具体实施方式

除非另有说明，如上文和整份公开内容中使用的以下用语，应理解为具有以下含义。

本文所使用的单数形式「一」、「一种」、「该」和「此」，包括复数的指代物，除非上下文另有明确说明。

本文中的所有数字可以理解为由「约」修饰，当提及诸如量、持续时间及此类的可测量值时，意味着包括特定值的±10％，较佳为±5％，更佳±1％，甚至更佳为±0.1％的变量，这些变量适用于描述酰胺类麻醉剂的所需量，如有例外除非另有说明。

如本文所用的术语「治疗(treat、treating或treatment)」包括预防性(preventative，例如防治性(prophylactic))、缓和性(palliative)及治愈性(curative)方法、用途或结果。术语「治疗(treatment或treatments)」也可指组成物或者药剂。本申请中，术语「治疗(treating)」包含以已知技术侦测到降低或是减缓一或多种疼痛的症状或征兆，或是疼痛控制药物的减少使用。疼痛及其症状可用该领域已知的方法评估，包括但不限于6分制描述式疼痛评估量表(6-point descriptive pain rating scale)、11分制数字疼痛评估量表(11-point NPRS)、视觉仿真量表(visual analog scale)、威斯康辛简易疼痛问卷(Wisconsin Brief Pain Questionnaire)、简易疼痛量表(Brief Pain Inventory)、麦基尔疼痛问卷暨简表(The McGill Pain Questionnaire and the short-form)、麦基尔疼痛问卷及包括疼痛控制方法的病患整体评估(Patient Global Assessment，PGA)的其他评分方法。对一人类个体而言，自陈报告可以用于判定疼痛等级，例如使用一0分为无痛到10分为最痛的分级量表。选择性地，在投予一本公开内容的药学组成物后，功能性磁振造影(functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)可用于判定一个体减少的疼痛。举例来说，相对于治疗前或是一或多个控制组的个体，本公开内容的方法若能使一个体的一或多种疼痛症状降低至少1％，则可考虑将其作为治疗方针。因此，前述降低可为约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或是100％，或是前述任意数值之间。一个体的治疗也可通过疼痛控制药物(诸如：鸦片类药物或其他麻醉剂)的减少使用、及/或与该等麻醉剂药物相关的副作用(诸如：与鸦片类药物有关的肠胃道症状)的减少予以评估。附加的药效问卷(诸如：术后复原指数(postsurgical recovery index))可用于评估疼痛与复原、以及可能与鸦片类药物使用有关的副作用。特别是，术后疼痛可为急性疼痛及/或慢性疼痛。急性疼痛的感受可能是立即的或长达7天(例如：手术后约1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天)。

术语「个体(subject)」可意指一具有(或有风险发展成)疼痛或导致疼痛的疾病的脊椎动物，或一被认为需要疼痛治疗或管理的脊椎动物。个体包括所有温血动物，诸如哺乳动物(包括灵长类)，并且较佳地是人类。非人类灵长类也是个体。术语「个体」包括驯养动物(诸如猫、狗等)、家畜(举例来说，牛、马、猪、绵羊、山羊等)以及实验动物(举例来说，小鼠、兔子、大鼠、沙鼠、天竺鼠等)。因此，本文涵盖兽医用途以及医学配方。

「缔合效率(association efficiency，AE)」表示脂质基底复合物中包埋的药物量，由经分离的脂质基底复合物中的药物量相对于分离前起始组成物中的药物总量的比率计算而得。经分离的脂质基底复合物可通过任何本领域已知的方法获得。在一些具体例中，经分离的脂质基底复合物是通过离心法(例如：传统离心、密度梯度离心、差速离心)或过滤法(例如：透析过滤、凝胶过滤和薄膜过滤)获得。

