一种药物分子动力学模拟限制势方法及系统
阅读说明：本技术 一种药物分子动力学模拟限制势方法及系统 (Method and system for simulating restriction potential by using drug molecular dynamics ) 是由 刘锴 谢雅榆 黄炳耀 刘永宏 高程海 阳蓝田 谢沛桃 于 2021-01-18 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物设计技术领域,尤其是一种药物分子动力学模拟限制势方法及系统包括下述步骤：通过常规动力学模拟计算,获得分子的动力学轨迹：设定采样平衡区域,并读取所述采样平衡区域内,所述分子中所有原子随时间位置变化的轨迹；计算所述分子中各个原子位置坐标随时间变化的平均值,并将各个原子按照所述平均值由小到大排序；根据预设的创建量,根据所述创建量创建参考原子列表；在所述参考原子列表中获取参考原子,根据所述参考原子的序号并通过计算所述参考原子的键长、键夹角及二面角的简谐振动常数,以获得分子的限制势。本发明合理的选择参考原子,避免因参考原子选择不当,而产生的计算的误差甚至错误。(The invention relates to the technical field of drug design, in particular to a method and a system for simulating a restriction potential of drug molecular dynamics, which comprises the following steps: by conventional kinetic simulation calculations, kinetic trajectories of molecules were obtained: setting a sampling balance area, and reading the locus of all atoms in the molecule changing along with the position of the time in the sampling balance area; calculating the average value of the position coordinates of each atom in the molecule along with the change of time, and sequencing each atom from small to large according to the average value; creating a reference atom list according to a preset creating amount and the creating amount; and acquiring reference atoms from the reference atom list, and calculating the bond length, the bond angle and the simple harmonic vibration constant of the dihedral angle of the reference atoms according to the serial numbers of the reference atoms to obtain the molecular limit potential. The invention reasonably selects the reference atoms, and avoids the calculation error and even error caused by improper selection of the reference atoms.)
技术领域
本发明涉及药物设计技术领域，尤其是一种药物分子动力学模拟限制势方法及系统。
背景技术
随着高性能计算技术的发展，药物分子动力学模拟逐渐成为预测药物小分子与靶蛋白结合活性最主要的理论计算手段。而限制势的引入可增加单位模拟时间内采样的效率，是提高结合活性预测精度的关键。Boresch等人于2003年给出了限制势的计算方法(Boresch,S.；Tettinger,F.；Leitgeb,M.；Karplus,M.,Absolute Binding FreeEnergies:A Quantitative Approach for Their Calculation.J.Phys.Chem.B 2003,107,9535-9551.)。理论上，对于平衡状态下的模拟体系，参考原子可任意选择，并且对计算限制势的大小无影响；但在实际应用过程中，由于动力学模拟采样时间有限，因此不同参考原子的选择对计算的重复性与准确性有较大影响。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种药物分子动力学模拟限制势方法及系统，合理的选择参考原子，避免因参考原子选择不当，而产生的计算的误差甚至错误。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种药物分子动力学模拟限制势方法，包括下述步骤：
