含1,3-二叔丁基咪唑阳离子的铁（iii）配合物在合成芳基苄基醚类化合物中的应用
阅读说明：本技术 含1,3-二叔丁基咪唑阳离子的铁（iii）配合物在合成芳基苄基醚类化合物中的应用 (Application of iron (III) complex containing 1, 3-di-tert-butylimidazole cation in synthesis of aryl benzyl ether compounds ) 是由 孙宏枚 宋艳玲 于 2021-01-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了含1,3-二叔丁基咪唑阳离子的铁(III)配合物在合成芳基苄基醚类化合物中的应用,具体以过氧化二叔丁基为氧化剂,通过酚类化合物与甲苯类化合物的氧化偶联反应来合成相应的芳基苄基醚类化合物。本发明首次以铁(III)配合物为催化剂,实现了酚类化合物与甲苯类化合物的氧化偶联。这是首例酚类化合物与苄位C(sp～3)-H键的氧化偶联反应,为合成芳基苄基醚类化合物提供了一种新方法。相对于现有合成方法,本发明避免使用有毒和污染性的卤代烃以及强碱,具有更好的原子经济性,符合绿色合成化学的发展理念。(The invention discloses application of an iron (III) complex containing 1, 3-di-tert-butyl imidazole cations in synthesis of aryl benzyl ether compounds, and particularly relates to synthesis of corresponding aryl benzyl ether compounds through oxidative coupling reaction of phenolic compounds and toluene compounds by using di-tert-butyl peroxide as an oxidant. The invention realizes the oxidative coupling of the phenolic compound and the toluene compound by taking the iron (III) complex as the catalyst for the first time. This is the first example of a phenolic compound with the benzylic C (sp) 3 ) The oxidative coupling reaction of the-H bond provides a new method for synthesizing aryl benzyl ether compounds. Compared with the existing synthesis method, the method avoids using toxic and polluting halogenated hydrocarbon and strong alkali, has better atom economy, and accords with the development concept of green synthetic chemistry.)
技术领域
本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体涉及到含1,3-二叔丁基咪唑阳离子的铁（III）配合物在合成芳基苄基醚类化合物中的应用。
背景技术
芳基苄基醚作为重要的结构片段广泛存在于医药分子中，同时也是一类重要的有机合成中间体，可用于医药、染料、香料等的合成。这类化合物的传统制备方法是威廉姆逊合成法，该方法需要使用有毒和污染性的卤代烃以及强碱。因此，开发具有原子经济性和绿色环境友好性的新方法来合成此类化合物具有很强的实际应用价值。含芳基苄基醚结构片段的药物分子举例如下：
近十几年来，过渡金属催化的碳-氢（C–H）键官能化反应已经成为构建碳-碳（C–C）和碳-杂（C–X）键的新方法，该方法避免了卤代烃的预合成和使用，因此具有很好的原子经济性和环境友好性。近年来，羧酸参与的氧化偶联反应用来构建C(sp3)-O键已被大量研究，为羧酸酯类化合物的合成提供了新方法。但是，涉及酸性较弱的酚类化合物参与的氧化偶联反来构建C(sp3)-O键的报道是很少的。2012年，Reddy课题组以醋酸铜作为催化剂、过氧化叔丁醇为氧化剂，率先实现了酚类化合物与氧原子邻位C(sp3-H)键的氧化偶联反应（参见：Kumar, G. S.; Pieber, B.; Reddy, K. R.; Kappe, C. O., Chem. Eur. J. 2012, 18, 6124）。2013年,Patel课题组以醋酸铜的水合物为催化剂、过氧化叔丁醇为氧化剂，尝试了酚类化合物与甲苯类化合物的氧化偶联反应，预期的目标产物是芳基苄基醚类化合物，但最终得到的产物是酚酯类化合物，其原因在于中间体芳基苄基醚类化合物不稳定迅速被氧化为酚酯类化合物（参见：Saroj, K. R.; Srimanta G.; Arghya, B.; Anupal,G.; Nilufa, K.; Patel, B. K., Org. Lett. 2013, 15, 4106）。
铁作为地球上含量最丰富的金属之一，具有廉价易得、生物相容性好等优点。目前，涉及铁系催化剂的酚类化合物与C(sp3)-H键的氧化偶联反应仅有一例。2014年，吴永昌课题组以Fe2(CO)9为催化剂、过氧化叔丁醇为氧化剂，实现了酚类化合物与氧原子邻位C(sp3-H)键的氧化偶联反应（参见：Barve, B. D.; Wu, Y. C.; Korinek, M.; Cheng, Y.;Wang, J.; Chang, F. R. Org. Lett. 2014, 16, 1912）。
迄今为止，还未见通过铁系催化剂催化酚类化合物与甲苯类化合物的氧化偶联反应来构建芳基苄基醚类化合物的文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成芳基苄基醚类化合物的新方法，即以分子式为[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]的含1,3-二叔丁基咪唑阳离子的铁（III）配合物为催化剂、以过氧化二叔丁基为氧化剂，通过酚类化合物与甲苯类化合物的氧化偶联反应来合成相应的芳基苄基醚类化合物。[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]是一种简单易得、具有明确结构和空气稳定性的铁（III）配合物。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是:
含1,3-二叔丁基咪唑阳离子的铁（III）配合物在合成芳基苄基醚类化合物中的应用；本发明合成芳基苄基醚类化合物的方法为，以酚类化合物与甲苯类化合物为原料，在催化剂与有机氧化剂存在下，反应得到芳基苄基醚类化合物；
所述催化剂的化学结构式如下：
。
本发明中，甲苯类化合物的化学结构式如下：
R为氢、甲氧基、卤素；
R2为氢、甲基。
本发明酚类化合物为芳环或杂芳环上连有羟基的化合物，比如苯酚、取代苯酚、羟基吡啶、羟基喹啉、羟基苯并噻唑；苯酚、取代苯酚的化学结构式如下：
R1为氢或者取代基，取代基为烷基、硝基、三氟甲基、乙酰氧基、卤素、乙酰基，烷基为甲基、叔丁基。比如4-硝基苯酚、4-三氟甲基苯酚、4-乙酰氧基苯酚、2,6-二氯苯酚、2-乙酰基苯酚、苯酚、4-甲基苯酚、4-叔丁基苯酚。
上述技术方案中，以甲苯类化合物为反应底物与溶剂，催化剂、酚类化合物、有机氧化剂的摩尔比为（0.05-0.10）∶1∶（0.5-1.5）；优选为0.10∶1∶1.5。
上述技术方案中，反应的温度为90-140℃，时间为15-40小时；优选反应的温度为110-130℃，时间为20-30小时。
上述技术方案中，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，以乙酸乙酯/石油醚体积比的混合溶剂为展开剂，得到芳基苄基醚类化合物。
上述技术方案中，有机氧化剂为有机过氧化物，比如过氧化二叔丁基。
本发明的反应过程可表示如下：
由于上述技术方案运用，本发明具有以下优点：
1、本发明首次以铁（III）配合物为催化剂，实现了酚类化合物与甲苯类化合物的氧化偶联。这是首例酚类化合物与苄位C(sp3)-H键的氧化偶联反应，为合成芳基苄基醚类化合物提供了一种新方法。相对于现有合成方法，本发明避免使用有毒和污染性的卤代烃以及强碱，具有更好的原子经济性，符合绿色合成化学的发展理念。
2、本发明所采用的铁系催化剂具有合成简单、结构明确、空气稳定的优点，而且显示了很好的催化活性，有利于大规模的工业化合成应用。
具体实施方式
本发明所有原料都是市售产品，具体制备方法以及测试方法为本领域常规技术。下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：含1,3-二叔丁基咪唑阳离子（分子式为[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]）的铁（III）配合物的合成
将1,3-二叔丁基咪唑溴盐（0.26克，1.0毫摩尔）加入到三溴化铁（0.27克，0.9毫摩尔）的四氢呋喃溶液中，60 oC下反应24小时，真空抽去溶剂，己烷洗涤，抽干，用四氢呋喃萃取，离心清液转移，在清液中加入己烷重结晶，室温下析出红棕色固体粉末，产率91%。
化学结构式如下：
对产物进行元素分析，结果如下所示：
由于铁的配合物有顺磁性，所以没有对其进行核磁表征。
配合物[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]是以离子对的形式存在的，其中[FeBr4]-通过拉曼光谱进行了表征，发现其在204 cm-1处有特征峰，与文献报道的相符合（Melissa, S.S.; Eric, R. S.; Eric, V. P.; Freeman, R. G., Inorg. Chem., 2001, 40, 2298）。
配合物的阳离子部分[(tBuNCH=CHNtBu)CH]+通过质谱进行了表征，发现其在181.1699处有一个分子离子峰，理论上此分子离子峰在181.1699，实测与理论一致。
证明所得化合物为目标化合物。
实施例二：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的4-硝基苯酚与甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入4-硝基苯酚（69.5毫克，0.5毫摩尔），催化剂（28毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以乙酸乙酯/石油醚体积比为1∶10的混合溶剂为展开剂），产率为89%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 8.29 - 8.17 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 5H),7.08 -7.00 (m, 2H), 5.19 (s, 2H)。
产物为对硝基苯基苄基醚：
将上述铁催化剂更换为20 mol%铜粉，其他条件不变，没有得到目标产物（trace）；将上述铁催化剂更换为60 mol%铜粉，过氧化二叔丁基增加至1.0毫摩尔，其他条件不变，没有得到目标产物（trace）。
实施例三：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的4-三氟甲基苯酚与甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入4-三氟甲基苯酚（81.05毫克，0.5毫摩尔），催化剂（28毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以石油醚为展开剂），产率为86%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.30 (m,5H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H).
实施例四：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的4-乙酰氧基苯酚与甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入4-乙酰氧基苯酚（76.07毫克，0.5毫摩尔），催化剂（28毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以乙酸乙酯/石油醚体积比为1∶10的混合溶剂为展开剂），产率为82%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 5H),7.00 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.89 (d, J = 0.9 Hz, 3H).