术语「标准治疗剂量(standard therapeutic dose)」可意指产生所欲效果或结果的指定治疗剂的量，特别是在一个与本公开内容相似的腔室，其例示为在难以灌注的组织(诸如：软组织(肌肉、脂肪与此类组织)及硬组织(骨骼或此类组织))中的药物换算方式。标准治疗剂量可通过本领域的通常技术测定而得。每种适应症合适的标准治疗剂量可参照相关麻醉学文献，包括但不限于美国药典(United States Pharmacopeia，USP)与由美国食品药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)赞助的[email protected]图书馆所列举的已核可药物产品。所述治疗剂量可浸润或注射至手术部位。举例来说，针对疝气手术后的疼痛管理，盐酸罗哌卡因溶液局部浸润的标准治疗剂量为300毫克以下，特别是2毫克至200毫克。在一具体例中，针对拇指外翻手术后的疼痛治疗，注射或浸润用的游离态的罗哌卡因溶液的标准治疗剂量为50毫克。在另一具体例中，盐酸布比卡因注射液(Bupivacaine Hydrochloride Injection USP)(来自Hospira)与肾上腺素共同使用(1：200,000)时的标准治疗剂量高达225毫克，未与肾上腺素共同使用时标准治疗剂量则为175毫克。标准治疗剂量可根据手术的类型决定，且可通过本领域中的通常技术建立。

酰胺类麻醉剂

术语「酰胺类麻醉剂」指的是一或多组物质，其通过抑制神经末梢的兴奋(excitation)或抑制周边神经的传导过程而在个体的限定区域中造成感觉丧失。典型的酰胺类麻醉剂结构包含亲脂性部分和亲水性部分，并以—NHCO—键结连结两部分。合适的酰胺类麻醉剂包括但不限于：利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、吡咯卡因(pyrrocaine)、阿替卡因(articaine)、和丙胺卡因(prilocaine)及其碱。在某些具体例中，酰胺类麻醉剂是罗哌卡因碱。

脂质基底复合物与脂质

如本公开内容的脂质基底复合物包含一或多种脂质与一酰胺类麻醉剂。在一具体例中，所述的脂质基底复合物可在制造后长期贮存，可延长组成物的保存期限。所述的脂质基底复合物可能通过在临床使用前，即刻将包含一或多种脂质与一酰胺类麻醉剂的脂质饼块予以水合而得。

上述脂质饼块可包含一或多种磷脂与酰胺类麻醉剂，但不含固醇。另外，该脂质饼块可包含酰胺类麻醉剂、一或多种磷脂与一或多种固醇(例如胆固醇)，该固醇的量相对于总脂质量不大于50％。在某些具体例中，胆固醇基于总脂质的摩尔百分比为约0％至50％，选择性地为约33％至40％。在一些具体例中，磷脂及胆固醇的摩尔比为1：1至3：1。

脂质饼块可由以下方法制备而得：1)将一或多种脂质与一酰胺类麻醉剂溶解于一溶剂系统中以形成一液态结构，其包含一或多种溶剂形成的一均质溶液；2)移除该溶剂以固化脂质与酰胺类麻醉剂的调配物。可使用已知的技术移除溶剂，例如：冷冻干燥法(lyophilization)。适合冷冻干燥的溶剂系统的实施例包括但不局限于叔丁醇及叔丁醇-水共溶剂系统，并可包含或不包含其他非水相溶剂，诸如：丙酮、乙腈、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、或四氯化碳。

在一些具体例中，脂质基底复合物的脂质包括一或多种磷脂和胆固醇，且脂质基底复合物中酰胺类麻醉剂相对于磷脂的摩尔比至少为0.5：1，选择性地介于0.5：1至2：1之间，诸如约0.5：1、约0.8：1、约1：1、约1.2：1、约1.5：1、约1.8：1、或约2：1。