S1.通过常规动力学模拟计算，获得分子的动力学轨迹：
S2.设定采样平衡区域，并读取所述采样平衡区域内，所述分子中所有原子随时间位置变化的轨迹；
S3.计算所述分子中各个原子位置坐标随时间变化的平均值，并将各个原子按照所述平均值由小到大排序；
S4.根据预设的创建量，获取步骤S3中对应所述创建量的所述原子作为参考原子列表；
S5.在所述参考原子列表中获取参考原子，根据所述参考原子的序号通过计算所述参考原子的键长、键夹角及二面角的简谐振动常数，以获得分子的限制势。
进一步地，在步骤S1中，分子的动力学轨迹包括蛋白动力学轨迹及小分子动力学轨迹。
进一步地，在所述步骤S3中，分别计算所述蛋白及所述小分子位置变化轨迹文件中各原子位置坐标随时间变化的平均值。
进一步地，在步骤S4中，获取所述创建量的所述蛋白及所述小分子对应的原子分别作为蛋白参考原子列表及小分子参考原子列表。
进一步地，在步骤S5中，参考原子的获取步骤包括：
A1、分别获取所述蛋白参考原子列表及所述小分子参考原子列表的第一个原子序号，并标记为蛋白参考原子P1及小分子参考原子L1；
A2、依次计算所述蛋白参考原子P1与所述蛋白参考原子列表中其他参考原子之间的空间距离，且将空间距离最大值的参考原子标记为蛋白参考原子P2；依次计算所述小分子参考原子L1与所述小分子参考原子列表中其他参考原子之间的空间距离，且将空间距离最大值的参考原子标记为小分子参考原子L2；
A3、依次分别计算所述蛋白参考原子P1及所述蛋白参考原子P2与所述蛋白参考原子列表中其他参考原子之间空间距离的和，且将空间距离最大值对应的参考原子作为蛋白参考原子P3；依次分别计算所述小分子参考原子L1及所述小分子参考原子L2与所述小分子参考原子列表中其他参考原子之间空间距离的和，且将空间距离最大值对应的参考原子作为小分子参考原子L3。
进一步地，在步骤S5中，根据所述蛋白参考原子及所述小分子参考原子的序号，计算所述蛋白参考原子P1与所述小分子参考原子L1、所述蛋白参考原子P2与所述小分子参考原子L2及所述蛋白参考原子P3与所述小分子参考原子L4之间的键长、键夹角及二面角的简谐振动常数，以获得分子限制势的数值。
进一步地，所述创建量为所述原子序列的前50％。
进一步地，包括采样执行模块、采样平衡区域设定模块、采样稳定性分析模块、参考原子建立模块及限制势计算模块，
所述采样执行模块用于所述分子的常规动力学模拟计算，以获得所述分子的动力学轨迹；
所述采样平衡区域设定模块用于采样平衡区域的设定，且所述采样平衡区域设定模块能够读取所述采样平衡区域内，所述分子中所有原子随时间位置变化的轨迹；
所述采样稳定性分析模块用于获取所述采样平衡区域设定模块的数据，且所述采样稳定性分析模块计算所述分子中各个原子位置坐标随时间变化的平均值；
所述参考原子建立模块用于获取所述采样稳定性分析模块的数据，并将各个原子按照所述平均值由小到大排序，以根据预设创建量的所述原子作为参考原子列表；且所述参考原子建立模块在所述参考原子列表中获取参考原子；
所述限制势计算模块用于根据所述蛋白参考原子及所述小分子参考原子的序号，并通过计算所述参考原子的键长、键夹角及二面角的简谐振动常数，以获得分子的限制势。
进一步地，还包括采样检测模块，所述采用检查模块用于获取所述采样平衡区域设定模块的数据，以对所述分子的动力学轨迹进行指标参数检测，且所述指标参数低于阈值时，所述采样检测模块控制所述采样平衡区域设定模块重新进行常规动力学模拟计算，并延长常规动力学模拟采样的时间。
本发明的有益效果是：
利用常规动力学模拟对分子进行计算，从而能够获得一段分子的动力学轨迹，通过对动力学轨迹进行划分后，计算所述分子中各个原子位置坐标随时间变化的平均值，从而能够根据平均值创建参考原子列表，并且在参考原子列表中获得参考原子，最后通过计算所述参考原子的键长、键夹角及二面角的简谐振动常数，以获得分子的限制势，实现了自动参考原子选择计算技术，操作简单，确保操作过程中，参考原子选择的唯一性，能有效避免计算错误。同时，自动限制势的计算方法使得参考势的计算，不需要人工进行干预，简化繁琐操作，并确保计算结果的可重复性和准确性。而且通过合理的选择参考原子，避免因参考原子选择不当，而产生的计算的误差甚至错误。
附图说明
图1是本发明一较佳实施方式的药物分子动力学模拟限制势方法的流程图。
图2是本发明一较佳实施方式的药物分子动力学模拟限制势方法的参考原子获取流程图。
