(1s,4r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法
阅读说明：本技术 (1s,4r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法 (Preparation method of (1S,4R) -1-methyl-4- (1-methylvinyl) -2-cyclohexene-1-alcohol ) 是由 贺家伟 方向 钱洪胜 胡瑞君 范江涛 郭文龙 张文志 钟鑫 于 2020-12-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法。该制备方法中,先将柠檬烯与卤代试剂进行反应,得到式(1)中间体,然后将式(1)中间体与叔胺化合物进行反应,得到式(2)中间体,最后将式(2)中间体进行热解消除反应,得到(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇。该制备方法条件温和,无须经过制备条件要求高且安全风险较大的双氧水的氧化过程,也不需要昂贵的催化剂,收率高、产品纯度高,且步骤简单,能适用于工业化生产。(The invention relates to a preparation method of (1S,4R) -1-methyl-4- (1-methylvinyl) -2-cyclohexene-1-alcohol. In the preparation method, limonene is reacted with a halogenated reagent to obtain an intermediate shown in a formula (1), then the intermediate shown in the formula (1) is reacted with a tertiary amine compound to obtain an intermediate shown in a formula (2), and finally the intermediate shown in the formula (2) is subjected to pyrolysis elimination reaction to obtain (1S,4R) -1-methyl-4- (1-methylvinyl) -2-cyclohexene-1-alcohol. The system isThe preparation method has mild conditions, does not need the oxidation process of hydrogen peroxide with high preparation condition requirements and higher safety risk, does not need expensive catalysts, has high yield and product purity, has simple steps, and can be suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法。
背景技术
大麻二酚(简称CBD)是药用植物大麻中的主要化学成分，提取自雌性大麻植株，是大麻中的非成瘾性成分，具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎、止痛等药理作用。CBD不仅可以帮助控制GABA神经递质的消耗量，抑制大脑兴奋，降低癫痫发作，还可以帮助提高其他抗癫痫药物的疗效。甚至可以有效地消除四氢大麻酚(THC)对人体产生的致幻作用，被称为“反毒品化合物”(anti-marijuana compound)。
(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇是制备CBD的重要中间体之一，其传统的制备方法常以柠檬烯为原料经环氧化、加成(选择性开环)、氧化和消除四步反应，才得到(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，较早期文献报道中常采用较昂贵的选择性开环催化剂，如硫酸氧锆氧化物等，导致制备成本高，不利于工业化生产。
技术人员一直尝试开发新型的价格低廉的催化剂进行选择性开环反应，例如Peddinti R.K用性质不稳定的氯化物作催化剂来催化开环反应、Saidi M.R采用易潮解的磷钨酸等杂多酸作催化剂进行开环反应，以制备(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇。均存在催化效果不稳定、不可回收利用、且收率较低的缺点。另外，一技术方案公开了较便宜的碱溶液作为开环催化剂，但该技术方案中开环反应需回流18h，再经萃取、干燥、浓缩等步骤，且总收率仅能达到60％左右。另一技术方案公开的了在硼氢化钠和二苯基二硒存在下，氮气保护、降低温度等条件控制下进行开环反应，但由1,2-环氧柠檬烯至(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的反应总收率不超过67％。上述技术虽采用了稳定性更好的开环催化剂，但仍存在工艺时间长、步骤繁琐、收率较低的缺陷。
同时，上述传统的制备(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的技术中，均需要经过环氧化反应、开环加成反应、氧化反应和消除反应四步，整个工艺包含两步氧化反应，对反应条件要求较高，进行工业化生产时存在较大的安全风险，且步骤繁多，进一步提高了制备成本。
因此，开发一种制备工艺简单，且收率高的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法具有重要意义。