所述的一或多种脂质是选自由双脂链脂质(诸如磷脂、甘油二酯、二脂糖脂)、单脂链脂质(诸如鞘磷脂和鞘糖脂)、固醇(诸如胆固醇及其衍生物)和其组合所组成的群组。依据本公开内容的磷脂实施例包括但不限于：1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DLPC)、1,2-二肉荳蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DMPC)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DPPC)、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，PSPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine，POPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DSPC)、1,2-二烯酰-1-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dioleoy1-sn-glycero-3-phosphocholine，DOPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenated soyphosphatidylcholine，HSPC)、1,2-二肉荳蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(钠盐)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，DMPG)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(钠盐)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，DPPG)、1-棕榈酰-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(钠盐)(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，PSPG)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(钠盐)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，DSPG)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)，DOPG)、1,2-二肉荳蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(钠盐)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine(sodium salt)，DMPS)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(钠盐)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine(sodium salt)，DPPS)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(钠盐)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine(sodium salt)，DSPS)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine，DOPS)，1,2-二肉荳蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodiumsalt)，DMPA)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodium salt)，DPPA)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(DSPA)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodium salt)，DSPA)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodium salt)(DOPA)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DPPE)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，POPE)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DSPE)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DOPE)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-肌醇)(铵盐)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol)(ammonium salt)，DPPI)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸肌醇(铵盐)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoinositol(ammonium salt)，DSPI)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-肌醇)(铵盐)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol)(ammoniumsalt)，DOPI)、心磷脂(cardiolipin)、L-α-磷脂酰胆碱(L-α-phosphatidylcholine)(EPC)、和L-α-磷脂酰乙醇胺(L-α-phosphatidylethanolamine)(EPE)。

磷脂的实例包括但不限于：二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、1,2-二烯酰-1-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(DOPS)、二油酰基磷脂酸(DOPA)、卵磷脂酰胆碱(卵PC)、磷脂酰乙醇胺(卵PE)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(POPE)、心磷脂和1,2-二肉荳蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(DMPA)。

本公开内容中合适的磷脂为饱和磷脂，其衍生两条饱和长碳链脂肪酸，其中每一条脂肪酸具有至少12个碳的长碳链，另择地，为至少14个碳，且不超过20个碳，另择地，为18个碳或16个碳。在一些具体例中，本公开内容中合适的饱和磷脂可选自由DLPC、DMPC、及DPPC及其组合所组成的群组。

在一些具体例中，脂质基底复合物包含脂质体与酰胺类麻醉剂。脂质体包含一或多种脂质，其包括本公开内容中合适的磷脂、一正价或是负价磷脂，以及一确定含量的不饱和磷脂，其中以磷脂总量为基础，该确定含量的不饱和磷脂少于10％摩尔百分比，例如：9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、或1％。

麻醉剂组成物

术语「麻醉剂组成物」与「用于治疗疼痛的药学组成物」于本文中交替使用。在某些具体例中，麻醉剂组成物包含脂质基底复合物及未包埋的局部麻醉剂。在一些具体例中，脂质基底复合物包含多囊微脂体(multilamellar vesicles)及包埋于多囊微脂体的局部麻醉剂。术语「包埋」或「包埋过程」是指目标原料药包覆、镶嵌或缔合于多囊微脂体的双层膜。

本公开内容的脂质基底复合物的颗粒粒径可通过本领域中各种已知的方法测定。在一些具体例中，麻醉剂组成物中的脂质基底复合物，其平均颗粒粒径不小于1微米(μm)，选择性地大于5微米，诸如：介于5微米至50微米，或是介于10微米至25微米的范围内。另外，麻醉剂组成物的脂质基底复合物的体积中位粒径(volume median particle diameter，D₅₀)不小于1微米；以及，选择性地不小于5微米，范围可介于诸如：5微米至50微米、5微米至40微米、5微米至30微米、5微米至20微米、5微米至15微米之间。在一些具体例中，中径(D₅₀)是指在累积颗粒粒径分布中，由附聚颗粒组成的脂质基底复合物的累积百分比为50％时的颗粒直径，其为5微米、大于7微米或是更大。在一些具体例中，中径(D₅₀)是指在累积颗粒粒径分布中，由附聚颗粒组成的脂质基底复合物的累积百分比为50％时的颗粒直径，其为25微米或更小、20微米或更小、或15微米或更小；且选择性为5微米至25微米、5微米至20微米、或5微米至15微米。

在一些具体例中，麻醉剂组成物的脂质基底复合物，其累积颗粒粒径分布的累积百分比为90％(D₉₀)时，颗粒直径不小于10微米，诸如介于10微米至300微米、介于20微米至300微米、介于20微米至200微米之间、或是介于20微米至100微米。此外，D₉₀的下限值例如但不限于为：25微米或更大、或者30微米或更大。另外，为改善每单位剂量的缔合效率，脂质基底复合物的附聚颗粒的形状并未特别限定。

