一种利用微通道反应器由酮制备手性醇的方法
阅读说明：本技术 一种利用微通道反应器由酮制备手性醇的方法 (Method for preparing chiral alcohol from ketone by using microchannel reactor ) 是由 张启龙 田明刚 高禄丰 许坤 王红磊 李永红 于 2021-09-16 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种利用微通道反应器由酮制备手性醇的方法,属于药物中间体合成技术领域,所述酮为N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯,所述手性醇为(R)-叔丁基(2-(2,2-二甲基-4H-苯并[D][1,3]二恶英-6-基)-2-羟乙基)。本发明以酮的四氢呋喃溶液为原料采用微通道反应器经过Corey-Bakshi-Shibata还原手性还原技术得到手性醇,本发反应条件控制精准、反应时间短、反应选择性好,产品手性纯度高。(The invention relates to a method for preparing chiral alcohol from ketone by using a microchannel reactor, belonging to the technical field of synthesis of drug intermediates, wherein the ketone is N- (2- (2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-6-yl) -2-oxoethyl) tert-butyl carbamate, and the chiral alcohol is (R) -tert-butyl (2- (2, 2-dimethyl-4H-benzo [ D ] [1,3] dioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl). According to the method, a tetrahydrofuran solution of ketone is used as a raw material, a microchannel reactor is adopted to obtain the chiral alcohol through a Corey-Bakshi-Shibata reduction chiral reduction technology, the reaction condition is accurately controlled, the reaction time is short, the reaction selectivity is good, and the chiral purity of the product is high.)
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种利用微通道反应器由酮制备手性醇的方法。
背景技术
(R)-叔丁基(2-(2,2-二甲基-4H-苯并[D][1,3]二恶英-6-基)-2-羟乙基)是合成维兰特罗和沙美特罗的关键手性中间体，化学结构式如下：
目前合成该手性中间体的工艺技术主要是通过Corey-Bakshi-Shibata反应实现的，具体合成工艺路线如下：
Corey-Bakshi-Shibata反应，简称CBS还原，也称Itsuno-Corey还原，是酮在手性硼杂恶唑烷(CBS催化剂)和乙硼烷的醚溶液催化下被立体选择性还原为醇的有机反应。该反应被广泛应用到药物和成制备中，并成功应用到工业化生产中。
文献(Organic&Biomolecular Chemistry,1(7),1106-1111；2003)在5℃条件下，反应2小时，收率99％，化学纯度未记载，手性纯度96％；专利WO2014041565A2中在-10℃条件下，反应1小时，收率70％，化学纯度98.06％，手性纯度﹤96％，其中手性S异构体占2.2％。文献(中国医药工业杂志,2020,51(10)1262-1265.)在-12℃条件下，反应2小时，收率92％，化学纯度99.45％，手性纯度99.31％。
但是此工艺路线主要有如下缺陷：(1)反应温度较低，一般需要-(10-15)℃条件下进行；(2)反应过程中放热剧烈，反应过程中体系温度难以精准控制；(3)反应选择性低，手性纯度低于97％；(4)反应过程需要严格控制无水操作。
传统工艺是在釜式反应器中进行的，反应温度控制不精确，反应的搅拌程度不均匀等原因导致手性纯度低，因此，急需开发一种选择性好、收率好、纯度高、适合大规模工业化生产的制备工艺。
发明内容
本发明公开了一种利用微通道反应器由酮制备手性醇的方法，针对现有技术上的不足，提供了一种采用微通道反应器由N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯制备(R)-叔丁基(2-(2,2-二甲基-4H-苯并[D][1,3]二恶英-6-基)-2-羟乙基)的方法。分别将硼烷四氢呋喃溶液与(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃溶液降至一定温度后通入第一微通道反应器中混合并反应，将得到的混合物再通入后续的2个微通道反应器得到手性还原物流，之后与降温后的酮的四氢呋喃溶液进入后续2个微通道反应器，再经后处理工艺得到手性醇纯品，本发明所述的酮的四氢呋喃溶液中的酮为N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，所述的微通道反应器由购自康宁反应器技术有限公司。
优选的，所述第一微通道反应器反应停留时间为5～15S，反应温度为-15～-10℃，反应压力为0～1.5MPa；后续的2个微通道反应器中每个微通道反应器的反应停留时间为5～15S，反应温度为12～15℃；反应压力为0～1.5MPa。
优选的，所述后处理工艺为蒸馏、萃取、析晶和过滤得手性醇。
优选的，所述微通道反应器的混合反应模块的材质为碳化硅、不锈钢、合金或者陶瓷，微通道反应器装置各物料进料方式均为隔膜泵驱动连续进料。所述的微通道反应器为山东豪迈化工技术有限公司微通道反应器，该微通道反应器包括预冷模块和反应模块。