发明内容
基于此，本发明提供一种(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，该制备方法的收率高，且工艺简单，从而降低了(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备成本，适用于工业化生产。
本发明提供一种(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，包括以下步骤：
将柠檬烯、卤代试剂与水进行反应，得到式(1)中间体；
将所述式(1)中间体与叔胺化合物进行反应，得到式(2)中间体；
将所述式(2)中间体进行热解消除反应，得到(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇；
其中，X为卤素；R每次出现时，分别独立地选自碳原子数为1～20的直链烷基，或碳原子数为3～20的支链烷基，或碳原子数为3～20的环烷基，或碳原子数为5～20的芳香基或碳原子数为5～20的杂芳香基，或这些体系的组合。
在其中一些实施例中，所述柠檬烯为D-柠檬烯和R-柠檬烯中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述柠檬烯、卤代试剂与水进行双卤化反应和水解反应；所述双卤化加成和水解反应的步骤如下：将所述柠檬烯和所述卤代试剂与水混合，于30℃～120℃下反应。
在其中一些实施例中，所述双卤化加成和水解反应的体系中还添加有机溶剂，反应完毕后冷却分层，取有机相进行减压蒸馏，得到所述式(1)中间体。
在其中一些实施例中，所述卤代试剂与所述柠檬烯的物质的量之比为(0.7～5):1；所述水与所述柠檬烯的质量之比为(0.5～2):1；所述叔胺化合物与所述式(1)中间体的物质的量之比为(1～5):1。
在其中一些实施例中，所述将柠檬烯、卤代试剂与水进行反应的步骤在卤化加成用催化剂和相转移催化剂的作用下进行。
在其中一些实施例中，所述卤化加成用催化剂选自Cu(OAc)2·H2O和Mn(OAc)3·2H2O的至少一种；和/或
所述相转移催化剂选自季铵盐类相转移催化剂。
在其中一些实施例中，所述热解消除反应的条件为：于120℃～180℃下反应0.5h～5h。
在其中一些实施例中，所述将所述式(1)中间体与叔胺化合物进行反应的条件为：于10℃～90℃下反应1h～10h。
在其中一些实施例中，所述卤代试剂选自氯气、溴素、次溴酸盐、次氯酸盐或碘单质。
有益效果
本发明提供的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法中，打破传统的制备方法需要先将柠檬烯环氧化再选择性开环，而后经氧化和消除反应的固有路线，创造性地先将柠檬烯、卤代试剂与水进行反应得到式(1)中间体；然后将式(1)中间体与叔胺化合物进行反应，在比较温和的条件下进行一锅反应就能得到式(2)中间体，最后将式(2)中间体进行热解消除反应，得到(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇。该制备方法无须经过制备条件要求高且安全风险较大的双氧水的氧化过程，也不需要价格昂贵的催化剂，收率高、产品纯度高，且步骤简单，适用于工业化生产。
进一步地，上述(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法中，柠檬烯为D-柠檬烯或R-柠檬烯，D-柠檬烯或R-柠檬烯均为手性右旋柠檬烯，直接经过双卤化水解、与叔胺化合物反应和热解反应，得到具有手性的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇。(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇总收率可达70％以上，纯度在95％以上。
附图说明
图1为实施例1制得的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
传统的制备方法常以柠檬烯为原料经环氧化后，然后进行选择性开环，而后氧化和消除反应得到(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，该技术步骤繁多，制备成本高，且整个工艺包含两步氧化反应，对反应条件要求较高，工业化存在较大的安全风险。
例如，其中一技术方案采用昂贵的氧化物如硫酸氧锆等作催化剂进行选择性开环反应，该过程中采用的氧化物如硫酸氧锆价格昂贵，导致制备成本高，不利于工业化生产。
本发明的技术人员在经过大量的实验探究后，获得本发明中收率高、工艺简单、适用于工业化生产的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法。
(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的结构如下所示：
本发明一实施方式提供了一种(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法，包括以下步骤S10～S30。
步骤S10、将柠檬烯、卤代试剂与水进行反应，得到式(1)中间体；
其中，X为卤素。
将柠檬烯与卤代试剂进行双卤化加和水解反应，从而得到了式(1)中间体。
可理解，上述柠檬烯可以为左旋柠檬烯或右旋柠檬烯，也可以是两者的混合。
在其中一些优选的实施例中，柠檬烯选自D-柠檬烯和R-柠檬烯中的至少一种。
D-柠檬烯或R-柠檬烯为手性右旋柠檬烯，得到具有手性的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇。(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇总收率可达70％以上，纯度在95％以上。
在其中一些实施例中，步骤S10中，将柠檬烯、卤代试剂和水进行双卤化加成和水解反应；进一步地，双卤化加成和水解反应的步骤如下S11