在一些具体例中，用于治疗疼痛的药学组成物包含多囊微脂体，一部分的酰胺类麻醉剂包埋于该多囊微脂体，且一部分的酰胺类麻醉剂为游离形式，其也被称为游离形式酰胺类麻醉剂(未经包埋)。本公开内容的脂质基底复合物中，包埋有酰胺类麻醉剂的多囊微脂体的粒径分布可通过本领域中各种已知的方法测得。在一些具体例中，本公开内容的麻醉剂组成物中，包埋有酰胺类麻醉剂的多囊微脂体的粒径为不小于1微米，且选择性地为大于5微米，诸如介于5微米至200微米、介于10微米至100微米、或是介于10微米至50微米。另外，本公开内容的麻醉剂组成物中，脂质基底复合物的中径(D₅₀)为不小于1微米，且选择性地为大于5微米，诸如介于5微米至100微米、或是介于10微米至50微米。

在一些具体例中，脂质基底复合物是通过将含有酰胺类麻醉剂的脂质饼块以酸碱值高于5.5的药学上可接受的缓冲溶液水合而形成。由此得到的麻醉剂组成物可提供酰胺类麻醉剂的持续性释放，其为立即可供使用，或要在投药前以缓冲溶液或其他适当的稀释液进行稀释。在一些具体例中，缓冲溶液的酸碱值范围介于5.5至8.0，及选择性地介于6.0至7.5、或介于6.5至7.0。

本公开内容中合适的缓冲溶液包括但不限于：柠檬酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、哌嗪、琥珀酸盐、2-(N-吗啉代)乙磺酸(2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid，MES)、组胺酸、双(2-羟乙基)氨基(三羟甲基)甲烷(bis-tris)、磷酸盐、乙醇胺、N-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸(N-(2-acetamido)iminodiacetic acid，ADA)、碳酸盐、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸(N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid，ACES)、1,4-哌嗪二乙磺酸(1,4-piperazinediethanesulfonic acid，PIPES)、3-吗啉代-2-羟基丙磺酸(3-morpholino-2-hydroxypropanesulfonic acid，MOPSO)、咪唑、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethanesulfonic acid，BES)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulfonic acid，HEPES)、三乙醇胺(triethanolamine)、离胺酸、三羟甲基甘氨酸(tris)和甘氨酰甘氨酸(glycylglycine)溶液。依据临床适应症和总注射剂量选择适当的缓冲溶液酸碱值，并借此基于麻醉剂的分配系数调整组成物中未包埋的酰胺类麻醉剂的量。

在一些具体例中，缓冲溶液包含组胺酸，浓度范围介于1mM至200mM、10mM至150mM、20mM至140mM、30mM至130mM、或40mM至120mM。

在一些具体例中，缓冲溶液包含磷酸，浓度范围介于1mM至200mM、10mM至180mM、10mM至170mM、10mM至160mM、10mM至150mM、10mM至100mM、10mM至75mM、15mM至75mM、15mM至50mM、或20mM至50mM。

游离形式酰胺类麻醉剂的量是麻醉剂组成物中脂质基底复合物缔合效率(AE)的函数，其可经由离心方法测定。数学上，未包埋的酰胺类麻醉剂的量可表示如下：

A_untrapped＝A_total×(1-AE)

其中A_untrapped为未包埋的酰胺类麻醉剂的量；A_total为麻醉剂组成物中酰胺类麻醉剂的总量；而缔合效率AE是由脂质基底复合物中酰胺类麻醉剂的量除以麻醉剂组成物中酰胺类麻醉剂的总量而得。本公开内容中的缔合效率至少为60％，以及选择性地，介于60％至99％、70％至95％、以及80％至90％。

在某些具体例中，脂质基底复合物中酰胺类麻醉剂相对于脂质的摩尔比(mol_drug:mol_lipid,D：PL)至少为0.5：1，包括但不限于：0.7：1、0.9：1、1.2：1、1.4：1或为2：1。在某些具体例中，脂质基底复合物中一群颗粒的中径(D₅₀)不小于1微米，例如，不小于5微米，且选择性地，范围可介于：5微米至200微米、5微米至190微米、5微米至180微米、5微米至170微米、5微米至160微米、5微米至150微米、5微米至140微米、5微米至130微米、5微米至120微米、5微米至110微米、5微米至100微米、10微米至100微米、12微米至100微米、14微米至100微米、16微米至100微米、18微米至100微米、或20微米至100微米。