实施例五：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的2，6-二氯苯酚与甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入2，6-二氯苯酚（81.5毫克，0.5毫摩尔），催化剂（28毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以石油醚为展开剂），产率为81%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 7.65-7.59 (m, 2H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.07-7.00 (m, 1H), 5.09 (s, 2H).
实施例六：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的2-乙酰基苯酚与甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入2-乙酰基苯酚（60.0微升，0.5毫摩尔），催化剂（28毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以乙酸乙酯/石油醚体积比为1∶5的混合溶剂为展开剂），产率为80%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 7.73 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.22(m, 6H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
实施例七：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的苯酚与甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入苯酚（44.0微升，0.5毫摩尔），催化剂（22毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以石油醚为展开剂），产率为80%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 7.44 - 7.24 (m, 7H), 6.99 - 6.91 (m, 3H),5.03 (s, 2H)。
将上述铁催化剂更换为20 mol% Cu(OAc)2，其他条件不变，没有得到目标产物（trace）。
实施例八：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的4-甲基苯酚与甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入4-甲基苯酚（54.07毫克，0.5毫摩尔），催化剂（22毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以乙酸乙酯/石油醚体积比为1∶10的混合溶剂为展开剂），产率为79%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 7.64 - 7.45 (m, 5H), 7.29 - 7.24 (m, 2H),7.10 - 7.04 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
实施例九：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的4-叔丁基苯酚与甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入4-叔丁基苯酚（75.1 毫克，0.5毫摩尔），催化剂（22毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以石油醚为展开剂），产率为75%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ 7.47 - 7.32 (m, 7H), 6.97 - 6.93 (m, 2H),5.07 (s, 2H), 1.33 (s, 9H).
实施例十：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的2-羟基吡啶与甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入2-羟基吡啶（47.6毫克，0.5毫摩尔），催化剂（42毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以石油醚为展开剂），产率为78%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 7.35 - 7.26 (m, 6H), 6.63 - 6.57 (m, 1H),6.12 (td, J = 6.7, 1.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H).
实施例十一：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的8-羟基喹啉与甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入8-羟基喹啉（72.6毫克，0.5毫摩尔），催化剂（42毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以石油醚为展开剂），产率为75%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 8.77 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 8H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 4.26 (s, 2H).
将上述铁催化剂更换为20 mol%铜粉，过氧化二叔丁基增加至1.0毫摩尔，其他条件不变，没有得到目标产物（trace）。
实施例十二：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的2-羟基苯并噻唑与甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入2-羟基苯并噻唑（75.6毫克，0.5毫摩尔），催化剂（42毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以乙酸乙酯/石油醚体积比为1∶30的混合溶剂为展开剂），产率为68%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ 7.42 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.35 -7.18 (m, 6H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.15 (s,2H).
实施例十三：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的4-硝基苯酚与乙苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入4-硝基苯酚（69.5毫克，0.5毫摩尔），催化剂（28毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以乙酸乙酯/石油醚体积比为1∶50的混合溶剂为展开剂），产率为79%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 6.93- 6.86 (m, 2H), 5.39 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
实施例十四：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的4-硝基苯酚与对甲氧基甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入4-硝基苯酚（69.5毫克，0.5毫摩尔），催化剂（28毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），对甲氧基甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以乙酸乙酯/石油醚体积比为1∶20的混合溶剂为展开剂），产率为96%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz,2H), 6.97 (dd, J = 31.0, 9.0 Hz, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
实施例十五：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的4-硝基苯酚与3-氟甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入4-硝基苯酚（69.5毫克，0.5毫摩尔），催化剂（28毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），3-氟甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以乙酸乙酯/石油醚体积比为1∶20的混合溶剂为展开剂），产率为90%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.17(dd, J = 20.2, 8.5 Hz, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 5.16 (s, 2H).
实施例十六：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的4-硝基苯酚与2-氟甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入4-硝基苯酚（69.5毫克，0.5毫摩尔），催化剂（28毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），2-氟甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以乙酸乙酯/石油醚体积比为1∶20的混合溶剂为展开剂），产率为93%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.17(dd, J = 20.2, 8.5 Hz, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 5.16 (s, 2H).
实施例十七：[(tBuNCH=CHNtBu)CH][FeBr4]催化的4-硝基苯酚与4-溴甲苯的氧化偶联反应
在反应瓶中依次加入4-硝基苯酚（69.5毫克，0.5毫摩尔），催化剂（28毫克，0.05毫摩尔），过氧化二叔丁基（140微升，0.75毫摩尔），4-溴甲苯（4.5毫升），在130 oC下反应24小时，反应结束后冷却至室温，产物通过柱层析提纯，（以乙酸乙酯/石油醚体积比为1∶50的混合溶剂为展开剂），产率为91%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.21 - 8.10 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz,2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 5.03 (s, 2H).
本发明首次在铁系催化剂的催化下，通过酚类化合物与甲苯类化合物的氧化偶联反应来合成芳基苄基醚类化合物，具有很强的应用前景，可以为这类化合物的合成提供一种具有原子经济性和绿色环境友好性的新方法。
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