S11、将上述柠檬烯和上述卤代试剂和水混合，于30℃～120℃下反应1～10h。
在其中一些实施例中，上述步骤S11中，卤代试剂与柠檬烯的物质的量之比为(0.7～5):1；水与柠檬烯质量之比为(0.5～2):1。
通过控制卤代试剂、柠檬烯和水的用量，使反应向有利于生成式(1)中间体的方向进行，从而提高反应的产率。
在其中一些实施例中，步骤S10中双卤化加成和水解反应的体系中还添加有机溶剂，进一步还包括如下步骤S12。
步骤S12、双卤化加成和水解反应完毕后，冷却分层，取有机相进行减压蒸馏，得到式(1)中间体。
进一步地，上述有机溶剂选自甲醇、甲苯、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的至少一种。进一步地，经减压蒸馏可回收有机溶剂。
在其中一些实施例中，于绝压150Pa～160Pa下进行减压蒸馏，接收120℃～130℃的馏分，得到式(1)中间体。
可理解，当步骤S10中可直接采用水作反应溶剂，反应完毕后冷却分层，含式(1)中间体的粗产物为有机相。
进一步地，步骤S10中将柠檬烯、卤代试剂与水进行反应的步骤在卤化加成用催化剂和相转移催化剂的作用下进行。
在上述卤化加成用催化剂的作用下，使反应向有利于生成式(1)中间体的方向进行，同时，相转移催化剂能降低物料之间的表面能，使物料充分接触，从而提高反应的产率。
在其中一些实施例中，卤化加成用催化剂选自Cu(OAc)2·H2O和Mn(OAc)3·2H2O中的至少一种。
需要说明的是，醋酸铜可以是无水醋酸铜盐，也可以是醋酸铜水合物；醋酸锰以是无水醋酸锰盐，也可以是醋酸锰水合物。
在其中一些实施例中相转移催化剂选自季铵盐类相转移催化剂。
在其中一些实施例中，季铵盐类催化剂具有如下结构：
(R1)4N+X-
其中，X的含义如上所述。
具体的，X选自Cl、Br或I；
R1分别独立地选自碳原子数为1～20的直链烷基、或碳原子数为3～20的支链烷基，或碳原子数为3～20的环烷基，或这些体系的组合。具体的，R1均相同，选自-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9。
在其中一些实施例中，卤化加成用催化剂与柠檬烯的物质的量之比为(0.005～0.1):1。
在其中一些实施例中，相转移催化剂与柠檬烯的重量比为(0.001～0.01):1。
在其中一些实施例中，X为Cl、Br或I；进一步地，步骤S10中，卤化试剂选自氯气、溴素、次溴酸盐、次氯酸盐或碘单质；具体地，次溴酸盐选自次溴酸钠或次溴酸钾；次氯酸盐选自次氯酸钠或次氯酸钾。
步骤S20、将步骤S10获得的式(1)中间体与叔胺化合物进行反应，得到式(2)中间体：
其中，R分别独立地选自碳原子数为1～20的直链烷基，或碳原子数为3～20的支链烷基，或碳原子数为3～20的环烷基，或碳原子数为5～20的芳香基或碳原子数为5～20的杂芳香基，或这些体系的组合。
步骤S20中，将式(1)中间体与叔胺化合物进行一锅反应，式(1)中间体在叔胺化合物的作用下进行一锅反应，能在较温和的反应条件下就得到含季铵盐基团的式(2)中间体，从而克服了传统的制备技术中采用双氧水进行氧化反应时，导致的制备条件严苛、安全风险高的缺陷。
可理解，步骤S20中，叔胺化合物具有式(3)所示结构：
NR3 (3)
其中，R的含义如上所述。
进一步地，式(3)中，每个R相同，选自碳原子数为1～10的直链烷基、或碳原子数为3～10的支链烷基，进一步地，R选自-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9。
在其中一些实施例中，步骤S20中，将式(1)中间体与叔胺化合物进行反应的条件为：于10℃～90℃下反应1h～10h。
在其中一些实施例中，步骤S20中，叔胺化合物与式(1)中间体的物质的量之比为(1～5):1。
进一步地，步骤S20中，叔胺化合物与式(1)中间体的物质的量之比为(1～2):1。
在其中一些实施例中，步骤S20中，上述叔胺化合物与式(1)中间体的反应在有机溶剂中进行，进一步地，有机溶剂选自乙腈、甲醇、甲苯、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的至少一种；反应完毕后过滤得到滤饼，再用有机溶剂对滤饼进行反复冲洗，得到式(2)中间体。具体的，有机溶剂为乙腈。
步骤S30、将步骤S20获得的式(1)中间体进行热解消除反应，得到(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇。
在其中一些实施例中，上述热解消除反应的条件为：于120℃～180℃下反应0.5h～5h。
进一步地，步骤S30中，热解消除反应后，对热解消除反应得到的产物进行减压蒸馏，得到(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇；进一步地，于绝压150Pa～160Pa下进行减压蒸馏，接收70℃～74℃的馏分，得到(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇。
在其中一些实施例中，步骤S30中，热解消除反应于绝压150Pa～160Pa下进行；此时，一边反应一边进行减压精馏。
上述(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法中，先将柠檬烯与卤代试剂进行双卤化加成反应并水解，得到式(1)中间体，然后将式(1)中间体与叔胺化合物进行反应，得到含季铵盐基团的式(2)中间体，最后将式(1)中间体进行热解消除反应，得到(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇。该制备方法无须经过制备条件且风险较大的双氧水的氧化过程，也不需要昂贵的催化剂，收率高、产品纯度高，且步骤简单，能适用于工业化生产。