麻醉剂组成物中酰胺类麻醉剂的浓度可高于2毫克/毫升(mg/mL)，以达到临床治疗效益。合适的酰胺类麻醉剂浓度包括但不限于：至少10毫克/毫升、介于2毫克/毫升至30毫克/毫升、介于10毫克/毫升至30毫克/毫升、介于10.5毫克/毫升至30毫克/毫升、介于11毫克/毫升至30毫克/毫升、介于11.5毫克/毫升至30毫克/毫升、介于12毫克/毫升至30毫克/毫升、介于12.5毫克/毫升至30毫克/毫升、介于10毫克/毫升至25毫克/毫升、介于10.5毫克/毫升至25毫克/毫升、介于11毫克/毫升至25毫克/毫升、介于11.5毫克/毫升至25毫克/毫升、介于12毫克/毫升至25毫克/毫升、介于12.5毫克/毫升至25毫克/毫升、介于15毫克/毫升至25毫克/毫升、以及特别地为19毫克/毫升。本公开内容的麻醉剂组成物中，限定剂量的未包埋的麻醉剂具有达到较高的最大耐受剂量(取决于会引起中枢神经系统和心血管系统毒性的血浆中麻醉剂浓度)与可用以提供快速起效的益处。

针对临床应用，本公开内容的特定具体例中，游离形式酰胺类麻醉剂可介于约1％至约50％、约5％至约40％、或约10％至约30％。脂质基底复合物中保留的酰胺类麻醉剂可作为药物贮存库，以维持局部区域中的酰胺类麻醉剂治疗有效剂量的方式，将酰胺类麻醉剂逐渐释放到局部环境中。在一些具体例中，单剂皮下投予本发明的麻醉剂组成物后，其罗哌卡因半衰期相较于投予罗哌卡因溶液者延长了至少10倍。且相较于罗哌卡因溶液，投予本发明的麻醉剂组成物的麻醉效果持续时间也显著地延长。

本公开内容的药学组成物展现显著的治疗剂延长释放特性，且与投予临床相对剂量的局部麻醉剂相比，能在手术后的一段期间内立即且长效地降低疼痛，根据数字疼痛评估量表分数，在0至10的量尺中该疼痛分数降低为2至4。举例来说，本公开内容的药学组成物延长了局部投予的脂质体麻醉剂组成物的半衰期。根据数字疼痛评估量表分数，相较于游离态麻醉剂或市售麻醉剂，本组成物在任何时候均可于人体中展现较低的平均疼痛，且于手术后24小时、48小时、72小时、4天或1周的期间内显著地降低总疼痛。

本公开内容的脂质基底复合物可投予于神经周边、至手术区域或至手术伤口。术语「术后疼痛(postsurgical pain)」和「手术后疼痛(post-operative pain)」于本文中交替使用，其是指由各种手术引起的疼痛。在一些具体例中，术后疼痛是由疝气修补手术、泌尿科手术、痔疮手术、腹部手术、胸腔手术、整形外科手术，包含但不限于拇趾外翻手术、椎体成形术(vertebroplasty)、肩峰成形术(acromioplasty)、后凸成形术(kyphoplasty)、全膝关节或髋关节置换术、妇产科手术、乳房手术、牙科手术、腹部整形手术、肾脏移植手术(kidney transplantation procedure，KTX)或任何类型的腹腔镜手术所引起。

本公开内容的药学组成物可以注射、输注或应用标准注射器与针头投予。本公开内容的药学组成物可经由皮下、皮内或肌内途径予以注射。

在另一具体例中，本公开内容的药学组成物是投予用以进行神经阻滞，以针对疼痛情况进行预防性治疗(诸如：于手术前在一有此需求的个体中投药以治疗术后疼痛)。在一些具体例中，本公开内容的药学组成物是投予以进行神经阻滞，例如腰方肌阻滞(Quadratus Lumborum Block，QLB)。

