一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法
阅读说明：本技术 一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法 (Synthetic method of salbutamol sulfate intermediate ) 是由 孙玉琴 杨卫民 于 2021-01-21 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法,以水杨醛为原料,通过付克酰基化、还原、丙叉保护和N的烷基化的三步反应,每步反应收率60％以上得到目标产品沙丁胺醇中间体。本发明采用上述一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法,反应步骤少,后处理简便,产物纯度高。(The invention discloses a synthesis method of a salbutamol sulfate intermediate, which takes salicylaldehyde as a raw material, and obtains the target product salbutamol intermediate through three steps of reactions of friedel-crafts acylation, reduction, propylidene protection and N alkylation, wherein the reaction yield of each step is more than 60%. The synthesis method of the salbutamol sulfate intermediate has the advantages of few reaction steps, simple and convenient post-treatment and high product purity.)
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，特别是涉及一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法。
背景技术
硫酸沙丁胺醇属于肾上腺，能选择性作用于支气管平滑肌上的受体，产生较快的支气管扩张作用，用于治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、喘息型气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛，具有很好的疗效。
现有技术中，沙丁胺醇的合成条件苛刻，收率低，三废污染严重，成本较高。沈凯圣等利用手性(salon)Co催化末端环氧化合物制得手性的盐酸左旋沙丁胺醇，产率在20％左右，但步骤较多，不利于大规模的工业化生产。
目前，有报道以水杨醛为原料的合成路线最为简洁，但是溴乙酰氯和 Pd-C价格昂贵，并且对于间断性合成而言，Pd-C的套用次数大大减少，使得成本提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，反应步骤少，后处理简便，产物纯度高。
为实现上述目的，本发明提供了一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，合成反应路线如下：
优选的，中间体Ⅰ的合成反应式如下：
反应时，于反应瓶中加入三氯化铝、二氯甲烷，10-15℃下滴加溴乙酰氯与二氯甲烷混合液，升温至30℃搅拌30min，滴加水杨醛与二氯甲烷混合液，滴毕，升温至35℃，保温搅拌24h；TLC监测反应时，取少量反应液加水，浓盐酸调pH至1，加DCM后取有机相；
将反应液降温至20℃，缓慢加入碎冰与二氯甲烷中，控温25℃以内，滴毕加浓盐酸，搅拌30min后分液；水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相纯化水洗一次后，使用饱和氯化钠溶液洗一次；有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液38℃以下浓缩至干；
加入乙酸乙酯和正己烷升温至35-38℃搅拌30min，缓慢降至室温，搅拌 30min，继续冰水浴30min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷＝1:1混合液淋洗， 40℃真空干燥的中间体Ⅰ。
优选的，中间体Ⅱ的合成反应式如下：
反应时，于反应瓶中加入冰乙酸，降温至20℃，分批加入硼氢化钠，25 ℃搅拌1h，析出白色固体；分批加入中间体Ⅰ，于25℃反应1h，TLC监测反应完全；
加入纯化水搅拌，浓盐酸调pH至1-2，25℃搅拌30min，加入乙酸乙酯，搅拌，分液；水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，55℃浓缩至干，得固体；
加入二氯甲烷，搅拌升温至35℃，搅拌1h，降至室温搅拌1h，冰水浴搅拌1h后，抽滤后滤饼用二氯甲烷淋洗，45℃真空干燥得中间体Ⅱ。