下面将结合具体的实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于下述实施例，应当理解，所附权利要求概括了本发明的范围，在本发明构思的引导下本领域的技术人员应意识到，对本发明的各实施例所进行的一定的改变，都将被本发明的权利要求书的精神和范围所覆盖。
实施例1
1)中间体1的制备：在500mL三口烧瓶中加入D-柠檬烯81.6g，100mL二氯乙烷和100mL水，次氯酸钠70.0g，Cu(OAc)2·H2O为1.2g以及TMAB0.2g，升温至80℃进行回流反应，反应6h取样进行测试，结果表明D-柠檬烯含量小于1％，停止反应，冷却后分层，取有机层减压蒸馏回收二氯乙烷后得到含中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇的粗品，质量为111.5g，进一步于绝压150Pa～160Pa下进行减压蒸馏，接收120℃～124℃的馏分，得到103.9g中间体1，收率为88.6％，经测试得到的中间体1的纯度为96.2％。
2)中间体2的制备：在250mL反应釜中加入上述中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇质量90.0g，乙腈126mL，三甲胺84.9g，升温到80℃反应8h。反应结束后取样进行检测，原料中间体1的含量小于1％，停止反应冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈洗涤2次，烘干得到中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐111.4g，收率为91.9％，经检测中间体2的纯度为93.8％。
3)(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备：称取90.0g中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐于250mL的三口烧瓶中，连接好30cm的精馏柱及冷凝管，开始进行减压蒸馏反应(绝压150Pa～160Pa)，升温至油浴温度达到130℃时，中间体2开始融化为透明液体，略带黄色，当油浴温度为升至150℃，精馏柱塔顶温度稳定在72℃时接收馏分，蒸出无色透明液体(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇49.0g，收率为90.3％，经检测(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇纯度为95.7％。
进一步对步骤3)制得的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇进行核磁氢谱测试，谱图如附图1所示，测试结果表明按照本发明的技术方案成功得到了高纯度的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇。
(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的总收率为88.6％*91.9％*90.3％＝73.5％
实施例2
1)中间体1的制备：在500mL三口烧瓶中加入D-柠檬烯81.6g，100mL二氯乙烷和100mL水，次溴酸钠111.8g，Cu(OAc)2·H2O为1.2g，TMAB0.2g，升温至80℃进行回流反应，反应6h取样进行测试，结果表明D-柠檬烯含量小于1％，停止反应，冷却后分层，取有机层减压蒸馏回收二氯乙烷后得到含中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇的粗品137.5g，进一步于绝压150Pa～160Pa下进行减压蒸馏，接收126℃～129℃的馏分，得到128.5g中间体1，收率为88.3％，经检测中间体1的纯度为96.1％。
2)中间体2的制备：在250mL反应釜中加入上述中间体1(1S,4R)-2-溴-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇质量120.0g，乙腈150mL，三甲胺84.9g，升温到80℃反应8h。反应结束后取样进行检测，原料中间体1的含量小于1％。停止反应冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈洗涤2次，烘干得到中间体2产物(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐140.8g，收率为91.6％，经检测中间体2的纯度为93.7％。
3)(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备：称取100.0g中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐于250mL的三口烧瓶中，连接好30cm的精馏柱及冷凝管，开始进行减压蒸馏反应(绝压150Pa～160Pa)。升温至油浴温度达到130℃时，中间体2开始融化为透明液体，略带黄色。当油浴温度升至150℃，精馏柱塔顶温度稳定在72℃时接收馏分，蒸出无色透明液体(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇46.2g，收率为90.2％，经检测(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的纯度为95.6％。
(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的总收率为88.3％*91.6％*90.2％＝73.0％
实施例3