周边神经阻滞涉及将药剂导引至周边神经一带或其中，以减少疼痛或使其麻痹。

在另一具体例中，本公开内容的药学组成物是经投予至手术区域以进行区域阻滞，诸如：针对拇趾外翻手术中多重足部神经的玛优阻滞(Mayo block)、针对开放性剖腹手术或帝王切开术的腹横肌平面阻滞(Transversus Abdominis Plane Block，TAPB)以及针对全膝关节或髋关节置换术的部位专一性区域麻醉技术。

以下参照具体、非限制性的实施例进一步描述本公开内容。

实施例

以下实验例用于公开本发明某些实施方式的制备和性质。

实施例1

麻醉剂组成物的制备

1,2-二肉荳蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)购自于NOF Corporation(日本东京)、或是Lipoid GmbH(德国路德维希港)。胆固醇购自于Sigma-Aldrich(德国达姆施塔特)或是Dishman Pharmaceuticals and Chemicals(印度古吉拉特邦)，而罗哌卡因购自于Apollo Scientific(英国柴郡)或Dishman Pharmaceuticals and Chemicals。其他所有的化学品购自于Sigma-Aldrich。

为了制备脂质饼块，罗哌卡因与脂质混合物以1.458微摩尔/微摩尔的药物相对磷脂比例(D：PL)混合，即，磷脂：胆固醇：罗哌卡因＝2：1：2.9。将脂质及罗哌卡因混合，并溶解于叔丁醇或叔丁醇-水的共溶剂(体积比为1：1)，以形成一液相结构。将该液相结构冷冻，接着持续冷冻干燥至隔日，以得到酰胺类麻醉剂的脂质饼块。

秤取摩尔比为2：1的磷脂：胆固醇，溶解在叔丁醇中，以制备作为载体对照组的脂质结构。将所得样品冷冻，接着持续冷冻干燥至隔日，以得到载体对照组的脂质饼块。

在不低于室温(ambient temperature，AT)(25℃)的温度下，将麻醉剂或载体对照组的脂质饼块分别以一酸碱值为6.5至6.8的缓冲液水合，以形成一麻醉剂组成物与一载体对照组组成物，后续进行缔合效率及颗粒粒径分布的测定。

麻醉剂组成物的定性

上述各项制备样品将以下面叙述的方法测定其缔合效率。等量200微升的每种麻醉剂组成物样品在4℃下以3000xg离心5分钟，以取得脂质基底复合物。移除上清液后，将脂质基底复合物重新悬浮至200微升。使用已知浓度的测试药品溶液，为每种药品(例如罗哌卡因)建立其吸亮度的参考标准。使用紫外光/可见光分光亮度计测量原始麻醉剂组成物和脂质基底复合物中的药物量。缔合效率相当于脂质基底复合物中的药物量相对于原始麻醉剂组成物中的药物量的比例。通过将冷冻干燥的脂质饼块的D：PL乘以缔合效率计算出脂质基底复合物的D：PL，并将其称为「最终D：PL」。

使用雷射绕射分光仪(LA-950V2,Horiba)测量每种麻醉剂组成物的粒径。测量脂质基底复合物的中径(D₅₀)，该脂质基底复合物是将冷冻干燥的脂质饼块以药学上可接受的缓冲溶液(例如：酸碱值为6.5的50mM组胺酸缓冲溶液)水合所形成。

麻醉剂组成物中的脂质基底复合物经测定，其药物相对于磷脂的最终比率为约1.32。麻醉剂组成物中，脂质基底复合物的颗粒群的中径(D₅₀)为约5微米至10微米。

实施例2

成人个体于腹股沟疝气修补手术后的疼痛治疗

执行一项第I/II期随机分配、双盲、活性对照(comparator-controlled)、剂量递增的试验，以评估成人个体于腹股沟疝气修补手术后，以单次局部浸润投用本公开内容的麻醉剂组成物(表示为TLC590)相较于的安全性、药物动力学与药效。