优选的，所述硼烷四氢呋喃的浓度为1mol/L，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃浓度为1mol/L，所述酮的四氢呋喃溶液溶液为酮的四氢呋喃溶液，浓度为2mol/L。
优选的，所述通入第一微通道反应器混合模块1中的(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷四氢呋喃的摩尔比为5～10：100，酮的四氢呋喃溶液与硼烷四氢呋喃的摩尔比为1：1.1～1.4，硼烷四氢呋喃的流量为60mL/min，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃流量为6mL/min，酮的四氢呋喃溶液的流量为25mL/min。
本发明具有如下优势：
(1)反应选择性好，手性纯度＞99.8％，产品收率高，收率96％，通过设置合理的反应条件以及采用合适的反应设备实现反应物的快速有效混合和反应，精确控制停留时间与反应温度，提升反应转化率和选择性，有效避免副反应发生。
(2)显著提升反应时间，将原先3个小时的反应时间降低到30S，显著提升反应效率，提升单位时间内产品的产出量。
(3)反应安全性显著提升，实现反应过程的有效控制，提升反应的安全系数。
附图说明
图1为本发明的工艺流程示意简图
具体实施方式
实施例1：
(1)硼烷四氢呋喃和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃浓度均为1mol/L，将酮的四氢呋喃溶液配置成2mol/L，其中酮与四氢呋喃的质量比为1：4，本发明所述酮的四氢呋喃溶液中的酮为N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，由安徽德信佳生物医药有限公司提供。
(2)设置好微反应器装置中预冷器温度值，硼烷四氢呋喃溶液预冷温度设置为-13℃，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃预冷温度设置为-13℃，反应区预冷温度设置为-15℃。
(3)开启预冷区硼烷四氢呋喃换热器、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃换热器冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节设备温度，待设备温度降至设定值后依次开启原料输送泵。
(4)装置内各区预冷完成后，开启硼烷四氢呋喃泵，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时开启(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃泵，此时调节反应器装置内换热片管路上的针阀，将反应片内温度控制在反应条件下并保持稳定状态，其中微通道反应器反应温度为-13℃，反应时间10s，反应压力为0.3MPa。
(5)通过设置加料泵控制硼烷四氢呋喃的流量为60mL/min，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃流量为6mL/min，控制(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷四氢呋喃的摩尔比为1：10，酮的四氢呋喃溶液的流量为25mL/min，将反应后的混合物依次通过两个微通道反应器得到手性还原物流，所得手性还原物流与降温至-10℃的酮的四氢呋喃溶液再次经过两个微通道反应器并反应，其中酮的四氢呋喃溶液和硼烷四氢呋喃的摩尔比为1：1.2。
(6)反应液液相色谱测试，酮的四氢呋喃溶液转化率100％。
(7)取反应液7kg，10℃以下，滴加甲醇750g淬灭反应，真空浓缩溶剂，向残余物中加入3kg乙酸乙酯和3kg水，10℃搅拌1小时，分层，有机相以此用饱和食盐水和水洗涤一遍，干燥有机相，浓缩至无馏分流出加入1.5kg石油醚，搅拌过夜，过滤，干燥，得到白色固体，收率95％，化学纯度99.92％，手性纯度99.95％。
(8)实验结束，清洗设备，各泵同时输送甲醇，待反应器出口溶液澄清时可判断设备清沙干净，具体操作工艺流程示意简图如附图1。
实施例2：
(1)硼烷四氢呋喃和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃浓度均为1mol/L，将酮的四氢呋喃溶液配置成2mol/L，其中酮与四氢呋喃的质量比为1：3。
(2)设置好微反应器装置中预冷器温度值，硼烷四氢呋喃溶液预冷温度设置为-10℃，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃预冷温度设置为-10℃，反应区预冷温度设置为-12℃。
(3)开启预冷区硼烷四氢呋喃换热器、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃、酮的四氢呋喃溶液换热器冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节设备温度，待设备温度降至设定值后依次开启原料输送泵。
(4)装置内各区预冷完成后，开启硼烷四氢呋喃泵，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时开启(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃泵，此时调节反应器装置内换热片管路上的针阀，将反应片内温度控制在反应条件下并保持稳定状态，其中每个微通道反应器反应温度为-10℃，反应时间8s，反应压力为1.0MPa。
(5)通过设置加料泵控制硼烷四氢呋喃的流量为60mL/min，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃流量为6mL/min，控制(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷四氢呋喃的摩尔比为1：15，酮的四氢呋喃溶液的流量为25mL/min，将反应后的混合物依次通过两个微通道反应器得到手性还原物流，所得手性还原物流与降温至-10℃的酮的四氢呋喃溶液再次经过两个微通道反应器并反应，其中酮的四氢呋喃溶液和硼烷四氢呋喃的摩尔比为1：1.4。