优选的，中间体Ⅲ的合成反应式如下：
反应时，将中间体Ⅱ加入反应瓶中，加入丙酮、对甲苯磺酸，降温；0-5 ℃滴加2-甲氧基丙烯，控温0-5℃；滴毕，保温反应1h，TLC监测；加入 N-苄基叔丁胺，升温至55℃，反应22h，TLC监测；降温至25℃搅拌10-20min，抽滤，滤液浓缩；蒸干得油状物，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20)、硅胶，升温至55℃，搅拌1h；抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20) 升温至55℃，搅拌30min，抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯/正己烷(1:20)搅拌30min，抽滤，合并滤液，45℃浓缩至干，得固体；
加入甲醇搅拌升温至55℃至固体全部溶解，降温至20℃，搅拌1h；降温至0-5℃，搅拌4h，抽滤，滤饼用0-5℃甲醇淋洗，然后45℃真空干燥，即得。
因此，本发明采用上述一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，具有如下技术效果：
(1)本发明的合成过程中无高温高压反应，反应步骤少，后处理简便，有利于实现硫酸沙丁胺醇的生产工业化。
(2)通过上述合成方法，产品收率高，步骤短、杂质含量低。
下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施方式
下面对本发明的实施方式做进一步的说明。
一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，合成反应路线如下：
(1)中间体Ⅰ的合成
反应时，于1L反应瓶中加入136.5g三氯化铝、300mL二氯甲烷，10-15 ℃下滴加96.7g溴乙酰氯与50mL二氯甲烷混合液，升温至30℃搅拌30min，滴加50g水杨醛与50mL二氯甲烷混合液，滴毕，升温至35℃，保温搅拌24h。 TLC监测反应(取少量反应液，加水，浓盐酸调PH至1，加DCM，取有机相)。
将反应液降温至20℃，缓慢加入500g碎冰与100mL二氯甲烷中，控温25℃以内，滴毕加50mL浓盐酸，搅拌30min，分液。水相用200mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相200mL纯化水洗一次，200mL饱和氯化钠溶液洗一次。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液38℃以下浓缩至干。加入75mL 乙酸乙酯和75mL正己烷升温至35-38℃搅拌30min，缓慢降至室温，搅拌30min，继续冰水浴30min，抽滤，滤饼用20mL乙酸乙酯：正己烷＝1:1混合液淋洗，40℃真空干燥的中间体Ⅰ，收率60％。
(2)中间体Ⅱ的合成
反应时，于500mL反应瓶中加入80mL冰乙酸，降温至20℃，分批加入3.5g硼氢化钠，硼氢化钠在溶解的过程中会放热剧烈，产生氢气，25℃搅拌1h，析出白色固体。分批加入15g中间体Ⅰ，25℃反应1h。TLC监测反应完全。
加入150mL纯化水搅拌，浓盐酸调pH至1-2，25℃搅拌30min，加入 200mL乙酸乙酯，搅拌，分液。水相加入80mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液100mL洗涤两次。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，55℃浓缩至干，得固体。加入45mL二氯甲烷，搅拌升温至35℃，搅拌1h，降至室温搅拌1h，冰水浴搅拌1h。抽滤，滤饼用10mL二氯甲烷淋洗。45℃真空干燥得中间体Ⅱ，收率70％-80％。
(3)中间体Ⅲ的合成
反应时，将18g中间体Ⅱ加入反应瓶中，加入90g丙酮、0.09g对甲苯磺酸，降温。0-5℃滴加13.4g 2-甲氧基丙烯。控温0-5℃，滴毕，保温反应1h， TLC监测。加入26.25g N-苄基叔丁胺。升温至55℃。反应22h，TLC监测。降温至25℃搅拌10-20Min，抽滤，滤液浓缩。蒸干得油状物，加入180mL 乙酸乙酯/正己烷(1:20)，20.2g硅胶，升温至55℃，搅拌1h。抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入180mL乙酸乙酯/正己烷(1:20)升温至55℃，搅拌 30min，抽滤，滤饼加入到反应瓶中，加入90mL乙酸乙酯/正己烷(1:20)搅拌30min，抽滤，合并滤液，45℃浓缩至干，得固体。
加入72g甲醇搅拌升温至55℃至固体全部溶解，降温至20℃，搅拌1h。降温至0-5℃，搅拌4h，抽滤，滤饼用15mL0-5℃甲醇淋洗，得产品45℃真空干燥。收率70％-80％。
因此，本发明采用上述一种硫酸沙丁胺醇中间体的合成方法，反应步骤少，后处理简便，产物纯度高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
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