此试验招募大约64位符合纳入试验的标准的可评估的受试者于4个组别(cohorts)。与进行比较时，TLC590单次术后投药的剂量递增是依数列剂量水平(sequential dose level)方式进行。由安全监测委员会(safety monitoring committee，SMC)透过检视治疗后出现的相关不良事件(treatment-related adverse events，TEAEs)与所有严重不良事件(serious AEs，SAEs)来决定剂量的递增。

纳入试验的标准条列如下：

1.能够且愿意签署受试者同意书(written informed consent)；

2.介于(包含)18至65岁的男性或女性；

3.排定进行使用网具(mesh)的原发性单侧腹股沟疝气列支敦士登修补手术(Lichtenstein inguinal hernia repair)，并能使用本麻醉方案；

4.美国麻醉医师学会身体状态分类(ASA Physical Status Classification)为1或2；

5.女性受试者必须符合以下条件方为适合：未怀孕、无哺乳中、未计划于试验进行期间怀孕、同意进行可接受的形式的避孕；或者男性受试者必须节育、或同意于试验期间至盲性试验药品投药后至少1周内进行确实的避孕方法；

6.身体质量指数(body mass index)≤35公斤/平方公尺。

将受试者以3：1的比例招募至每一组别。每一组别的受试者根据随机分配计划表和剂量递增方案(图1)接受单一剂量TLC590或活性对照药[150毫克；(0.5％，5毫克/毫升)]。

为了保持客观性，研究用药由一独立且非盲性的团队管理及投予，其中包括注射者、药师与临床研究专员。受试者、研究人员、与其他在试验地点与受试者直接互动、评估安全性与药效、及收集受试者数据的所有工作人员则维持盲性，且不能与非盲性团队针对任何试验信息进行沟通或讨论。

分组(arms)与介入处置(interventions)的设计如下：

分组(Arms)

实验组：TLC590组别：

TLC590(罗哌卡因组成物)为一罗哌卡因的持续释放脂质体剂型，其为罗哌卡因浓度约19毫克/毫升的白色水悬浮液。

活性对照药：

注射液包含盐酸罗哌卡因。含量(strength)：150毫克/30毫升(5毫克/毫升)，规格(size)：30毫升，填充于30毫升的单剂药瓶。

介入处置(Interventions)

药物：TLC590(罗哌卡因组成物)

TLC590脂质饼块以TLC590重新悬浮溶液重新悬浮，以形成TLC590麻醉剂组成物。

药物：

利用局部浸润，为手术进行麻醉，并于术后疼痛管理中进行止痛。150毫克(0.5％，5毫克/毫升)x 30毫升

其他药名：0.5％注射溶液。

主要结果指标(Primary Outcome Measures)条列如下：安全性与耐受性：(i)严重不良事件和治疗后出现的相关不良事件的数目(用于决定最大可耐受剂量(MTD))[时间框架：筛选期至手术给药后30天]以及；

次要结果指标(Secondary Outcome Measures)条列如下：

1.利用评分范围从0(无疼痛)至10(可想象的最严重疼痛)的11分制数字疼痛评估量表评估休息时与运动中的疼痛强度。

2.对于疼痛控制方法的受试者整体评估(Patient Global Assessment,PGA)(差、一般、佳、优)。

3.在休息时与运动中，数字疼痛评估量表的曲线下面积(AUC)。

4.于表定时间点时，无疼痛(定义为休息时数字疼痛评估量表分数为0或1)受试者的累积比例(cumulative proportion)。

5.于表定时间点时，无疼痛(定义为休息时数字疼痛评估量表分数为0或1)受试者的比例。

6.经术后12、24、36、48、72与96小时，未使用救援止痛药(rescue analgesic)的受试者的累积比例。

7.术后距离第一次使用救援止痛药的时间。

8.经术后12、24、36、48、72与96小时，每种救援止痛药的使用总量。

9.经术后24、48、72与96小时，各类型救援止痛药的平均每日使用量。

10.利用数字疼痛评估量表分数与救援止痛药使用量所得出的综合止痛分数(integrated analgesic score)。

11.经术后12、24、36、48、72与96小时，未使用术后止吐治疗的受试者的累积比例。

12.依严重度与相关性分析的所有不良事件的发生。

13.药物动力学参数与数字疼痛评估量表分数之间的暴露量与药物反应关系(Exposure-response relationship)。

以上筛选的变化以统计学进行分析。经由单次局部浸润投予剂量为190毫克、380毫克、475毫克与570毫克的TLC590的治疗，在任一个或多个如以上所示的试验终点获得了有益的临床反应。