1)中间体1的制备：在500mL三口烧瓶中加入D-柠檬烯81.6g，100mL二氯乙烷和100mL水，次溴酸钠111.8g，Mn(OAc)3·2H2O为1.4g，TMAB0.2g，升温至90℃进行回流反应，反应10h取样进行测试，结果表明D-柠檬烯的含量小于1％。停止反应，冷却后分层，取有机层减压蒸馏回收二氯乙烷后得到含中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇的粗品132.4g，进一步于绝压150Pa～160Pa下进行减压蒸馏，接收126℃～129℃的馏分，得到128.4g中间体1，收率为88.1％，经检测中间体1的纯度为95.9％。
2)中间体2的制备：在250mL反应釜中加入上述中间体1(1S,4R)-2-溴-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇质量120.0g，乙腈150mL，三甲胺84.9g，升温到60℃反应10h。反应结束后取样进行检测，原料中间体1的含量小于1％。停止反应冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈洗涤2次，烘干得到中间体2产物(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐140.7g，收率为91.7％，经检测中间体2的纯度为93.7％。
3)(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备：称取100.0g中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐于250mL的三口烧瓶中，连接好30cm的精馏柱及冷凝管，开始进行减压蒸馏反应(绝压150Pa～160Pa)。升温至油浴温度达到130℃时，中间体2开始融化为透明液体，略带黄色。当油浴温度升至150℃，精馏柱塔顶温度稳定在72℃时接收馏分，蒸出无色透明液体(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇46.2g，收率为90.4％，经检测(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的纯度为95.8％。
(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的总收率为87.6％*90.3％*88.7％＝73.0％
实施例4
1)中间体1的制备：在500mL三口烧瓶中加入D-柠檬烯81.6g，100mL环己烷和100mL水，次氯酸钠70.0g，Cu(OAc)2·H2O为1.2g，TMAB0.2g，升温至70℃进行回流反应，反应7h取样进行测试，结果表明D-柠檬烯含量小于1％。停止反应，冷却后分层，取有机层减压蒸馏回收二氯乙烷后得到含中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇的粗品113.5g，进一步于绝压150Pa～160Pa下进行减压蒸馏，接收120℃～124℃的馏分，得到103.7g中间体1，经测试得到的中间体1的纯度为95.8％，收率为88.1％。
2)中间体2的制备：在250mL反应釜中加入上述中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇质量90.0g，乙腈126mL，三甲胺84.9g，升温到80℃反应8h。反应结束后取样进行检测，原料中间体1的含量小于1％，停止反应，冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈洗涤2次，烘干得到中间体2产物(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐111.0g，经检测中间体2的纯度为93.9％，收率为92.0％。
3)(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备：称取90.0g中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐于250mL的三口烧瓶中，连接好30cm的精馏柱及冷凝管，开始进行减压蒸馏反应(绝压150Pa～160Pa)。升温至油浴温度达到130℃时，中间体2开始融化为透明液体，略带黄色，当油浴温度为升至150℃，精馏柱塔顶温度稳定在72℃时接收馏分，蒸出无色透明液体(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇49.1g，收率为90.4％，经检测(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇纯度为95.7％。
(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的总收率为88.1％*90.0％*90.4％＝73.3％
实施例5
1)中间体1的制备：在500mL三口烧瓶中加入D-柠檬烯81.6g，100mL环己烷和100mL水，次氯酸钠70.0g，Cu(OAc)2·H2O为2.4g，TMAB为0.2g，升温至80℃进行回流反应，反应6h取样进行测试，结果表明D-柠檬烯含量小于1％。停止反应，冷却后分层，取有机层减压蒸馏回收二氯乙烷后得到含中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇的粗品113.5g，进一步于绝压150Pa～160Pa下进行减压蒸馏，接收120℃～124℃的馏分，得到103.6g中间体1，经测试得到的中间体1的纯度为95.8％，收率为88.0％。