图3是本发明一较佳实施方式的药物分子动力学模拟限制势方法的分子限制势能计算流程图。
图4是本发明一较佳实施方式的药物分子动力学模拟限制势系统的结构框图。
图中，1-采样执行模块，11-采样检测模块，2-采样平衡区域设定模块，3-采样稳定性分析模块，4-参考原子建立模块，5-限制势计算模块。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
请同时参见图1至图4，本实施例一较佳实施方式的药物分子动力学模拟限制势方法，包括下述步骤：
S1.通过常规动力学模拟计算，获得分子的动力学轨迹。分子的动力学轨迹包括蛋白动力学轨迹及小分子动力学轨迹。
S2.设定采样平衡区域，并读取采样平衡区域内，分子中所有原子随时间位置变化的轨迹。
S3.计算分子中各个原子位置坐标随时间变化的平均值，并将各个原子按照平均值由小到大排序。本实施例中，分别计算蛋白及小分子位置变化轨迹文件中各原子位置坐标随时间变化的平均值。
S4.根据预设的创建量，获取步骤S3中对应创建量的原子作为参考原子列表。参考原子列表分别作为蛋白参考原子列表及小分子参考原子列表。
如图2所示，参考原子的获取步骤包括：
A1、分别获取蛋白参考原子列表及小分子参考原子列表的第一个原子序号，并标记为蛋白参考原子P1及小分子参考原子L1；
A2、依次计算蛋白参考原子P1与蛋白参考原子列表中其他参考原子之间的空间距离，且将空间距离最大值的参考原子标记为蛋白参考原子P2；依次计算小分子参考原子L1与小分子参考原子列表中其他参考原子之间的空间距离，且将空间距离最大值的参考原子标记为小分子参考原子L2；
A3、依次分别计算蛋白参考原子P1及蛋白参考原子P2与蛋白参考原子列表中其他参考原子之间空间距离的和，且将空间距离最大值对应的参考原子作为蛋白参考原子P3；依次分别计算小分子参考原子L1及小分子参考原子L2与小分子参考原子列表中其他参考原子之间空间距离的和，且将空间距离最大值对应的参考原子作为小分子参考原子L3。
优选地，创建量为原子序列的前50％，以使步骤S3的原子按照平均值排列的前50％作为蛋白参考原子列表及小分子参考原子列表。
S5.在参考原子列表中获取参考原子，根据参考原子的序号通过计算参考原子的键长、键夹角及二面角的简谐振动常数，以获得分子的限制势。如图3所示，本实施例中，根据蛋白参考原子及小分子参考原子的序号，并通过计算蛋白参考原子P1与小分子参考原子L1、蛋白参考原子P2与小分子参考原子L2及蛋白参考原子P3与小分子参考原子L4之间的键长、键夹角及二面角的简谐振动常数，以获得分子限制势的数值。
本实施例利用常规动力学模拟对分子进行计算，从而能够获得一段分子的动力学轨迹，通过对动力学轨迹进行划分后，计算所述分子中各个原子位置坐标随时间变化的平均值，从而能够根据平均值创建参考原子列表，并且在参考原子列表中获得参考原子，最后通过计算所述参考原子的键长、键夹角及二面角的简谐振动常数，以获得分子的限制势，实现了自动参考原子选择计算技术，操作简单，确保操作过程中，参考原子选择的唯一性，能有效避免计算错误。同时，自动限制势的计算方法使得参考势的计算，不需要人工进行干预，简化繁琐操作，并确保计算结果的可重复性和准确性。
药物分子动力学模拟限制势方法所采用的药物分子动力学模拟限制势系统，包括采样执行模块1、采样平衡区域设定模块2、采样稳定性分析模块3、参考原子建立模块4及限制势计算模块5，
采样执行模块1用于分子的常规动力学模拟计算，以获得分子的动力学轨迹。
采样平衡区域设定模块2用于采样平衡区域的设定，且采样平衡区域设定模块2能够读取采样平衡区域内，分子中所有原子随时间位置变化的轨迹。
采样稳定性分析模块3用于获取采样平衡区域设定模块2的数据，且采样稳定性分析模块3计算分子中各个原子位置坐标随时间变化的平均值。
参考原子建立模块4用于获取采样稳定性分析模块3的数据，并将各个原子按照平均值由小到大排序，以根据预设创建量的原子作为参考原子列表；且参考原子建立模块4在参考原子列表中获取参考原子。
限制势计算模块5用于根据参考原子通过计算参考原子的键长、键夹角及二面角的简谐振动常数，以获得分子的限制势。
优先地，还包括采样检测模块11，采用检查模块11用于获取采样平衡区域设定模块2的数据，以对分子的动力学轨迹进行指标参数检测，且指标参数低于阈值时，采样检测模块11控制采样平衡区域设定模块2重新进行常规动力学模拟计算，并延长常规动力学模拟采样的时间。本实施来的指标参数包括密度，动能、势能等。
在采样检测模块11的作用下，能够保证平衡区域设定模块2保证分子的运动轨迹达到平衡状态。
本实施例的药物分子动力学模拟限制势系统，能够可自动合理的选择参考原子，避免因参考原子选择不当，而产生的计算的误差甚至错误。而且能够自动计算并输出限制势大小，减少因操作人员不同而导致计算结果的差异，避免造成数据错误。