg gtaacatcca 35460

gttagtagta aacggacaga tcatcaccca aggtggagcc atgaccggtc agctaaaatt 35520

gcagaatggg catgttcttc aattagagtc cgcatccgac aaggcgcact atattctatc 35580

taaagatggt aacaggaata actggtacat tggtagaggg tcagataaca acaatgactg 35640

taccttccac tcctatgtac atggtacgac cttaacactc aagcaggact atgcagtagt 35700

taacaaacac ttccacgtag gtcaggccgt tgtggccact gatggtaata ttcaaggtac 35760

taagtgggga ggtaaatggc tggatgctta cctacgtgac agcttcgttg cgaagtccaa 35820

ggcgtggact caggtgtggt ctggtagtgc tggcggtggg gtaagtgtga ctgtttcaca 35880

ggatctccgc ttccgcaata tctggattaa gtgtgccaac aactcttgga acttcttccg 35940

tactggcccc gatggaatct acttcatagc ctctgatggt ggatggttac gattccaaat 36000

acactccaac ggtctcggat tcaagaatat tgcagacagt cgttcagtac ctaatgcaat 36060

catggtggag aacgagtaat tggtaaatca caaggaaaga cgtgtagtcc acggatggac 36120

tctcaaggag gtacaaggtg ctatcattag actttaacaa cgaattgatt aaggctgctc 36180

caattgttgg gacgggtgta gcagatgtta gtgctcgact gttctttggg ttaagcctta 36240

acgaatggtt ctacgttgct gctatcgcct acacagtggt tcagattggt gccaaggtag 36300

tcgataagat gattgactgg aagaaagcca ataaggagtg atatgtatgg aaaaggataa 36360

gagccttatt acattcttag agatgttgga cactgcgatg gctcagcgta tgcttgcgga 36420

cctttcggac catgagcgtc gctctccgca actctataat gctattaaca aactgttaga 36480

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tggtgctctt gaagagtaca aagagaaagt cggtgataac ggtcttacgg atgatgatat 36600

ttacacatta cagtgatata ctcaaggcca ctacagatag tggtctttat ggatgtcatt 36660

gtctatacga gatgctccta cgtgaaatct gaaagttaac gggaggcatt atgctagaat 36720

ttttacgtaa gctaatccct tgggttctcg ctgggatgct attcgggtta ggatggcatc 36780

tagggtcaga ctcaatggac gctaaatgga aacaggaggt acacaatgag tacgttaaga 36840

gagttgaggc tgcgaagagc actcaaagag caatcgatgc ggtatctgct aagtatcaag 36900

aagaccttgc cgcgctggaa gggagcactg ataggattat ttctgatttg cgtagcgaca 36960

ataagcggtt gcgcgtcaga gtcaaaacta ccggaacctc cgatggtcag tgtggattcg 37020

agcctgatgg tcgagccgaa cttgacgacc gagatgctaa acgtattctc gcagtgaccc 37080

agaagggtga cgcatggatt cgtgcgttac aggatactat tcgtgaactg caacgtaagt 37140

aggaaatcaa gtaaggaggc aatgtgtcta ctcaatccaa tcgtaatgcg ctcgtagtgg 37200

cgcaactgaa aggagacttc gtggcgttcc tattcgtctt atggaaggcg ctaaacctac 37260

cggtgcccac taagtgtcag attgacatgg ctaaggtgct ggcgaatgga gacaacaaga 37320

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tgtggtcctt atggagagac cctcagttga agatacttat cgtatcagcc tctaaggagc 37440

gtgcagacgc taactccatc tttattaaga acatcattga cctgctgcca ttcctatctg 37500

agttaaagcc aagacccgga cagcgtgact cggtaatcag ctttgatgta ggcccagcca 37560

atcctgacca ctctcctagt gtgaaatcag taggtatcac tggtcagtta actggtagcc 37620

gtgctgacat tatcattgcg gatgacgttg agattccgtc taacagcgca actatgggtg 37680

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agaacctcta ttactcacag cgtcttgctc ctatgttacg cgctgagtac gatgagaacc 37920

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ttcctaacgt tggccttaag ggtgatgacc tgcatacgta ccacgattgt tccaacaact 38220

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tccgtgatgg ctactccgat aagacccttg agttactcgc taagaaggca aagcaatggg 38400

gagtccagac ggttgtctac gagagtaact tcggtgacgg tatgttcggt aaggtattca 38460

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ttaagtactc gttgttctac cagatgaccc gtatcactcg tgagaaaggc gctctggctc 38700

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ctgaggacga tgagggttac ggtacgtctt tcattgagtg gtgatttatg ca 38932