2)中间体2的制备：在250mL反应釜中加入上述中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇质量90.0g，乙腈126mL，三乙胺145.3g，升温到60℃反应10h。反应结束后取样进行检测，原料中间体1的含量小于1％，停止反应冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈洗涤2次，烘干得到中间体2产物(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三乙基铵盐110.9g，经检测中间体2的纯度为94.0％，收率为92.0％。
3)(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备：称取90.0g中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三乙基铵盐于250mL的三口烧瓶中，连接好30cm的精馏柱及冷凝管，开始进行减压蒸馏反应(绝压150Pa～160Pa)。升温至油浴温度达到143℃时，中间体2开始融化为透明液体，略带黄色，当油浴温度为升至150℃，精馏柱塔顶温度稳定在72℃时接收馏分，蒸出无色透明液体(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇49.1g，收率为90.3％，经检测(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇纯度为95.7％。
(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的总收率为88.0％*92.0％*90.3％＝73.1％
实施例6
1)中间体1的制备：在500mL三口烧瓶中加入D-柠檬烯(81.6)g，100mL二氯乙烷和40.8mL水，次氯酸钠(44.6)g，Cu(OAc)2·H2O为1.2g以及TMAB0.2g，升温至80℃进行回流反应，反应6h取样进行测试，结果表明D-柠檬烯含量小于1％，停止反应，冷却后分层，取有机层减压蒸馏回收二氯乙烷后得到含中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇的粗品，质量为110.1g，进一步于绝压150Pa～160Pa下进行减压蒸馏，接收120℃～124℃的馏分，得到99.8g中间体1，收率为84.8％，经测试得到的中间体1的纯度为95.8％。
2)中间体2的制备：在250mL反应釜中加入上述中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇质量90.0g，乙腈126mL，三甲胺56.6g，升温到80℃反应8h。反应结束后取样进行检测，原料中间体1的含量小于1％，停止反应冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈洗涤2次，烘干得到中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐110.7g，收率为91.7％，经检测中间体2的纯度为93.8％。
3)(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备：称取90.0g中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐于250mL的三口烧瓶中，连接好30cm的精馏柱及冷凝管，开始进行减压蒸馏反应(绝压150Pa～160Pa)，升温至油浴温度达到130℃时，中间体2开始融化为透明液体，略带黄色，当油浴温度为升至150℃，精馏柱塔顶温度稳定在72℃时接收馏分，蒸出无色透明液体(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇49.0g，收率为90.4％，经检测(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇纯度为95.8％。
(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的总收率为84.8％*91.7*90.4＝70.3％
实施例7
1)中间体1的制备：在500mL三口烧瓶中加入D-柠檬烯81.6g，100mL二氯乙烷和163mL水，次氯酸钠223.0g，Cu(OAc)2·H2O为2.4g以及TMAB-0.4g，升温至60℃进行回流反应，反应9h取样进行检测，结果表明D-柠檬烯含量小于1％，停止反应，冷却后分层，取有机层减压蒸馏回收二氯乙烷后得到含中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇的粗品，质量为117.9g，进一步于绝压150Pa～160Pa下进行减压蒸馏，接收120℃～124℃的馏分，得到105.7g中间体1，收率为90.2％，经测试得到的中间体1的纯度为96.3％。
2)中间体2的制备：在250mL反应釜中加入上述中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇质量90.0g，乙腈126mL，三甲胺141.5g，升温到80℃反应8h。反应结束后取样进行检测，原料中间体1的含量小于1％，停止反应冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈洗涤2次，烘干得到中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐111.6g，收率为92.3％，经检测中间体2的纯度为94.2％。