结果

总共64位受试者被随机分派至4个组别。于试验中未观察到严重不良事件或局部麻醉剂全身性毒性(LAST)。4个TLC590剂量组别均展现了与150毫克的罗哌卡因相似的安全性与耐受性。即使是570毫克的TLC590，其血浆中未结合的罗哌卡因的最大浓度的平均值相较于罗哌卡因组别仍然较低。TLC590各剂量的平均血浆浓度维持在平坦状态(plateau)约24小时后下降，其半衰期(t1/2)显著地比罗哌卡因组别长，且其最大血浆浓度仅为以300毫克罗哌卡因溶液(溶液浓度7.5毫克/毫升)浸润后的最大血浆浓度(2.7毫克/毫升)的不到五分之一(Regional Anesthesia and Pain Medicine 23(2):189-196,1998)(图1A)。相较于罗哌卡因组别，TLC590的4个剂量均降低了术后疼痛，其是由数字疼痛评估量表的疼痛曲线下方的最小平方(LS)平均面积(AUC)所估算。对475毫克的TLC590而言，其相较于罗哌卡因，在运动中或休息时的疼痛强度都能随着时间达到持续的、统计学上显著的、且临床上有意义的降低(所有p<0.05；最高p值0.0131)(图2)；与罗哌卡因相比，疼痛降低维持了超过168小时(图3)。475毫克的TLC590组别距离使用第一剂救援止痛药的中位数时间是罗哌卡因组别的3.2倍长(42小时对比13小时)。以475毫克的TLC590治疗的病患当中，大多数(58.3％)并未于试验过程中使用任何救援鸦片类药物，而在使用了救援鸦片类药物的受试者之中，术后使用第一剂鸦片类药物的中位数时间是罗哌卡因组别的4倍长(13小时对比3.3小时)，在手术后96小时，其平均鸦片类药物的总使用量也比罗哌卡因组别少54％。

结论

TLC590展现了与罗哌卡因相似的安全性及耐受性，没有局部麻醉剂全身性毒性事件发生，且相对于罗哌卡因，能立即且长效的降低疼痛，继而减少或消除对鸦片类药物的需求。相较于接受临床相对剂量的已核可药物(罗哌卡因)者，接受475毫克的TLC590的受试者展现了优势，其在任何时候平均疼痛都较低，且在手术后4天的时间区间内总疼痛也显著地降低。

实施例3

成人个体于拇趾外翻手术后的疼痛治疗

执行一项第II期随机分配、双盲、活性对照与安慰剂对照(comparator-and-placebo-controlled)的试验，以评估在拇趾外翻手术后，经单次局部浸润投药至成人个体的TLC590单次术后施用相对于或布比卡因与安慰剂的安全性、药物动力学(Pharmacokinetics，PK)与药效。

此试验招募大约223位适合的受试者。此试验分为两部分：

第1部分：TLC590与的盲性药物动力学，以1：1：1：1的比例将大约48位受试者随机分组，分别使用152毫克(8毫升)的TLC590、190毫克(10毫升)的TLC590、228毫克(12毫升)的TLC590、或50毫克(10毫升)的治疗。随机分配计划表由中心化的互动网络反应系统(interactive web response system，IWRS))指派。进行非盲性期间分析(unblinded interim analysis)以检视试验第1部分中TLC590的3个剂量与的安全性、药效与药物动力学。

第2部分：TLC590相对于布比卡因与安慰剂的药效与安全性，此试验的第2部分招募大约150位符合所有纳入试验的标准的受试者，以1：1：1的比例随机分组，分别使用228毫克的TLC590、布比卡因与安慰剂治疗。随机分配计划表由中心化的互动网络反应系统指派。试验设计方案如图4所示。

以统计学分析上述筛选的变化。经由单次局部浸润投予剂量为152毫克、190毫克与228毫克的TLC590的治疗，根据上述任一个或多个试验终点可总结出一有益的临床反应。