(6)反应液液相色谱测试，酮的四氢呋喃溶液转化率100％。
(7)取反应液7kg，10℃以下，滴加甲醇750g淬灭反应，真空浓缩溶剂，向残余物中加入3kg乙酸乙酯和3kg水，10℃搅拌1小时，分层，有机相以此用饱和食盐水和水洗涤一遍，干燥有机相，浓缩至无馏分流出加入1.5kg石油醚，搅拌过夜，过滤，干燥，得到白色固体，收率95.7％，化学纯度99.93％，手性纯度99.92％。
(8)实验结束，清洗设备，各泵同时输送甲醇，待反应器出口溶液澄清时可判断设备清沙干净。
对比实施例1：
室温向30L玻璃反应釜中加入无水THF(2.5L)和1mol/L的(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃溶液(1mol/L，0.65L)，开启搅拌，降温至-13℃，然后于-12～-10℃滴加1mol/LBH3-THF(1mol/L，6.5L，6.5mol)，30min滴毕，继续搅拌1h。滴加酮的THF溶液(酮1kg，THF4kg)溶液，滴加过程温度不超过–12℃，1h滴毕，继续反应2h。滴加甲醇(1L)淬灭反应，反应液于50℃减压浓缩至近干，加入乙酸乙酯(6L)。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液于40℃减压浓缩，加入石油醚(2L)析晶，过滤，滤饼于40℃常压干燥得白色固体，收率82％，化学纯度98.35％，手性纯度98.25％。
对比实施例2：
(1)硼烷四氢呋喃和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃浓度均为1mol/L，将酮的四氢呋喃溶液配置成2mol/L，其中酮与四氢呋喃的质量比为1：4。
(2)设置好微反应器装置中预冷器温度值，硼烷四氢呋喃溶液预冷温度设置为-5℃，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃预冷温度设置为-5℃，反应区预冷温度设置为3℃。
(3)开启预冷区硼烷四氢呋喃换热器、(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃、酮的四氢呋喃溶液换热器冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节设备温度，待设备温度降至设定值后依次开启原料输送泵。
(4)装置内各区预冷完成后，开启硼烷四氢呋喃泵，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时开启(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃泵，此时调节反应器装置内换热片管路上的针阀，将反应片内温度控制在反应条件下并保持稳定状态，其中每个微通道反应器反应温度为-5℃，反应时间15s，反应压力为0.3MPa。
(5)通过设置加料泵控制硼烷四氢呋喃的流量为60mL/min，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃流量为6mL/min，控制(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷四氢呋喃的摩尔比为1：10，酮的四氢呋喃溶液的流量为25mL/min，将反应后的混合物依次通过两个微通道反应器得到手性还原物流，所得手性还原物流与降温至-10℃的酮的四氢呋喃溶液再次经过两个微通道反应器并反应，其中酮的四氢呋喃溶液和硼烷四氢呋喃的摩尔比为1：2。
(6)取反应液7kg，10℃以下，滴加甲醇750g淬灭反应，真空浓缩溶剂，向残余物中加入3kg乙酸乙酯和3kg水，10℃搅拌1小时，分层，有机相以此用饱和食盐水和水洗涤一遍，干燥有机相，浓缩至无馏分流出加入1.5kg石油醚，搅拌过夜，过滤，干燥，得到白色固体，收率84％，化学纯度97.78％，手性纯度95.56％。
(7)实验结束，清洗设备，各泵同时输送甲醇，待反应器出口溶液澄清时可判断设备清沙干净。
对比实施例3：
(1)硼烷四氢呋喃和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃浓度均为1mol/L，将酮的四氢呋喃溶液配置成2mol/L，其中酮与四氢呋喃的质量比为1：4。
(2)设置好微反应器装置中预冷器温度值，硼烷四氢呋喃溶液预冷温度设置为-13℃，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃预冷温度设置为-13℃，反应区预冷温度设置为-15℃。
(3)装置内各区预冷完成后，开启硼烷四氢呋喃泵，待温度稳定在设定值时开启(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃泵，同时通入降温至-10℃的酮的四氢呋喃溶液其中酮的四氢呋喃溶液和硼烷四氢呋喃的摩尔比为1：1.2。此时调节反应器装置内换热片管路上的针阀，将反应片内温度控制在反应条件下并保持稳定状态，其中微通道反应器反应温度为-13℃，反应时间10s，反应压力为0.3MPa。
(5)通过设置加料泵控制硼烷四氢呋喃的流量为60mL/min，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃流量为6mL/min，控制(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷四氢呋喃的摩尔比为1：10，酮的四氢呋喃溶液的流量为25mL/min，
取反应液7kg，10℃以下，滴加甲醇750g淬灭反应，真空浓缩溶剂，向残余物中加入3kg乙酸乙酯和3kg水，10℃搅拌1小时，分层，有机相以此用饱和食盐水和水洗涤一遍，干燥有机相，浓缩至无馏分流出加入1.5kg石油醚，搅拌过夜，过滤，干燥，得到白色固体，收率88.2％，化学纯度98.12％，手性纯度98.36％。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
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