3)(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备：称取90.0g中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐于250mL的三口烧瓶中，连接好30cm的精馏柱及冷凝管，开始进行减压蒸馏反应(绝压150Pa～160Pa)，升温至油浴温度达到130℃时，中间体2开始融化为透明液体，略带黄色，当油浴温度为升至150℃，精馏柱塔顶温度稳定在72℃时接收馏分，蒸出无色透明液体(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇49.3g，收率为90.5％，经检测(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇纯度为95.8％。
(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的总收率为90.2％*92.3％*90.5％＝75.4％
实施例8
1)中间体1的制备：在500mL三口烧瓶中加入D-柠檬烯81.6g，100mL二氯乙烷和81.6mL水，次氯酸钠111.6g，Cu(OAc)2·H2O为1.2g以及TMAB-0.2g，升温至80℃进行回流反应，反应6h取样进行检测，结果表明D-柠檬烯含量小于1％，停止反应，冷却后分层，取有机层减压蒸馏回收二氯乙烷后得到含中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇的粗品，质量为114.6g，进一步于绝压150Pa～160Pa下进行减压蒸馏，接收120℃～124℃的馏分，得到104.2g中间体1，收率为88.9％，经测试得到的中间体1的纯度为96.2％。
2)中间体2的制备：在250mL反应釜中加入上述中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇质量90.0g，乙腈126mL，三甲胺84.9g，升温到80℃反应8h。反应结束后取样进行检测，原料中间体1的含量小于1％，停止反应冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈洗涤2次，烘干得到中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐111.2g，收率为91.6％，经检测中间体2的纯度为93.7％。
3)(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备：称取90.0g中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐于250mL的三口烧瓶中，连接好30cm的精馏柱及冷凝管，开始进行减压蒸馏反应(绝压150Pa～160Pa)，升温至油浴温度达到130℃时，中间体2开始融化为透明液体，略带黄色，当油浴温度为升至150℃，精馏柱塔顶温度稳定在72℃时接收馏分，蒸出无色透明液体(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇49.0g，收率为90.4％，经检测(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇纯度为95.7％。
(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的总收率为88.9％*91.6％*90.4％＝73.6％
实施例9
1)中间体1的制备：在500mL三口烧瓶中加入L-柠檬烯81.6g，100mL二氯乙烷和100mL水，次氯酸钠70.0g，Cu(OAc)2·H2O为1.2g以及TMAB0.2g，升温至80℃进行回流反应，反应6h取样进行测试，结果表明L-柠檬烯含量小于1％，停止反应，冷却后分层，取有机层减压蒸馏回收二氯乙烷后得到含中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇的粗品，质量为114.1g，进一步于绝压150Pa～160Pa下进行减压蒸馏，接收120℃～124℃的馏分，得到100.8g中间体1，收率为85.5％，经测试得到的中间体1的纯度为95.7％。
2)中间体2的制备：在250mL反应釜中加入上述中间体1(1S,4R)-2-氯-4-(1-甲基乙烯基)-1-甲基-环己醇质量90.0g，乙腈126mL，三甲胺84.9g，升温到80℃反应8h。反应结束后取样进行检测，原料中间体1的含量小于1％，停止反应冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈洗涤2次，烘干得到中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐110.6g，收率为91.6％，经检测中间体2的纯度为93.7％。
3)(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备：称取90.0g中间体2(1S,4R)(2-羟基-5-(1-甲基乙烯基)-2-甲基环己烷基)-三甲基铵盐于250mL的三口烧瓶中，连接好30cm的精馏柱及冷凝管，开始进行减压蒸馏反应(绝压150Pa～160Pa)，升温至油浴温度达到130℃时，中间体2开始融化为透明液体，略带黄色，当油浴温度为升至150℃，精馏柱塔顶温度稳定在72℃时接收馏分，蒸出无色透明液体(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇48.9g，收率为90.1％，经检测(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇纯度为95.6％。
(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的总收率为85.5％*91.6％*90.1％＝70.6％
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
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